五章藥物代謝

五章藥物代謝第1頁(yè)/共76頁(yè)第五章藥物代謝長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系藥劑教研室黃明秋第2頁(yè)/共76頁(yè)本章要求掌握藥物代謝的主要途徑、部位熟悉主要藥物代謝酶—混合功能氧化酶的性質(zhì)和代謝條件熟悉影響藥物代謝的因素了解運(yùn)用藥物代謝酶性質(zhì)進(jìn)行制劑設(shè)計(jì)的方法第3頁(yè)/共76頁(yè)Chapter5DrugMetabolismIntroductionDrugMetabolismEnzyme&SiteFirstPassEffect&HepaticExtractionMetabolismReactionEffectsonDrugMetabolismDrugMetabolism&PreparationDesignStudyTechnique（了解）第4頁(yè)/共76頁(yè)I.

Introduction1.概念：

DrugmetabolismBiotransformation第5頁(yè)/共76頁(yè)苯甲酸馬尿酸第一個(gè)人體代謝試驗(yàn):1841年，Dr.AlexanderUre第6頁(yè)/共76頁(yè)鹽酸普魯卡因百浪多息第7頁(yè)/共76頁(yè)氯丙嗪第8頁(yè)/共76頁(yè)非那西丁撲熱息痛第9頁(yè)/共76頁(yè)異煙肼體內(nèi)主要代謝途徑第10頁(yè)/共76頁(yè)2.Drugmetabolismandeffect：失活(pharmacologicaldeactivation)或降低活化(pharmacologicalactivation)或增強(qiáng)產(chǎn)生毒性代謝物(toxication)或作用改變

Introduction第11頁(yè)/共76頁(yè)肝臟的功能：（1）代謝功能（2）膽汁生成和排泄功能（3）解毒作用（4）血液凝固功能（5）免疫功能（6）其他功能

DrugMetabolismEnzymeandSite第12頁(yè)/共76頁(yè)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmicreticulum)：（1）粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：蛋白質(zhì)合成（2）滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：肝微粒體(microsome)

糖原合成與分解脂肪代謝激素代謝藥物代謝膽汁合成

DrugMetabolismSite第13頁(yè)/共76頁(yè)其他部位：胃腸道：CYP450、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；D(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、酯酶、環(huán)氧化物水解酶及乙醇脫氫酶。CYP4503A4在人類(lèi)小腸壁中也有較高水平的表達(dá)。另外少數(shù)代謝反應(yīng)亦可在血漿、肺、腎、鼻粘膜、腦和其他組織中進(jìn)行。

DrugMetabolismSite第14頁(yè)/共76頁(yè)

DrugMetabolismenzyme微粒體酶系統(tǒng)與細(xì)胞色素P450非微粒體酶系第15頁(yè)/共76頁(yè)肝微粒體酶系統(tǒng)與細(xì)胞色素P450肝微粒體（microsome）是肝組織勻漿除去細(xì)胞核、線粒體后經(jīng)超速離心沉淀下來(lái)的細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡碎片，屬亞細(xì)胞成分。幾乎所有藥物的Ⅰ相反應(yīng)及Ⅱ相中的葡萄糖醛酸結(jié)合、甲基化等藥物代謝酶都存在于肝細(xì)胞的微粒體中。

DrugMetabolismenzyme第16頁(yè)/共76頁(yè)微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（Mixed-functionoxidases,MFOs）:CYP450、NADPH-CYP450reductase、黃素蛋白、NADPH,O2。

DrugMetabolismenzyme第17頁(yè)/共76頁(yè)微粒體混合功能氧化酶NADPH+H++O2+RHNADP++H2O+ROHCYP450第18頁(yè)/共76頁(yè)細(xì)胞色素P450（cytochromeP450,CYP450)：分子量45000-55000Da1958年OmuraT證明微粒體中的一種色素，是催化藥物代謝的活性成分。

DrugMetabolismenzyme第19頁(yè)/共76頁(yè)CYP450的命名：根據(jù)其氨基酸序列，以及底物專(zhuān)一性和可誘導(dǎo)性，各種同工酶可被分為不同的家族40%以上相同序列為一族，1，2，3;55%以上相同序列為一亞族，A,B,C,D,E。第20頁(yè)/共76頁(yè)對(duì)于外源性物質(zhì)代謝有重要意義:CYP1、CYP2和CYP3三個(gè)族。其中包括一些主要的藥物代謝酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人體中分布最廣的CYP450，2D6和2C19與代謝多態(tài)性有關(guān)。第21頁(yè)/共76頁(yè)OtherCYP3ACYP2E1CYP2D6CYP2CCYP1A2CYP2A6CYP2B6ConcentrationRelevancetodrugmetabolismCYP450CYP2D6CYP3ACYP2E1CYP2CCYP1A2CYP2D6第22頁(yè)/共76頁(yè)

DrugMetabolismenzyme非微粒體酶:線粒體：?jiǎn)伟费趸?、脂肪族芳香化酶及一些?nèi)源性物質(zhì)代謝的混合功能氧化酶、氨基酸結(jié)合反應(yīng)。細(xì)胞漿：醇、醛脫氫酶，黃嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物的還原酶等，谷胱苷肽結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙?；?。血漿：酰胺酶、磷酸酶、膽堿酯酶等。第23頁(yè)/共76頁(yè)藥物代謝酶存在部位參與的代謝反應(yīng)混合功能氧化酶系肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體酶）大多數(shù)藥物的氧化、還原反應(yīng)醇脫氫酶肝、腸細(xì)胞漿醇氧化反應(yīng)單胺氧化酶肝、腎、腸和神經(jīng)細(xì)胞中線粒體各種內(nèi)源性胺類(lèi)如兒茶酚胺5-羥色胺及外源性胺如酪胺等氧化脫胺生成醛酯酶和酰胺酶肝、血漿及其他組織酯、硫酯和酰胺的水解葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體酶）葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)磺?；D(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、乙基轉(zhuǎn)移酶肝細(xì)胞漿、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體以及許多器官組織的細(xì)胞漿形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧或氮原子的甲基化、氮原子的乙?；?4頁(yè)/共76頁(yè)Ⅰ相反應(yīng)及Ⅱ相中的葡萄糖苷酸結(jié)合、甲基化等藥物代謝酶主要存在于肝細(xì)胞的微粒體中。氨基酸結(jié)合等—線粒體中進(jìn)行。谷胱苷肽結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙酰化—細(xì)胞漿中。

DrugMetabolismenzyme第25頁(yè)/共76頁(yè)FirstPassEffect&HepaticExtraction1,2–Stability+Solubility3–Passive+ActiveTrans.4–Pgpefflux+CYP3A45-Hepaticfirstpasseffect第26頁(yè)/共76頁(yè)肝首過(guò)：肝ER越高，受肝血流量影響越大，首過(guò)效應(yīng)顯著肝ER越低，受肝血流量影響越小，首過(guò)效應(yīng)不顯著肝ER中等，受肝血流量和血漿蛋白結(jié)合率的影響FirstPassEffect&HepaticExtraction第27頁(yè)/共76頁(yè)

代謝反應(yīng)類(lèi)型I相反應(yīng)（phaseI）：引入官能團(tuán)反應(yīng)，一般為藥物的氧化、還原、水解、異構(gòu)化等，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基團(tuán)的代謝物，為二相反應(yīng)做準(zhǔn)備。II相反應(yīng)（phaseII）：結(jié)合反應(yīng)，一相反應(yīng)生成的代謝物的極性基團(tuán)與內(nèi)源性物質(zhì)生成結(jié)合物，是藥物的去毒化過(guò)程，使藥物的水溶性增大，以利于排泄。第28頁(yè)/共76頁(yè)第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)第29頁(yè)/共76頁(yè)氧化反應(yīng)1、非微粒體酶系的藥物氧化醇醛的氧化嘌呤類(lèi)的氧化作用胺的氧化作用

2、微粒體酶系的藥物氧化側(cè)鏈烷基的氧化

O、N、S-烷基的氧化芳環(huán)、非芳環(huán)的羥化

N-氧化、S-氧化脫氨基化脫硫作用第30頁(yè)/共76頁(yè)CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5OH芳香環(huán)羥基化利多卡因脂肪鏈羥基化戊巴比妥環(huán)氧化苯并芘第31頁(yè)/共76頁(yè)N-去烷基化安定O-去烷基非那西丁N-氧化苯海拉明第32頁(yè)/共76頁(yè)

非微粒體酶系參與的氧化反應(yīng)醇、醛氧化麥酚生（肌肉松弛藥---麥酚生,醇被氧化成羧酸）醇脫氫酶嘌呤氧化茶堿黃嘌呤氧化酶R-CH2NH2→R-CHO+NH3醛脫氫酶第33頁(yè)/共76頁(yè)單胺氧化（單胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脫胺，并進(jìn)一步氧化成羧酸）第34頁(yè)/共76頁(yè)

還原反應(yīng)（Reduction）羰基化合物可通過(guò)醇脫氫酶和胞漿中的醛酮脫氫酶還原為醇。（由非微粒體酶催化）偶氮化合物由微粒體催化還原為兩個(gè)伯胺。（由微粒體酶催化）

硝基化合物由微粒體催化還原為相應(yīng)的伯胺。（由微粒體酶催化）

第35頁(yè)/共76頁(yè)第36頁(yè)/共76頁(yè)

水解反應(yīng)（Hydrolysis）酯類(lèi)水解：可發(fā)生在血漿和肝微粒體中，由膽堿酯酶、擬膽堿酯酶和其它酯酶催化，分解為羧酸和醇。酰胺類(lèi)水解：較酯慢，可被血漿中酯酶水解，也受肝微粒體中的酰胺酶催化。如普魯卡因酰胺經(jīng)肝微粒體酶水解酰胺鍵而被代謝。酰肼的水解第37頁(yè)/共76頁(yè)普魯卡因胺第38頁(yè)/共76頁(yè)

結(jié)合反應(yīng)（Conjugation）反應(yīng)催化酶功能基團(tuán)葡萄糖醛酸結(jié)合UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶-OH-COOH-NH2-SH葡萄糖結(jié)合UDP-葡萄糖轉(zhuǎn)移酶-OH-COOH-SH硫酸結(jié)合磺基轉(zhuǎn)移酶-NH2-SO2NH2-OH甲基化甲基轉(zhuǎn)移酶-OH-NH2

乙?；阴；D(zhuǎn)移酶-NH2-SO2NH2-OH谷胱苷肽結(jié)合谷胱苷肽-S-轉(zhuǎn)移酶

過(guò)氧化物有機(jī)鹵化物第39頁(yè)/共76頁(yè)第40頁(yè)/共76頁(yè)第41頁(yè)/共76頁(yè)硝酸甘油的代謝有機(jī)硝酸酯還原酶的作用下，先生成二硝酸甘油酯M1和M2，再繼續(xù)代謝為單硝酸甘油酯M3和M4，最終生成甘油M5。硝酸甘油的血管舒張作用強(qiáng)度分別約為二硝酸甘油酯和單硝酸甘油酯的10倍和1000倍。第42頁(yè)/共76頁(yè)地西泮的代謝去甲地西泮M1有藥理活性，在一些國(guó)家是注冊(cè)藥品第43頁(yè)/共76頁(yè)

影響因素(EffectsonDrugMetabolism)

生理因素藥物因素第44頁(yè)/共76頁(yè)

生理因素

種族與個(gè)體差異種屬差異(Speciesdifferences)：哺乳動(dòng)物的代謝要比非哺乳動(dòng)物快。羥基保泰松代謝速度人與狗慢140倍。苯丙胺在大鼠體內(nèi)羥基化，兔脫氨基反應(yīng)，人以原形和脫氨基化物從尿中排泄。種族差異(Ethicaldefferences):

白人、黃種人、黑人個(gè)體差異(individualdifferences):

遺傳因素第45頁(yè)/共76頁(yè)遺傳多態(tài)性(Pharmcogeneticpolymorphism)：人體內(nèi)缺乏維持生命非必需的代謝酶，或其活性低等，或具有異常蛋白質(zhì)組分。CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9存在遺傳多態(tài)性。20%的亞裔人幾乎完全缺乏CYP2C19。異喹胍的4-羥基化代謝，存在強(qiáng)代謝型（extensivemetabolism，EM）和弱代謝型（poormetabolism，PM）兩種人群，PM可能與CYP2D6的肝內(nèi)缺乏及其基因突變有關(guān)。第46頁(yè)/共76頁(yè)年齡（Age）：新生兒：葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶出生時(shí)才開(kāi)始生成，約3歲時(shí)達(dá)正常水平，故新生兒的葡萄糖苷酸化反應(yīng)能力有限，易發(fā)生黃疸。肝中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)育不完全，CYP450和NADPH-CYP450還原酶活性約為成年人的50%，藥物的氧化代謝速度較慢。老年人：老年人肝血流量降低，肝功能細(xì)胞減少，由此也使生物轉(zhuǎn)化速度下降。多數(shù)情況下，老年人代謝較慢，藥物半衰期延長(zhǎng)，相同劑量下血藥濃度較高。第47頁(yè)/共76頁(yè)第48頁(yè)/共76頁(yè)性別（Gender）：一般雄性動(dòng)物代謝較雌性動(dòng)物快。在藥物代謝研究中，如沒(méi)有特殊需要，一般選用雄性動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。老齡性別差異不明顯第49頁(yè)/共76頁(yè)疾?。―isease）：肝臟發(fā)生病變會(huì)明顯導(dǎo)致生物轉(zhuǎn)化能力降低。肝硬化病從服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。腎臟功能影響藥物及其代謝物的排泄。若藥物的代謝物在體內(nèi)過(guò)量蓄積，可干擾母體藥物與血漿蛋白的結(jié)合，改變藥物的分布特性，結(jié)合型代謝物不能及時(shí)排泄，會(huì)導(dǎo)致結(jié)合物的分解、形成腸肝循環(huán)等。第50頁(yè)/共76頁(yè)飲食因素(diet)：限制蛋白攝取時(shí)，導(dǎo)致藥物代謝能力的降低。微量營(yíng)養(yǎng)素對(duì)藥物代謝有一定影響。維生素類(lèi)是合成蛋白和脂質(zhì)的必需成分，后兩者又是藥物代謝酶系統(tǒng)的重要組成，維生素缺乏往往使代謝降低。微量元素如鐵、鋅、鈣、鎂、銅、硒和碘等缺乏會(huì)導(dǎo)致藥物代謝能力的下降。葡萄柚汁：CYP3A4酶抑制劑第51頁(yè)/共76頁(yè)

藥物因素藥物的給藥途徑、劑量：給藥途徑主要與口服給藥首過(guò)效應(yīng)有關(guān)。劑量與飽和現(xiàn)象有關(guān)。如硫酸和甘氨酸結(jié)合在較低劑量時(shí)就能達(dá)到飽和。水楊酰胺在人體內(nèi)主要是葡萄糖苷酸結(jié)合和硫酸結(jié)合，劑量增大時(shí)硫酸結(jié)合就會(huì)達(dá)到飽和，隨劑量的增大，硫酸結(jié)合物的比例逐漸減少。人口服不同劑型水楊酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7％，混懸劑31.8％，顆粒劑73.0%。第52頁(yè)/共76頁(yè)第53頁(yè)/共76頁(yè)藥物代謝酶的誘導(dǎo)：很多化學(xué)異物（包括藥物），特別是在肝中滯留時(shí)間長(zhǎng)、脂溶性好的化合物，能夠使某些藥物代謝酶過(guò)量生成，從而促進(jìn)自身或其它藥物的代謝，這種作用稱(chēng)為酶誘導(dǎo)，又稱(chēng)為促進(jìn)代謝。苯巴比妥類(lèi)能使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)加速增生，使肝重和CYP450含量顯著增加，特別是CYP4502B及葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化物水解酶。甲基膽蒽在幾小時(shí)內(nèi)可加速CYP1A和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的活性，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肝重有少量增加。第54頁(yè)/共76頁(yè)

藥物代謝酶的抑制：很多藥物能抑制酶的活性，從而能使其它藥物代謝減慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)、強(qiáng)度提高或毒副作用增強(qiáng)。引起藥物相互作用。機(jī)理：一是酶抑制劑能使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶分解加速、合成減少或使之破壞，另一種是酶抑制劑與其它藥物競(jìng)爭(zhēng)酶的鍵合部位，導(dǎo)致藥物代謝的競(jìng)爭(zhēng)性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、紅霉素、醋竹桃霉素。第55頁(yè)/共76頁(yè)

光學(xué)異構(gòu)性對(duì)代謝的影響：美芬妥英：S-型半衰期2.13hR-型半衰期76h奧美拉唑：第56頁(yè)/共76頁(yè)奧美拉唑左旋異構(gòu)體－埃索美拉唑手性對(duì)映位點(diǎn)第57頁(yè)/共76頁(yè)OmeprazoleR/S代謝差異與R-異構(gòu)體相比，S-異構(gòu)體由CYP2C19代謝更少代謝物第58頁(yè)/共76頁(yè)藥物代謝與制劑設(shè)計(jì)前體藥物（prodrug)：在體內(nèi)代謝為活性形式，發(fā)揮療效。1958年提出概念。烏洛托品：1899年引入臨床，在體內(nèi)水解為甲醛，抗尿路感染，第一個(gè)前體藥物；百浪多息：為磺胺的前體酞氨芐青霉素：胃酸穩(wěn)定性增加，在腸道被酯酶代謝為氨芐青霉素而吸收；左旋多巴：在多巴脫羧酶的作用下代謝為多巴胺而起效；第59頁(yè)/共76頁(yè)第60頁(yè)/共76頁(yè)柳氮磺胺吡啶：磺胺結(jié)合5-氨基水楊酸后，在胃腸道不被吸收，到結(jié)腸及大腸段由微生物將偶氮鍵還原，釋放出5-氨基水楊酸和磺胺吡啶，用于治療結(jié)腸炎。第61頁(yè)/共76頁(yè)特布他林：支氣管擴(kuò)張藥，口服吸收占劑量的25-80%，經(jīng)肝首過(guò)性硫酸結(jié)合69%，生物利用度僅為7-26%；首過(guò)結(jié)合均為分子中間苯二酚的酚羥基，在酚羥基上成酯，提高系統(tǒng)前的水解穩(wěn)定性，并保證體內(nèi)較快地轉(zhuǎn)化為活性形式發(fā)揮療效。班布特羅：特布他林的前體，選擇性抑制膽堿酯酶，藥物療效延長(zhǎng)。特布他林班布特羅第62頁(yè)/共76頁(yè)藥物代謝的飽和現(xiàn)象：利用代謝的飽和特別是胃腸道酶系統(tǒng)的飽和來(lái)提高藥物的生物利用度。左旋多巴：腸溶性泡騰片可使十二指腸脫羧酶飽和，較普通膠囊生物利用度高。藥物代謝與制劑設(shè)計(jì)第63頁(yè)/共76頁(yè)藥物代謝酶抑制劑：甲基多巴肼與左旋多巴；伊米配能與西米他?。?內(nèi)酰胺酶抑制劑）氨芐青霉素與舒巴坦鈉（-內(nèi)酰胺酶抑制劑）藥物代謝與制劑設(shè)計(jì)第64頁(yè)/共76頁(yè)第65頁(yè)/共76頁(yè)藥物代謝與劑型改革：硝酸甘油舍下片、貼膏劑改變劑型減少首過(guò)效應(yīng)藥物代謝與制劑設(shè)計(jì)第66頁(yè)/共76頁(yè)

常用藥物代謝研究方法

在體藥物代謝研究方法一般是受試者給藥后，測(cè)定藥物及其代謝物在血漿、尿、糞便及膽汁中的濃度，計(jì)算得出有關(guān)代謝速度參數(shù)，如清除率、生物半衰期及各途徑的排泄比率等；從排泄物中分離鑒定可能的代謝產(chǎn)物。第67頁(yè)/共76頁(yè)在體探針?biāo)幬铮╥nvivoprobe）：

有些藥物選擇性地經(jīng)某一種同功酶代謝，其清除率則可作為該同功酶的活性指標(biāo)。如咖啡因、茶堿主要經(jīng)CYP1A代謝，美芬妥英主要經(jīng)CYP2C9代謝，紅霉素經(jīng)CYP3A代謝，這些藥物均可作為相應(yīng)同功酶的在體探針?biāo)幬铮闷淝宄史从惩γ傅幕钚?，用于研究與該同功酶有關(guān)的其它藥物的代謝。第68頁(yè)/共76頁(yè)非侵入方法（Non-invasivemethod）：利用某些內(nèi)源性物質(zhì)及其代謝物的水平變化，反映某些藥物代謝酶或代謝途徑的變化。血漿中膽紅素作為肝葡萄糖苷酸結(jié)合酶的指標(biāo)，可的松由肝微粒體