紫杉醇的合成路線及作用機理專家講座

紫杉醇合成路線及作用機理紫杉醇的合成路線及作用機理第1頁紫杉醇化學名：5β,20-環(huán)氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R.3'S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]分子式：C47H51NO14;分子量：853.89外觀：針狀結(jié)晶（甲醇一水）熔點：213℃-216℃（分解）溶解性：可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有機溶劑，難溶于水（在水中溶解度僅為0.006mg/ml），不溶于石油醚。與糖結(jié)合成苷后水溶性大大提升，但在脂溶性溶劑中溶解性降低。

分子結(jié)構(gòu)：由3個主環(huán)組成二萜核，上連1個苯異絲氨酸側(cè)鏈。分子中有11個手性中心和多個取代基團，元素百分比（%）C:66.41，H:6.02，N:1.64,O:26.23。紫杉醇的合成路線及作用機理第2頁紫杉醇的合成路線及作用機理第3頁紫杉醇的合成路線及作用機理第4頁紫杉醇起源問題歸納起來有以下六種處理路徑：1、全合成：1994年取得成功，合成過程需20~30步，總收率太低，費用高，只有理論意義，當前尚無開發(fā)價值；2、半合成：由枝葉提取巴卡亭Ⅲ（BaccatinⅢ)或10-去乙?；涂ㄍあ螅?0-DeacetylbaccatinⅢ,10-DAB)，再半合成紫杉醇，已實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)；3、植物細胞培養(yǎng)法：可連續(xù)供給，同時在經(jīng)濟和環(huán)境上都有很大優(yōu)勢；4、繼續(xù)砍伐病臨滅絕天然紅豆杉植物，從中提取紫杉醇；5、紅豆杉樹栽培法：需要4~5年生長久方能收獲能夠部分供給紫杉醇;6、真菌培養(yǎng)法：1993年Stierle等人從紫杉樹上分離出一個內(nèi)生植物真菌，其本身能夠合成紫杉醇，但表示量偏低，近期難以實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)；紫杉醇的合成路線及作用機理第5頁紫杉醇全合成1994年，紫杉醇全合成首次在試驗室取得成功。到當前為止，報道全合成路線有六條。所采取策略大致分為兩種：線性合成：A→AB→ABC或C→BC→ABC收斂合成：A+C→ABC直線法以R.A.Holton和P.A.Wender為代表。收斂法以K.C.Nicolaou,S.J.Dan2ishefsky和I.Kuwajima為代表。而T.Mukaiyama則采取直線—收斂聯(lián)合路線。紫杉醇的合成路線及作用機理第6頁有機全合成Holton全合成路線(1994)-前體：廣藿香醇-策略：線性合成AB→C→DNicolaou全合成路線(1994)-前體：黏酸-策略：收斂合成A+C→ABC→DDanishefsky全合成路線(1996)-前體：維蘭德-米舍爾酮-策略：收斂合成C+D→+A→ABCDWender全合成路線(1997)-前體：蒎烯-策略：線性合成AB→C→DKuwajima全合成路線(1998)-前體：合成構(gòu)素-策略：線性合成A→B→C→DMukaiyama全合成路線(1998)-前體：L-絲氨酸-策略：線性合成B→C→A→D紫杉醇的合成路線及作用機理第7頁用價廉易得樟腦5為起始原料，經(jīng)多步反應制得關鍵中間體6。6由R．A．Holton發(fā)展環(huán)氧醇裂解反應定量轉(zhuǎn)化為具AB環(huán)系7。經(jīng)羥醛縮合及類似Chan重排分別引入C一7和C一4，接著引入C一1，C一2含氧基得8，再經(jīng)Dieck—marL|l環(huán)化反應完成C環(huán)構(gòu)建得具ABC三環(huán)體系中間體9。9用Po~er—Danishefsky法建立D環(huán)時，最難是引入4乙酰基和除去13一OTBS保護基。一、Holton全合成路線(1994)紫杉醇的合成路線及作用機理第8頁環(huán)氧醇裂解AB環(huán)羥醛縮合Dieck—marL|l環(huán)化樟腦中間體紫杉醇的合成路線及作用機理第9頁紫杉醇的合成路線及作用機理第10頁關鍵反應環(huán)氧醇裂解反應Chan重排Dicckmann環(huán)化反應（Dieekmann反應慣用于合成五～七元環(huán)脂酮類化合物，故也被稱為環(huán)脂酮類合成法。）D環(huán)合成紫杉醇的合成路線及作用機理第11頁首先應用縮合反應、Diels—Alder等反應分別得到含A環(huán)和c環(huán)結(jié)構(gòu)化合物13和l6，然后經(jīng)過Shairocoupling反應將A環(huán)與C環(huán)連接在一起構(gòu)建含AC環(huán)結(jié)構(gòu)化合物17，再將化合物17c9和CIO位氧化成二醛(化合物18)，18經(jīng)過McMurrycoupling反應得到了含ABC環(huán)結(jié)構(gòu)化合物19，然后再經(jīng)過若干反應完成D環(huán)構(gòu)建得到化合2O，從而得到了BaccatinIII(2)，最終再與-lactam(3)反應連接上側(cè)鏈而得到最終產(chǎn)物紫杉醇(1)。

二、Nicolaou全合成路線(1994)紫杉醇的合成路線及作用機理第12頁縮合反應Diels—AlderMcMurrycoupling紫杉醇的合成路線及作用機理第13頁制備CD環(huán)體系(化合物22)是經(jīng)過Wieland—Mischer酮(化合物21)為起始物完成，化合物21作為較易得到手性化合物決定了以后反應產(chǎn)物以及最終產(chǎn)物紫杉醇立體構(gòu)型?；衔?2與含A環(huán)化合物23連接得到含A—CD環(huán)化合物24?；衔?4再利用分子內(nèi)Heck反應環(huán)合成B環(huán)從而得到含ABCD環(huán)化合物25，再經(jīng)過深入氧化等反應得到化合物26，26最終經(jīng)過適當氧化等反應轉(zhuǎn)化為BaccatinIII(2)和紫杉醇(1)。在最終引入側(cè)鏈時也采取了ojimacoupling反應(圖6)。三、Danishefsky全合成路線(1996)紫杉醇的合成路線及作用機理第14頁Heck反應環(huán)Wieland—Mischer酮紫杉醇的合成路線及作用機理第15頁

將天然產(chǎn)物蒎烯(pinene)氧化物verhenon(化合物27)為起始原料，化合物27含有A環(huán)結(jié)構(gòu)且可提供紫杉醇母核骨架中20個碳中1O個碳原子。經(jīng)過若干步反應將27轉(zhuǎn)化為化合物31，再將化合物31轉(zhuǎn)化為化合物32，完成了AB環(huán)構(gòu)建。然后經(jīng)過在C．3位上設計反應以及氧化反應得到化合物34、35，深入經(jīng)過醇醛縮合得到化合物36、37，這么就完成了c環(huán)構(gòu)建。再經(jīng)過C．5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D環(huán)構(gòu)建(化合物38)，最終得到了BaccatinIII(2)，再完成C．10乙酰化及與側(cè)鏈加成反應等，最終完成了紫杉醇全合成(圖7)四、Wender全合成路線(1997)紫杉醇的合成路線及作用機理第16頁verhenon紫杉醇的合成路線及作用機理第17頁

由炔丙醇(propargylalco—ho1)為起始物經(jīng)過16步反應制備了含A環(huán)體系化合物39，再與含c環(huán)結(jié)構(gòu)化合物4O偶合得到含AC環(huán)化合物4l、42，化合物42經(jīng)過一個新奇環(huán)化反應完成八元B環(huán)構(gòu)建從而得到含ABC環(huán)骨架化合物43，深入反應可得到化合物44、45，經(jīng)過環(huán)丙烷中問體在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物46，在經(jīng)過一系列引人保護基團完成c一1O位乙酰化得到化合物47，再經(jīng)過臭氧化等反應完成含氧D環(huán)合成。最終制備出baccatinIII(2)和紫杉醇(1)(圖8)?；衔?O是由2一溴．2．環(huán)已烯酮經(jīng)八步反應制得。五、Kuwajima全合成路線(1998)紫杉醇的合成路線及作用機理第18頁偶合紫杉醇的合成路線及作用機理第19頁以開鏈化合物48為起始反應物，經(jīng)過加人適合保護基團等反應可得到構(gòu)象非常適當線型化合物49、50，再經(jīng)過醇醛縮合進行環(huán)化得到立體化學非常明確含有B環(huán)化合物51、52，然后經(jīng)過Mi—chael加成得到化合物53，再經(jīng)過分子內(nèi)醇醛縮合完成C環(huán)與B環(huán)構(gòu)建(化合物54)。經(jīng)過在化合物54上C一1引入烯丙基和分子內(nèi)Pinacol反應完成了ABC環(huán)結(jié)構(gòu)(化合物55、56、57)，再經(jīng)過溴代入臭氧化等反應引入D環(huán)。最終再完成側(cè)鏈加入，從而最終得到了目標產(chǎn)物紫杉醇六、Mukaiyama全合成路線(1998)紫杉醇的合成路線及作用機理第20頁Mi—chael加成醇醛縮合紫杉醇的合成路線及作用機理第21頁總看來，全合成方法路徑較長，合成步驟多達20~25步，不但需要使用昂貴化學試劑，而且反應條件極難控制，收率也偏低，不適合工業(yè)生產(chǎn)，但依然含有相當大理論意義，是有機合成史上豐碑。紫杉醇的合成路線及作用機理第22頁作用機理微管在維持正常細胞功效，包含有絲分裂過程中染色體移動、細胞形成調(diào)控、激素分泌和細胞受體固定等含有主要作用。微管蛋白是微管形成主要基礎。正常情況下，微管蛋白和組成微管蛋白二聚體存在動態(tài)平衡，紫杉醇可使二者之間失去平衡，造成細胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，使瘤細胞不能分裂變大，從而抑制細胞分裂和增殖，使癌細胞停頓在G2和M期。紫杉醇改變了細胞有絲分裂過程，使有絲分裂連續(xù)時間從0.5小時增至15小時，并抑制細胞分裂。這造成形成多核細胞，這些多核細胞繼續(xù)回復到G1期，試圖再次進行有絲分裂。直到死亡，進而起到抗癌作用。紫杉醇的合成路線及作用機理第23頁紫杉醇的合成路線及作用機理第24頁紫杉醇的合成路線及作用機理第25頁深入研究還發(fā)覺紫杉醇還可調(diào)整體內(nèi)免疫功效，經(jīng)過作用于巨噬細胞，造成癌壞死因子TNF-α受體（TNFR）降低以及TNF-α釋放，還能夠促進白細胞介質(zhì)IL-1等及干擾素IFN-α、IFB-β釋放，對癌細胞起殺傷或抑制作用。血清中出現(xiàn)一個能使各種腫瘤發(fā)生出血性壞死物質(zhì)，命名為腫瘤壞死因子（TNF）。1985年Shalaby把巨噬細胞產(chǎn)生TNF命名為TNF-α?？扇苄訲NFR：TNF結(jié)合蛋白（TNF-BP)是TNFR可溶形式。TNF-BP可與YNF特異結(jié)合，抑制TNF活性。HIV感染、腎功效不全及患腫瘤時可升高。紫杉醇的合成路線及作用機理第26頁結(jié)合位點：β-微管蛋白亞基（N-端第31位氨基酸和217-231位氨基酸結(jié)合位點）紫杉