11超聲波在骨折延遲愈合中的臨床應(yīng)用-李加斌

超聲波在骨折延遲愈合治療中的運(yùn)用鹽城市第一人民醫(yī)院李加斌目錄CONENTSPART01骨折延遲愈合現(xiàn)狀、概念、診斷標(biāo)準(zhǔn)PART02超聲波概念、基本參數(shù)PART03超聲波在骨折延遲愈合中的應(yīng)用作用機(jī)制、臨床應(yīng)用骨折延遲愈合現(xiàn)狀我國近年來骨不連以及骨折延遲愈合的發(fā)病率均為8%-10%左右，嚴(yán)重影響骨折患者的康復(fù)骨折在通過對(duì)應(yīng)方式進(jìn)行治療后，如果超過正常愈合時(shí)間，其骨折斷端仍然沒有發(fā)生骨性連接或者骨折斷端僅為部分愈合，則屬于骨不連或者骨折延遲愈合診斷標(biāo)準(zhǔn)美國FDA關(guān)于骨不連及骨折延遲愈合的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：

在實(shí)施骨折治療后，如果9個(gè)月仍未正常愈合且連續(xù)觀察3個(gè)月均不在愈合傾向者，則屬于骨不連

在實(shí)施骨折治療后。如果6個(gè)月骨折斷端均未正常愈合，則屬于骨折延遲愈合診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷骨折不愈合：1、骨折治療9個(gè)月后如果仍存在疼痛及反?；顒?dòng)則高度懷疑骨折不愈合2、影像學(xué)評(píng)估：x線檢查診斷率可達(dá)90%2.1在行x線檢查過程中，通常需拍攝90o正、

側(cè)位x線片2.2如果存在內(nèi)固定物遮擋，通常需拍攝90o正、側(cè)位加做斜位x線片治療手段骨折不愈合的主要治療手段：

手術(shù)治療

生物制劑局部注射

物理治療治療背景隨著人們尋求促進(jìn)骨折愈合方法的同時(shí)，低強(qiáng)度超聲波以其費(fèi)用低廉，無創(chuàng)傷，無感染，治療方便，無不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)逐步受到人們的關(guān)注與重視Lowintensitypulsedultrasound低強(qiáng)度脈沖超聲波（LIPUS）是一種超過人類聽閾范圍的高頻聲波，這種聲波以壓力波的形式存在，可對(duì)骨和周圍組織產(chǎn)生微型壓力作用。因此，超聲波可以替代一定的外力刺激，依照Wolff’s定律導(dǎo)致細(xì)胞生化性能發(fā)生改變，從而促進(jìn)骨折愈合。組織滲透深度>12.7厘米基本概念低強(qiáng)度超聲是一種經(jīng)皮傳遞的非侵入性的機(jī)械能，在生物器官內(nèi)產(chǎn)生高頻聲壓波LIPUS：促進(jìn)軟骨修復(fù)的研究起源于上20世紀(jì)50年代開始的超聲促進(jìn)骨折研究LIPUS：是聲波的一種，其輻射f超過人耳能聽到的聲波頻率（＞20khz）

FractureHealing骨折愈合的修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，涉及一系列細(xì)胞激活，細(xì)胞外基質(zhì)的沉積、礦化的改變及空間結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。

骨折愈合主要分為三個(gè)階段：炎癥期、修復(fù)期、重建期。LIPUS在這三個(gè)階段實(shí)現(xiàn)促進(jìn)骨和軟骨形成，加速血管生成的效果。Lowintensitypulsedultrasound作用機(jī)制

LteifAA,HanK,MatherKJ.Obesity,insulinresistance,andthemetabolicsyndrome:determinantsofendothelialdysfunctioninwhitesandblacks.Circulation,2013,112(1):32-38.早在1952年意大利學(xué)者Corradi和Cozzolino首先報(bào)道了用非脈沖的持續(xù)性超聲信號(hào)可以刺激兔雙側(cè)橈骨骨痂生長。最初采用的物理信號(hào)條件在各研究報(bào)告中并不一致。Yang比較50mW/cm2和100mW/cm2LIPUS對(duì)大鼠閉合雙側(cè)股骨骨折愈合修復(fù)的影響，3周后骨痂生物力學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，50mW/cm2強(qiáng)度組最大扭矩和剛度均高于對(duì)照側(cè)，有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；100mW/cm2強(qiáng)度組雖較對(duì)照側(cè)最大扭矩和剛度有增加趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。前生后世RubinC.BolanderM.RyabyJP,etal.Theuseoflow-intensityultrasoundtoacceleratethehealingoffractures.JBoneJointSurgAm.2001:83A:259-70.

生物組織對(duì)LIPUS強(qiáng)度的選擇反應(yīng)性和敏感性也為體外實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。Reher比較了不同強(qiáng)度和不同頻率的超聲波對(duì)成纖維細(xì)胞增殖，膠原蛋白和非膠原蛋白分泌的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用30mW/cm2強(qiáng)度促進(jìn)成纖維細(xì)胞向骨形成方向轉(zhuǎn)化的能力最強(qiáng)。這些研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了采用30mW/cm2強(qiáng)度的低頻脈沖超聲波治療的有效性，成為目前LIPUS臨床應(yīng)用中常用的強(qiáng)度。強(qiáng)度之爭(zhēng)ReherP,DoanN,BrandnockB,etal.Therapeuticultrasoundforosteoradionecrosis:aninvitrocomparisonbetween1MHzand45KHzmachines.EurJCancer1998:34:1962-8.

第一個(gè)經(jīng)過嚴(yán)格觀察的、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)證實(shí)了LIPUS加速骨折愈合的療效：1994年，Heckman首次報(bào)道了LIPUS對(duì)67例閉合或I度開放性脛骨骨折愈合的影響。67側(cè)患者中33例接受LIPUS治療，34例為安慰治療，治療時(shí)問為20周。每份結(jié)果都由兩位研究者判斷，結(jié)果治療組骨折臨床愈合時(shí)間分別縮短24%和38%。對(duì)照組33例中36％最后發(fā)生了骨折延遲愈合，而治療組33例中只有6％發(fā)生了骨折延遲愈合，認(rèn)為LIPUS不僅可以促進(jìn)骨折愈合而且可以確保骨折愈合后的效果。最有力的證據(jù)之一

第二個(gè)經(jīng)過嚴(yán)格觀察的、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)證實(shí)了LIPUS加速骨折愈合的療效：1997年，Kristiansen報(bào)道了LIPUS治療31例橈骨遠(yuǎn)端骨折的臨床試驗(yàn)。61側(cè)患者中31例接受LIPUS治療，30例為安慰治療。由兩位研究者判斷骨折愈合時(shí)間，結(jié)果治療組骨折臨床愈合時(shí)間分別縮短38%和36%。此外，LIPUS治療組骨折再移位率為20%，較對(duì)照組43%顯著降低。最有力的證據(jù)之二

2000年，Mayr等證實(shí)運(yùn)用LIPUS治療舟狀骨骨折可提早19天治愈，即愈合時(shí)間縮短了30％。

2007年，我們課題組對(duì)高能量損傷造成的脛骨骨折進(jìn)行了低強(qiáng)度脈沖超聲波治療，發(fā)現(xiàn)治療組較對(duì)照組效果明顯。最近的證據(jù)MayrE，RutzkiMM，RutzkiM，eta1．Doeslowintensity，pulsedUltrasoundspeedheMMingofseaphoidfractures?Hand—chirMikrochirPlastChir，2000，32(2)：115—22．

瑞典學(xué)者Emami在觀察新鮮脛骨骨折交鎖髓內(nèi)釘固定后LIPUS治療的效果時(shí)，發(fā)現(xiàn)LIPUS不能促進(jìn)骨折愈合，作者分析原因可能與采用的固定方式有關(guān)，認(rèn)為以往的臨床報(bào)道均采用石膏外固定，或內(nèi)固定物效果不夠強(qiáng)大，而交鎖髓內(nèi)釘可以提供堅(jiān)強(qiáng)，符合應(yīng)力方式的生物刺激，因此提出在應(yīng)用LIPUS時(shí)要注意固定方式的選擇和適應(yīng)證的問題。不同聲音EmamiA.Petren-Mallmin,LarssonS.Noeffectoflow-intensityultrasoundonhealingtimeofintramedullaryfixedfibialfracture.JOrthopTrauma1999;13(4):252-7.

Leung等針對(duì)開放性、粉碎性和節(jié)段性骨折進(jìn)行嚴(yán)格的擴(kuò)展型自鎖髓內(nèi)釘固定(閉合性骨干骨折或開放性（GustilloI、Ⅱ)或外固定(GustilloⅢ和干骺端骨折)，手術(shù)后應(yīng)用LIPUS治療，臨床和影像學(xué)評(píng)估表明LIPUS治療組脛骨骨折愈合速度至少加快了40％。相反的結(jié)果LeungKS，LeeWS，TsuiHF，eta1．ComplextibiMMfractureoutcomesfollowingtreatmentwithlow—-intensitypulsedultra--sound．UhrasoundMedBiol，2004，30(3)：389—95．

Mayr觀察了42例骨延遲愈合和不愈合病例，平均骨折時(shí)間1.3年，經(jīng)LIPUS骨折愈合率達(dá)88％．平均愈合時(shí)間為(139.0±12.3)d。同時(shí)，Mayr還總結(jié)了1994-07/1997-07，所有關(guān)于LIPUS治療骨折延遲愈臺(tái)和不愈合的臨床試驗(yàn)結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)LIPUS治療骨折延遲愈合和骨不連的有效率平均為86％。NoIte等治療29例骨折不愈合病例，LIPUS治療有效率為86％，與以往報(bào)道一致。同時(shí)，他們還按照肥大性、萎縮性和營養(yǎng)不良性骨不連標(biāo)準(zhǔn)對(duì)29例病例分類，證明LIPUS治療各型骨不連均有效。治療骨延遲愈合和骨不連生物機(jī)制1、超聲對(duì)骨組織產(chǎn)生的機(jī)械刺激，促進(jìn)纖維細(xì)胞，骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞的增生分化影響細(xì)胞代謝。能量吸收差異引起的聲流現(xiàn)象，存在于穩(wěn)定的骨折端間隙，可在骨折愈合中起作用首先LIPUS可直接參與骨折修復(fù)過程的一系列細(xì)胞信號(hào)改變。LIPUS在體內(nèi)傳導(dǎo)時(shí)，直接作用于細(xì)胞膜上的壓力感受器，生物應(yīng)力信號(hào)的改變引起細(xì)胞生物化學(xué)反應(yīng)。所產(chǎn)生的剪切力或血流的改變直接作用于細(xì)胞膜上的第二信號(hào)系統(tǒng)，腺苷酸環(huán)化酶C激活，膜通道開放，使鈣離子內(nèi)流增加，增加體外培養(yǎng)軟骨細(xì)胞內(nèi)鈣離子的含量，從而促進(jìn)軟骨內(nèi)化骨；或引起細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)信號(hào)改變，影響與細(xì)胞代謝有關(guān)基因表達(dá)的改變，刺激細(xì)胞進(jìn)行合成代謝；細(xì)胞信號(hào)LIPUS可以通過調(diào)節(jié)甲狀旁腺素(PTH)、前列腺素-2(PGE2)和細(xì)胞外鈣離子的含量發(fā)揮作用?？纱龠M(jìn)小鼠3T3細(xì)胞PGE2的合成，且上調(diào)PGE2、分泌基因COX-2mRNA的表達(dá)，后者又進(jìn)一步增加PGE2的合成，而PGE2具有促成骨細(xì)胞的增殖和骨形成的作用。Hormone

骨折修復(fù)過程中的炎癥反應(yīng)消退后或炎癥反應(yīng)的后期，肉芽組織開始形成，多潛能間充質(zhì)細(xì)胞開始侵入。此時(shí)，骨膜組織和骨髓內(nèi)血管的再生有助于促進(jìn)愈合修復(fù)的細(xì)胞進(jìn)入骨折間隙。LIPUS作用后迅速引起脊髓基質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞c~fos基因的表達(dá)增加。Ito等發(fā)現(xiàn)在人內(nèi)皮細(xì)胞與人成骨細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，LIPUS可以刺激血小板衍化生長因子（PDGF)的生成。此外，研究證實(shí)LIPUS能增加血供和促進(jìn)狗尺骨骨折部位血管再生。這個(gè)作用從骨折后1~3d開始，一直持續(xù)到第10天。肉芽組織和血供生物機(jī)制2、Hadjiangyou等研究發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度超聲可增加培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分化過程中鈣離子攝入量，鈣離子參與細(xì)胞內(nèi)第二信使傳遞活動(dòng)，增加第二信使的活性，且與腺苷酸環(huán)化酶活性的調(diào)整和TGFB的合成密切相關(guān)生物機(jī)制3、超聲能影響骨折愈合過程中特殊基因的表達(dá)

許多實(shí)驗(yàn)證明，低強(qiáng)度超聲刺激培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中aggrecan基因表達(dá)增加，產(chǎn)于加速骨折愈合的過程Yang等對(duì)生物學(xué)和生物力學(xué)參數(shù)檢查結(jié)果分析證實(shí)，LIPUS能上調(diào)大鼠骨折愈合修復(fù)過程中Aggrecan基因表達(dá)的作用與結(jié)構(gòu)性能的增強(qiáng)直接相關(guān)。LIPUS可能通過減緩骨吸收來促進(jìn)骨折愈合。可能通過抑制成骨細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6，抑制破骨細(xì)胞前提細(xì)胞破骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而降低骨吸收；也可以使成骨細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子a減少，促進(jìn)1型膠原的合成，促進(jìn)骨形成?；虮磉_(dá)

自2002年始，本課題組對(duì)LIPUS促進(jìn)骨折愈合的作用機(jī)制展開研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)LIPUS作用后，骨折區(qū)域成纖維細(xì)胞生長因子明顯增多，生物力學(xué)強(qiáng)度明顯提高。根據(jù)LIPUS對(duì)骨和成骨細(xì)胞的作用，推測(cè)其對(duì)于骨細(xì)胞重要來源之一的BMSCs也應(yīng)當(dāng)有類似的效應(yīng)，能夠促進(jìn)BMSCs的增殖分化，并且得到初步證實(shí)。

生物機(jī)制4、低強(qiáng)度超聲可顯著增加骨折局部血流量，改善血液灌注，有利于營養(yǎng)物質(zhì)，生長因子，基質(zhì)細(xì)胞向骨折部轉(zhuǎn)運(yùn)，代謝，加速骨折愈合近幾年發(fā)表的相關(guān)論著[1]梁偉，茍三懷，歐陽躍平，等.低強(qiáng)度脈沖超聲波影響兔骨髓基質(zhì)干細(xì)胞與β－磷酸三鈣復(fù)合修復(fù)骨缺損的實(shí)驗(yàn)研究.中國矯形外科雜志,2008.16(23).1807-1810.[2]梁偉，茍三懷，齊進(jìn)，等.低強(qiáng)度脈沖超聲波對(duì)體外培養(yǎng)的兔骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨作用的影響.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007.28(6).603-606.[3]梁偉，茍三懷，歐陽躍平，等.低強(qiáng)度脈沖超聲波對(duì)β－磷酸三鈣與兔骨髓基質(zhì)干細(xì)胞相容性的影響.生物骨科材料與臨床研究，2007.4(3).5-7.[4]梁偉，茍三懷，歐陽躍平，等.低強(qiáng)度脈沖超聲波治療高能量脛骨骨折的臨床觀察.生物骨科材料與臨床研究，2007.04(1).15-17.[5]王琪，茍三懷，劉巖，歐陽躍平，梁偉，韓慶林，王以進(jìn).低強(qiáng)度脈沖超聲波促進(jìn)骨折愈合的生物力學(xué)試驗(yàn)研究.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005.25(6).658-660.臨床觀察骨折部位治愈數(shù)/治療數(shù)愈合數(shù)（%）愈合時(shí)間（d）骨折時(shí)間（d）總計(jì)862/95191129.0±2.7150鎖骨32/3895116.0±11.5141肱骨41/5476125.0±11.7163橈/尺骨49/5294115.0±9.3149尺骨35/4381130.0±15.3146舟骨74/799495.0±6.6144股骨85/9887140±8.3150脛/腓骨350/38092138.0±4.5151腓骨26/2796113.0±9.6150跟骨8/98992.2±21.0160跖骨81/849688.0±5.9155足部10/1191141.0±25.7156其他30/3197109.0±11.0151LIPU治療骨折延遲愈合臨床觀察結(jié)果LIPU治療骨折不愈合臨床觀察結(jié)果骨折部位治愈數(shù)/治療數(shù)愈合數(shù)（%）愈合時(shí)間（d）骨折時(shí)間（d）總計(jì)314/36686152.0±5.3755鎖骨8/1080181.1±39.3435肱骨33/4869174.0±19.5596橈/橈尺骨21/2295117.0±16.1690舟骨24/24100123.0±11.6513股骨57/6686157.0±10.3813脛/脛腓骨105/12088166.0±10.6734跖骨14/1878117.0±17.0634足部18/2090138.0±18.1871臨床觀察克服不良因素導(dǎo)致的影響由于LIPUS促進(jìn)骨折愈合的作用可以克服機(jī)體不良代謝狀態(tài)(糖尿病、骨質(zhì)疏松等)和不良生活方式(吸煙，酗酒等)的影響，因此也被用于病理性骨折如先天性脛骨假關(guān)節(jié)形成，或延長截骨手術(shù)后的物理治療。

作為一種新的物理療法，LIPUS的優(yōu)勢(shì)在于它不是依賴單一機(jī)制或者骨