(9.1.1)-激素敏感性前列腺癌的內(nèi)分泌治療

激素敏感性前列腺癌（HSPC）的內(nèi)分泌治療Prostatecancer(HSPC)hormonesensitivityofendocrinetherapy概念雄激素剝奪治療（ADT）通過手術(shù)或藥物的手段減低體內(nèi)雄激素的水平，從而達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的目的。主要包括手術(shù)去勢(shì)和藥物去勢(shì)。抗雄藥物治療通過抗雄藥物抑制睪酮和雙氫睪酮與雄激素受體結(jié)合，從而減少雄激素的產(chǎn)生和功能，達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的目的。分為甾體類抗雄激素藥物和非甾體類抗雄激素藥物?？剐鬯幬镏委熉?lián)合雄激素阻斷治療（CAB）：手術(shù)/藥物去勢(shì)+抗雄藥物治療腎上腺雄激素腎上腺下丘腦睪丸間質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)導(dǎo)因子來自外周細(xì)胞的睪酮循環(huán)睪酮黃體生成素釋放激素促黃體生成激素促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素雄激素內(nèi)分泌合成途徑有2個(gè)：下丘腦-垂體-睪丸和下丘腦-垂體-腎上腺ADT單獨(dú)治療只能阻斷睪丸來源的雄激素，常常因?yàn)樾奂に刈钄嗖煌耆鴮?dǎo)致內(nèi)分泌治療失??；CAB方案相比ADT方案，在AR軸仍處于“雄激素依賴階段”時(shí)，可以更大程度阻斷雄激素受體激活，由此發(fā)展出了聯(lián)合雄激素阻斷療法（CAB)腎上腺同時(shí)阻斷各種來源雄激素對(duì)雄激素受體的激活，十分必要單純?nèi)?shì)(手術(shù)或藥物)對(duì)雄激素的阻斷是不完全的，導(dǎo)致內(nèi)分泌治療失敗聯(lián)合雄激素阻斷(CAB)，即手術(shù)或藥物去勢(shì)聯(lián)合AR抑制劑，自20世紀(jì)70年代末提出，不斷發(fā)展，克服了單用去勢(shì)療法(ADT)的不足人類前列腺組織中的雙氫睪酮(DHT)95%DHT來源于睪丸5%DHT來源于腎上腺和腫瘤細(xì)胞阻斷無法完全阻斷ADTADT聯(lián)合雄激素阻斷(CAB)療法的治療理論1.ChodakG,GomellaL,PhungdeH.Combinedandrogenblockadeinadvancedprostatecancer:lookingbacktomoveforward.ClinGenitourinCancer2007;5(6):371-378.2.RoveKO,CrawfordED.Androgenannihilationasanewtherapeuticparadigminadvancedprostatecancer.CurrOpinUrol2013;23(3):208-213.3.PeterSNelson.JournalofClinicalOncology2012;30(6):644-646.%聯(lián)合雄激素阻斷(CAB)療法的提出：為了更大程度阻斷雄激素受體激活分類作用機(jī)制代表藥物作用靶位去勢(shì)治療抗雄治療新型藥物內(nèi)分泌藥物分為去勢(shì)治療和抗雄治療兩類機(jī)制和靶點(diǎn)不盡相同雄激素合成抑制劑抑制雄激素合成途徑中的關(guān)健酶CYP17阿比特龍前列腺腎上腺皮質(zhì)激素通過抑制細(xì)胞色素P450酶減少類回醇前體的雄激素合成酮康唑*腎上腺雄激素受體拮抗劑通過競爭性結(jié)合抑制雄激素受體配體結(jié)合域氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺，恩朵角安等前列腺LHRH激動(dòng)劑通過下調(diào)LHRH受體減少LH的釋放亮丙瑞林，戈舍瑞林曲普瑞林、布舍瑞林垂體直接抑制LHRH受體直接抑制LHRH受體地加瑞克垂體概念指雄激素剝奪治療（ADT）有效的前列腺癌。去勢(shì)水平需達(dá)到睪酮<20ng/dl（0.7nmol/L）。去勢(shì)方法包括手術(shù)去勢(shì)和單純藥物去勢(shì)，以及去勢(shì)治療聯(lián)合化療等。激素敏感性前列腺癌（HSPC）concept概念A(yù)DT-藥物去勢(shì)GnRH激動(dòng)劑藥物從化學(xué)成分上是LHRH的合成類似物GnRH激動(dòng)劑01自首個(gè)人工合成的黃體生成素釋放激素類似物（LHRH-α）長效的亮丙瑞林上市以來，亮丙瑞林，戈舍瑞林等藥物在臨床應(yīng)用中已超過15年，依然是目前治療的主要方法GnRH激動(dòng)劑對(duì)垂體的持續(xù)刺激，最終導(dǎo)致GnRH受體的下調(diào)和腺體的不敏感，達(dá)到抑制LH、FSH等釋放，并進(jìn)一步抑制雄激素的產(chǎn)生，但初期激動(dòng)劑對(duì)垂體GnRH受體的激動(dòng)作用，將刺激LH、FSH的一過性增加，帶來一些負(fù)面后果，稱為“閃爍”現(xiàn)象GnRH激動(dòng)劑的療效和手術(shù)去勢(shì)相近，且停止使用GnRH激動(dòng)劑之后，對(duì)睪丸抑制是可逆的ADT-藥物去勢(shì)以下患者發(fā)生有癥狀激增的風(fēng)險(xiǎn)更大：這一激增有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床效果：骨痛增加-急性膀胱出口梗阻-梗阻性腎功能衰竭-脊髓壓迫-高凝狀態(tài)導(dǎo)致的致命心血管事件GnRH激動(dòng)劑出現(xiàn)癥狀性激增的發(fā)生率約11%，通常出現(xiàn)在用藥后2~3天，持續(xù)一周可在注射前2周或當(dāng)日開始給予抗雄激素藥物至注射后2周，以對(duì)抗睪酮一過性升高所導(dǎo)致的病情加重。對(duì)于已有骨轉(zhuǎn)移脊髓壓迫的患者，應(yīng)慎用LHRH-α，可選擇迅速降低睪酮水平的手術(shù)去勢(shì)或者GnRH拮抗劑使用GnRH激動(dòng)劑治療期間血清睪酮水平變化模式02在注射LHRH-a后，睪酮水平逐漸升高，1周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)(睪酮一過性升高)，然后逐漸下降，至3-4周時(shí)可達(dá)到去勢(shì)水平，有極少數(shù)對(duì)激素治療不敏感患者的睪酮不能達(dá)到去勢(shì)水平。伴有骨性疾病癥狀明顯的腫瘤體積大ADT-藥物去勢(shì)GnRH拮抗劑：地加瑞克化學(xué)成分上為合成多肽與天然GnRH競爭結(jié)合受體從而起到抑制作用可同時(shí)抑制LH和FSH，導(dǎo)致血清睪酮快速下降避免了對(duì)GnRH受體的激動(dòng)作用GnRH拮抗劑較激動(dòng)劑顯著提高總生存時(shí)間GnRH受體阻斷作用同樣是可逆的GnRH拮抗劑GnRH激動(dòng)劑主要作用部位腦垂體腦垂體藥理作用競爭性與GnRH受體結(jié)合，阻斷GnRH的作用，使垂體促性腺激素（LH/FSH）分泌停止激動(dòng)GnRH受體，連續(xù)給藥導(dǎo)致垂體受體下調(diào)和垂體促性腺細(xì)胞失敏，促性腺激素（LH/FSH）分泌停止FSH/LH抑制無激素上升過程，直接降低LH、FSH先過度刺激，隨后降低睪酮LH/FSH降低直接導(dǎo)致睪丸睪酮分泌降低伴隨LH/FSH，睪丸睪酮分泌先上升，隨后降低GnRH拮抗劑及與激動(dòng)劑的對(duì)比03抗雄激素藥物回顧性分析了722例Ⅲ-Ⅳ期中國PC人群，一代抗雄激素藥物+ADT組vs

安慰劑+ADT組比卡魯胺01抗雄激素藥物阿比特龍聯(lián)合潑尼松02STAMPEDE研究中，納入了1917例轉(zhuǎn)移性、淋巴結(jié)陽性或高風(fēng)險(xiǎn)局部晚期（≥2項(xiàng)如下條件：腫瘤分期T3或T4；Gleason評(píng)分8～10分；PSA≥40ng/ml）前列腺癌患者，隨機(jī)分入阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT組和安慰劑+ADT組抗雄激素藥物恩雜魯胺03ARCHES研究中，納入了1150例mHSPC患者，隨機(jī)分入恩雜魯胺+ADT組和安慰劑+ADT組兩組的至PSA進(jìn)展時(shí)間（A）開始新的抗腫瘤治療時(shí)間（B）出現(xiàn)第一次有癥狀的骨骼事件時(shí)間（C）抗雄激素藥物阿帕他胺04TITAN研究中，納入了1052例mHSPC患者，隨機(jī)分入阿帕他胺+ADT組和安慰劑+ADT組總結(jié)拮抗劑是通過競爭性與GnRH結(jié)合，阻斷其作用，使垂體停止分泌促性腺激素，所以拮抗劑沒有激素上升的過程，而是直接降低；而激動(dòng)劑是通過連續(xù)給藥導(dǎo)致垂體受體下調(diào)和垂體促性腺激素的失敏，使促性腺激素分泌停止，其激素是先過度刺激隨后下降，因此使用GnRH激動(dòng)劑時(shí)要注意“閃爍”現(xiàn)象HSPC的內(nèi)分泌治療01雄激素剝奪治療（ADT）主要包括手術(shù)去勢(shì)和藥物去勢(shì)。而聯(lián)合雄激素阻斷治療（CAB）包括手術(shù)/藥物去勢(shì)+抗雄藥物治療02藥物去勢(shì)主要包括GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑，GnRH拮抗劑較激動(dòng)劑能顯著提高總生存時(shí)間03去勢(shì)聯(lián)合一代抗雄激素藥物可顯著延長晚期前列腺癌患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，降低死亡率。其中轉(zhuǎn)移性患者有更佳的無進(jìn)展生存和總生存獲益（2A類證據(jù)）04阿比特龍聯(lián)合潑尼松、恩雜魯胺、阿帕他胺+ADT治療能