慢性粒細胞白血病診斷和治療

關于慢性粒細胞白血病診斷和治療第1頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四一.概述造血干細胞惡性克隆性疾病骨髓粒系統(tǒng)顯著增生發(fā)病率12/10萬，占白血病15%20%，占第三位平均發(fā)病年齡53歲，慢性期至急變期病程34年外周血三系變化一系列臨床表現(xiàn)第2頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四二.分子生物學發(fā)病機理1.Ph染色體

1960年Philadelphia22號q–1973年9號q+t（9；22）（q34；q11）

95%典型易位

5%變異或復合易位（2、10、13、17、19、21染色體）粒、紅、巨核、B淋巴細胞（+）體細胞、骨髓纖維母細胞、T淋巴細胞（–

）BCR/ABL基因第3頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

急變時Ph雙體、8號三體等

5%兒童ALL15%30%成人ALL（+）

2%AML

2.BCR/ABL融合基因

9號長臂上C-abl原癌基因第二外顯子5`端斷裂易位22號長臂上bcr基因第二或第三外顯子3`端

BCR/ABL（酪氨酸激酶活性）二.分子生物學發(fā)病機理第4頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四CytogeneticAbnormalityofCML:ThePhChromosome12345678101191213141516171819202122xY第5頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四Translocationoft(9;22)inCML

第6頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四第7頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四第8頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

bcr第三外顯子

abl第二外顯子

bcr第二外顯子

abl第二外顯子B3a2b2a2P210二.分子生物學發(fā)病機理血小板第9頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四185230kd融合蛋白CML慢性期210kdPh（+）ALL210或190kd230kdCNL酪氨酸激酶活性P190>P210>P230二.分子生物學發(fā)病機理第10頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四BCR-ABL融合基因的結構ABL

IaIb

190210230↑↑↑BCR↓190-kdBCR-ABL210-kdBCR-ABL230-kdBCR-ABLTKTKTKTK第11頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四3.信號傳導途徑

BCR/ABL酪氨酸激酶細胞有絲分裂信號途徑細胞增殖細胞基質粘附誘導凋亡信號反應二.分子生物學發(fā)病機理第12頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

BCR-ABL

RASSTATRAF

JUNkinase

二.分子生物學發(fā)病機理

磷脂酰肌醇-3激酶Phosphatidylinositol-3kinaseAKTMYC第13頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四乏力、納差、消瘦40%無癥狀脾大、肝大、胸骨壓痛白細胞、嗜酸、嗜堿，血小板NAP積分BM增生，粒系為主，原+早<10%Ph（+）BCR/ABL（+）三.診斷慢性期、加速期、急變期第14頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四CML-BloodFilm

Basophils第15頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四ChronicMyeloidLeukemia第16頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四1.慢性期（1）臨床表現(xiàn)可有乏力、納差、消瘦、低熱及多汗等約40%病例無癥狀。多數(shù)可有脾大（2）血象顯示白細胞增高，以中性中、晚幼和桿狀粒細胞為主，原始細胞<5%~10%，嗜酸和嗜堿粒細胞增多，可見少量有核紅細胞（3）骨髓象增生明顯至極度活躍，分類同血象，原始細胞<10%（4）中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）降低（5）Ph染色體陽性和/或bcr/abl融合基因陽性（6）CFU-GM培養(yǎng)顯示集落或集簇較正常明顯增加三.診斷第17頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四2.加速期

具有下列2項（1）不明原因的發(fā)熱，貧血、出血加重，和/或骨骼疼痛（2）脾臟進行性腫大（3）非藥物引起的血小板進行性降低或增高（4）原始細胞在血和/或骨髓中>10%（5）外周血嗜堿細胞>20%（6）骨髓中有顯著的膠原纖維增生（7）出現(xiàn)Ph以外的其他染色體異常（8）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇與集落的比值增高（9）對傳統(tǒng)的治療藥物無效

三.診斷第18頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四3.急變期

具有下列1項（1）原始細胞（或原+幼淋，或原+幼單）在外周血或骨髓中>20%（2）外周血中原粒+早幼粒>30%（3）骨髓中原粒+早幼粒>50%（4）有髓外原始細胞浸潤本期臨床表現(xiàn)較加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長

三.診斷第19頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四CML-ChronicPhase

SurvivalbyPrognosticGroup第20頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四CML-AllogeneicBMTCMLProbabilityofLFS第21頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四1.aCML和CMML

Ph(+)和/或BCR/ABL(+)CGLPh(－)BCR/ABL(－)1)aCML外周血特征

①嗜堿粒細胞極少或缺如②各階段粒細胞有明顯發(fā)育異常表現(xiàn)③粒細胞分類以中幼粒以下為主，少數(shù)病例不成熟粒細胞<15%④單核細胞<1×109/L～50×109/L，在2/3病例>4%

四.鑒別診斷aCMLCMML第22頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

2)CMML外周血特征①單核細胞增多，中性粒細胞/單核細胞（N/M）比低

10%左右的單核細胞漿中有嗜天青顆粒②不成熟粒細胞<15%，絕大多數(shù)<5%③粒細胞形態(tài)正?；蛴邪l(fā)育異常表現(xiàn)④嗜堿粒細胞在正常范圍內

WBC>13×109/L歸屬MPD，≤13×109/L歸屬MDS四.鑒別診斷第23頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四3）p210CML和p190CML

①p210CML

t(9;22)(q34;q11),BCR-ABL融合基因斷裂點在M-bcr

分子量210000

包括Ph+bcr+CML,Ph?bcr+CML四.鑒別診斷第24頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

3）p210CML和p190CML

②p190CML

Ph+ALL中20%50%表達p21050%80%斷裂點不在M-bcr內，而在m-bcr內表達190000蛋白或185000的蛋白產(chǎn)物早先認為p190與AL相關

Ph+CML亦表達p190，<1%，20余例

四.鑒別診斷第25頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四3）p210CML和p190CML③p210CML共表達p190p210CML→加速期、急變期出現(xiàn)p19070%以上p210CML慢性期有p190四.鑒別診斷第26頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四3）p210CML和p190CML

④p190CML的臨床和血液學特征

初發(fā)時脾臟不大，對干擾素反應差

外周血單核細胞明顯增加，不成熟粒細胞比例相對較高，嗜堿細胞↑中性粒細胞堿性磷酸酶積分減低介于典型CML和CMML之間

p190可能是CML的特殊類型遇Ph?的不典型CML和CMML以靈敏度高的RT-PCR

檢測m-bcr重排

四.鑒別診斷第27頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別

MDS-CMMLMPD-CMML

體征

肝大

－

+

脾大

－

+

外周血

貧血

+++

白細胞

正?；颉?/p>

↑

成熟粒細胞

↓

↑

幼稚粒細胞

少見

常見（<10%）

血小板

↓

正?；颉?/p>

淋巴細胞

相對↑

相對↓四.鑒別診斷第28頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別(續(xù))

MDS-CMMLMPD-CMML

骨髓

粒、單系

<60%常>70%

形態(tài)異常

++二系

±

常限于粒單系

紅系

>20%<15%

淋巴細胞

>5%<5%

生存期（月）

1115

兩年內轉白（%）

1314四.鑒別診斷第29頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

2.CNL1）大多發(fā)生在60歲年齡段2）血象有明顯而持久的成熟中性粒細胞增多，骨髓象原粒和早幼粒不增多，常無酸性和堿性粒細胞，活檢無骨髓纖維化3）中性粒細胞堿性磷酸酶積分增高4）Ph染色體陰性，其BCR/ABL融合基因為P230

四.鑒別診斷第30頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四3.類白血病反應

原發(fā)病

NAPPh(–)四.鑒別診斷第31頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四（一）羥基脲

90%可獲血液學緩解，一線藥物

起效快，副作用小

優(yōu)于馬利蘭、甲異靛、三尖杉、二溴二露醇等

13g/d，調整五.慢性期治療第32頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四IBMTR

生存率50%60%EBMTSeattle>10年70%（二）異基因造血干細胞移植第33頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四年齡選擇<40歲<55歲病期選擇慢性期一年內供體選擇

HLA相合相關供體15%20%HLA相合無關供體30%<50歲，HLA-A、B、DRB1相合，療效較好GVL作用移植中去T細胞，GVHD↓，但復發(fā)率近60%

移植后復發(fā)，輸注供體淋巴細胞可達CR（二）異基因造血干細胞移植第34頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四1.移植前凍存供體T淋巴細胞移植后期輸入受體2.GVHD和GVL從分子水平上分開供體來源T細胞白血病-特異性細胞毒T細胞克隆識別并殺死CML細胞3.非清髓性異基因造血干細胞移植移植后復發(fā)—殘留瘤細胞移植療效與GVL相關（二）異基因造血干細胞移植第35頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四（二）異基因造血干細胞移植移植并發(fā)癥及病死率與預處理強度相關非清除預處理誘導受體對供體的免疫耐受充分發(fā)揮供體T細胞抗瘤效應移植后回輸供體淋巴細胞根治腫瘤、減少并發(fā)癥，更適于年老體弱者第36頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四CML-AllogeneicBMT第37頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四（三）自體造血干細胞移植Ph（–）干細胞自體移植1年后重現(xiàn)Ph（+）細胞無GVHD，亦無GVL同卵孿生移植復發(fā)率較同胞HLA相合者高23倍移植后必須接受治療，-干擾素、IL-2等第38頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四小分子蛋白和糖蛋白的復合物免疫系統(tǒng)的固有組成成分內源性干擾素三種主要類型白細胞………-干擾素纖維母細胞……-干擾素免疫細胞……-干擾素（四）-干擾素第39頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四1.用法與療效

-2b…干擾素（甘樂能）；-2a…羅擾素

5×106IU/m2·d，皮下，23月無效則停血液學CR后至少再用18個月細胞遺傳學緩解在治療2年后出現(xiàn)

CRPh（+）消失，5%10%患者

PRPh（+）<34%，20%30%患者微小反應Ph（+）<67%，10%患者（四）-干擾素-干擾素+小劑量Ara-C1020mg/m2·d或每月10天Ara-C………CML細胞-干擾素……

正常細胞阻滯于G0/G1期第40頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四2.作用機制（1）抗增殖作用細胞增殖周期長度↑細胞毒溶解腫瘤基因表達↓（2）免疫調節(jié)作用免疫反應細胞效應↑腫瘤細胞I類HLA抗原表達↑易受細胞毒作用破壞激活樹突狀細胞（四）-干擾素第41頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四2.作用機制（續(xù)）（3）細胞毒作用

NK細胞活性↑細胞溶解物質↑（4）抗血管生成作用抑制新生血管（5）抗病毒作用（四）-干擾素第42頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四1.作用機制

Ph染色體、BCR/ABL融合基因、P210/P190

選擇性抑制P210、P190，正常造血細胞影響極小

C-kit、PDGFR（+）疾?。ˋML、MPD、前列腺癌、肉瘤等）（五）STI-571第43頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四2.用法和療效600mg/d

慢性期血液學緩解率100%

細胞遺傳學有效率53%

細胞遺傳學完全緩解率13%

急變期骨髓完全緩解率急粒變15%

急淋變40%

細胞遺傳學完全緩解3/48（五）STI-571第44頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四3.副作用

惡心、皮疹、肌肉痙攣和骨痛血細胞減少、肝損害、水腫

（五）STI-571第45頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

年齡<50歲年齡>50歲

HLA配型

HLA相合的相關供體無HLA相合的相關供體干擾素治療

Allo-HSCT無細胞遺傳學緩解細胞遺傳學緩解

HLA配型繼用干擾素治療

有HLA相合的供體無HLA相合的供體

適合移植不適合移植試驗性治療

Allo-HSCT慢性髓細胞性白血病慢性期CML慢性期治療流程圖第46頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四