糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)專家講座

糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展、觀念與誤區(qū)糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第1頁一、概述：皮質(zhì)激素歷史

1855年ThomasAddison發(fā)覺腎上腺1934年Kendall分離出可松1936年普強企業(yè)推出第一個腎上腺皮質(zhì)提取物30年代晚期，普強企業(yè)分離出可松1957年：推出甲強龍，得到廣泛使用糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第2頁腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)醇醛固酮代謝作用抗炎作用一價離子平衡葡糖代謝特異作用皮質(zhì)醇及合成類似物:糖皮質(zhì)激素吸收:Na+分泌:K+、H-醛固酮及合成類似物：鹽皮質(zhì)激素分泌：21個碳原子膽固醇衍生物皮質(zhì)類固醇免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第3頁全部醫(yī)生均使用濫用、誤用普遍爭議性藥品。臨床醫(yī)生和病人對激素“又愛又恨”高療效/風(fēng)險比？？顯著療效嚴(yán)重副作用激素依賴性愛恨交加糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第4頁二、糖皮質(zhì)激素分泌生理學(xué)1、人體自然分泌節(jié)律清晨分泌達(dá)高峰，后漸降，午夜至最低糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第5頁二、糖皮質(zhì)激素分泌生理學(xué)２、分泌控制：下丘腦垂體軸路徑經(jīng)過促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）24h生物節(jié)律周期糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第6頁三、糖皮質(zhì)激素藥代動學(xué)特征慣用糖皮質(zhì)激素綜合比較皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合親和力慣用糖皮質(zhì)激素受體親和力比較糖皮質(zhì)激素鈉水潴留作用比較對丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用比較糖皮質(zhì)激素對分泌節(jié)率影響糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第7頁１、慣用糖皮質(zhì)激素比較血漿半衰時間(h)生物半衰時間(h)抗炎作用水鈉潴留抗炎等效劑量(mg)

氫化可松可松強松強松龍甲潑尼龍地塞米松倍他米松0.51.3-2.01.01.9-3.51.3-3.11.8-3.55.0+8-128-1218-3618-3618-3636-7236-721.00.84.04.05.025.025.01.00.80.80.80.5------20255540.750.75不一樣激素類藥相對效價及等效劑量短效中效長期有效糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第8頁２、皮質(zhì)激素抗炎作用比較激素 等效抗炎劑量 抗炎強度

無氟激素氫化可松 20

1

強松 5

4

強松龍5 4

甲潑尼龍4

5

含氟激素去炎松 4

5

地塞米松0.75

25*DatafromPNUfile盡管地塞米松抗炎作用比甲潑尼龍強5倍，對HPA抑制卻是甲潑尼龍10倍。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第9頁３、皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合親和力GCS

轉(zhuǎn)運蛋白 白蛋白氫化可松 100 100強松 6

68強松龍 58 61甲潑尼龍

<1

74去炎松 <1

-倍他米松 <1

>100地塞米松 <1 >100只有游離激素才是活性成份。甲潑尼龍與短效激素相比，與血漿轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合極少；與長期有效激素相比，其與血漿白蛋白結(jié)合極少。其血漿游離成份最多，即有效藥品濃度是最高。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第10頁4、皮質(zhì)激素與受體親和力GCS

氫化可松強松強松龍甲潑尼龍

去炎松倍他米松地塞米松

BaxterRousseau,humanfetallung受體親和力10052201,190190710540激素抗炎作用是經(jīng)過激活細(xì)胞內(nèi)受體而實現(xiàn)。激素與受體親和力越強就越輕易發(fā)揮其抗炎作用?？寡鬃饔貌坏紤]其抗炎強度，也應(yīng)參考其與受體親和力大小。地塞米松抗炎作用是甲潑尼龍5倍，但體內(nèi)作用強度并不一定就會強5倍。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第11頁5、糖皮質(zhì)激素鈉水潴留作用鹽皮質(zhì)激素活性2210000潴鈉高血壓水腫心衰排鉀肌無力代謝性堿中毒GCS氫化可松強松強松龍甲潑尼龍去炎松地塞米松倍他米松*DatafromPNUfile糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第12頁6、HPA(丘腦-垂體-腎上腺)軸抑制HPA抑制時間(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75DatafromPNUfileGCS

氫化可松強松強松龍甲潑尼龍

去炎松倍他米松地塞米松

HPA抑制強度1445550

50用等效抗炎作用劑量激素，地塞米松對HPA抑制作用大大超出其抗炎作用，易造成腎上腺萎縮危險。臨床抗炎應(yīng)首選甲潑尼龍。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第13頁7、糖皮質(zhì)激素對分泌節(jié)率影響短效激素（可松、氫化可松等）對HPA軸危害較輕，抗炎效力弱，作用時間短不宜于治療慢性本身免疫性疾病，適宜激素替換療法。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第14頁中效激素對HPA軸有中度抑制用藥須順應(yīng)激素本身分泌生理曲線特征：午夜1~2點鐘是激素水平低谷，早上8點鐘是激素水平高峰如外源性激素破壞了午夜生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點鐘峰值中效激素（強松、強松龍、甲強龍）糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第15頁中效激素－甲潑尼龍（美卓樂）*G.Delespesse,Corticotherapy血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"periodHPA軸有中度抑制用藥須順應(yīng)激素本身分泌生理曲線早晨8點中給予單劑甲潑尼龍，對本身分泌皮質(zhì)類固醇當(dāng)日只有輕微抑制糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第16頁中效激素誤用夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤長久每日三次口服中效激素，會嚴(yán)重擾亂本身激素分泌規(guī)律，損害HPA軸。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第17頁長期有效激素－地塞米松*G.Delespesse,Corticotherapy201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod抗炎力強，時間長，對HPA軸危害較嚴(yán)重,不宜長久用藥。外源性激素破壞了激素生理曲線生物?36-54h早晨8點單劑給藥，其對體內(nèi)本身類固醇分泌不但在當(dāng)日就產(chǎn)生強烈抑制，且連續(xù)48小時以上。這使得地塞米松在長久使用時會造成腎上腺萎縮。產(chǎn)生撤藥危險和疾病反跳。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第18頁抗炎效力強，作用時間長，但對下HPA（丘腦-垂體-腎上腺）軸危害較嚴(yán)重，早晨8點單劑給藥，其對體內(nèi)血漿17－羥類固醇分泌不但在當(dāng)日就產(chǎn)生強烈抑制，同時這種抑制作用連續(xù)48小時以上。這使得地塞米松在長久使用時會造成腎上腺萎縮。增加癥狀改進(jìn)后撤藥危險和疾病反跳長期有效激素——地塞米松糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第19頁長期有效激素——地塞米松不宜長療程用藥，只可作為暫時性用藥。治療慢性本身免疫性疾病，如白塞氏病等，不宜應(yīng)用地塞米松，應(yīng)選中效類激素。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第20頁四、糖皮質(zhì)激素藥理作用１、消炎作用２、抗過敏與免疫抑制３、抗毒素作用４、抑制纖維母細(xì)胞，抗纖維化５５、新生血管抑制糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第21頁五、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用普通標(biāo)準(zhǔn)1、糖皮質(zhì)激素療法替換療法：腎上腺功效不全時遏抑療法：本身免疫性疾病抗炎療法：優(yōu)先選取強抗炎，但對下HPA軸危害較輕化合物，如甲潑尼龍（甲強龍），氫化可松和可松抗炎作用弱?？顾[療法：抗VEGF療法：糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第22頁2、激素療法決議程序病人(疾病)醫(yī)生有效性安全性YesNo其他合理性糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第23頁3、影響決議原因糖皮質(zhì)激素選擇給藥路徑糖皮質(zhì)激素劑量治療時限天天給藥時間使用頻度藥品與劑型選擇藥品劑量藥品療程日用藥次數(shù)視病情和病程而定給藥路徑糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第24頁關(guān)于眼病激素給藥路徑選擇免疫性眼?。簝?yōu)選全身給藥眼局部炎癥：優(yōu)選眼局部給藥眼部物理／化學(xué)性炎癥：優(yōu)選眼局部給藥黃斑水腫：優(yōu)選玻璃體內(nèi)給藥眼?。捍蠖嘁跃植拷o藥為主糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第25頁4、激素使用基本準(zhǔn)則短期治療炎癥加重時治療時限(<10天)：能夠突然停藥，不需減撤藥最正確使用劑量1mg/kg/d(強松)1日一次晨服假如并發(fā)感染：可同時結(jié)合抗菌/病毒治療糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第26頁4、激素使用基本標(biāo)準(zhǔn)長久治療（遏抑療法）選取生物半衰期短選擇能1天1次使用選擇能夠轉(zhuǎn)換成ADT療法劑量遞減標(biāo)準(zhǔn)：10%/10天糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第27頁5、糖皮質(zhì)激素減藥量標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)減藥/停藥困難時，加用激素助減劑（免疫抑制劑），而不是盲目增加激素。對本身免疫病，激素主要是控制活動性病變，不能從根本上控制疾病，要及時選取適當(dāng)免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第28頁6、激素治療禁忌癥絕對既往對激素有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史全身性霉菌感染相對糖尿病不能控制高血壓結(jié)核銀屑病精神病史糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第29頁7、糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)副作用原因有三個：長久大量用藥選取種類和劑型不妥不適當(dāng)停藥方式。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第30頁藥源性腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)向心性肥胖：滿月臉、水牛背……痤瘡、多毛、乏力、低血鉀水腫、高血壓、糖尿病等。普通停藥后能夠自行消失。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第31頁醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全長久大劑量外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH分泌，使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌降低。連續(xù)使用強松（20~30mg/d）2周以上，可致HPA軸反應(yīng)遲鈍，假如突然停藥，則可能出現(xiàn)撤藥反應(yīng)（惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等）。預(yù)防方法：逐步撤藥或給與一定量ACTH。糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第32頁誘發(fā)和加重感染（細(xì)菌/病毒）誘發(fā)和加重潰瘍骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折無菌性骨壞死對兒童生長發(fā)育和生殖功效影響白內(nèi)障/青光眼動脈硬化行為與精神異常糖皮質(zhì)激素療法進(jìn)展觀念和誤區(qū)第33頁短療程激素：5天，則選取抗炎作用較強藥品和給藥方法，如每日3次口服強松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素遠(yuǎn)期副作用。長療程激