激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑專家講座

激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑

東南大學從屬中大醫(yī)院

任慕蘭南京

1激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第1頁取得HRT最大益處，將風險降至最低規(guī)范納入、規(guī)范隨訪、及時跟蹤絕經(jīng)早期開啟HRT－窗口學說低劑量HRT局部用藥個體化用藥2激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第2頁HRT絕經(jīng)期隨訪管理路徑3激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第3頁健康指導HRT治療處理判斷適應證、禁忌證及慎用情況接診病史采集處理前基本檢驗絕經(jīng)狀態(tài)判斷隨診用藥1月用藥3月用藥六個月用藥1年及以后每年一次4激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第4頁接診病史采集年紀月經(jīng)情況孕產(chǎn)史絕經(jīng)期相關(guān)癥狀K評分(可選)既往史乳腺癌子宮內(nèi)膜癌高血壓糖尿病血栓骨質(zhì)疏松家族史過敏史處理前基本檢驗身高體重腰圍臀圍血壓乳腺查體婦科?？撇轶w盆腔B超乳房B超或鉬靶X線片血FSH、E2(可選）血常規(guī)空腹血糖空腹胰島素(可選)血脂肝功效腎功效宮頸細胞學骨密度(可選)心電圖(可選)體格檢驗輔助檢驗絕經(jīng)狀態(tài)判斷年紀<40歲年紀≥40歲按照閉經(jīng)診療程序絕經(jīng)過渡期從月經(jīng)長度連續(xù)兩次改變大于7天到末次月經(jīng)絕經(jīng)后期末次月經(jīng)后時期孕激素有撤退性出血孕激素無撤退性出血5激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第5頁開始HRT前準備病史問詢十分主要絕經(jīng)狀態(tài)判斷40歲之前按照閉經(jīng)診療程序進行勉勵進行HRT適應證為閉經(jīng)以周期用藥為主，劑量應稍大于絕經(jīng)后期大于40歲標準上也應進行孕激素撤退試驗，50歲以上停頓月經(jīng)一年者可不進行孕激素試驗處理前基本檢驗臨床價值基本目標是確定絕經(jīng)狀態(tài)、適應證、禁忌證和慎用情況藥品選擇：血壓和血脂等狀態(tài)6激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第6頁判斷適應證、禁忌證及慎用情況年紀<60歲：有適應證，無禁忌證，病人愿意接收，按照臨床結(jié)果及病人意愿選擇不一樣HRT方案年紀≥６0歲：標準上不推薦HRT，癥狀嚴重者，個體化處理或選擇其它治療方法適應證絕經(jīng)相關(guān)癥狀：月經(jīng)紊亂、抑郁焦慮、潮熱出汗等泌尿生殖道萎縮相關(guān)癥狀：陰道干澀、疼痛、排尿困難、性交痛、重復發(fā)作陰道炎、重復泌尿系感染、夜尿、尿頻和尿急有骨質(zhì)疏松癥危險原因(含低骨量)及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥禁忌證慎用情況子宮肌瘤子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜增生史還未控制糖尿病及嚴重高血壓有血栓形成傾向膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡乳腺良性疾病乳腺癌家族史已知或懷疑妊娠原因不明陰道流血已知或懷疑患有乳腺癌已知或懷疑患有性激素依賴性惡性腫瘤患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病(最近6個月內(nèi))嚴重肝腎功效障礙血卟啉癥、耳硬化癥腦膜瘤(禁用孕激素)有適應證無禁忌證有禁忌證無適應證有慎用情況者HRT治療與健康指導非HRT治療與健康指導與相關(guān)科室協(xié)商選擇對應治療方案處理(一)7激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第7頁適應證-該不該用

HRT是緩解絕經(jīng)癥狀（如血管舒縮癥狀、情緒紊亂、月經(jīng)紊亂和睡眠障礙等）首選和最主要治療方法泌尿生殖道萎縮相關(guān)問題預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有效方法之一，包含骨質(zhì)疏松癥危險原因（含低骨量）及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥8激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第8頁禁忌證-能不能用已知或懷疑妊娠原因不明陰道出血已知或懷疑患有乳腺癌；已知或懷疑患有與性激素相關(guān)惡性腫瘤患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾?。ㄗ罱?個月內(nèi)）嚴重肝腎功效障礙血卟啉癥、耳硬化癥腦膜瘤（禁用孕激素）9激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第9頁HRT慎用情況子宮肌瘤子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜增生史還未控制糖尿病及嚴重高血壓有血栓形成傾向膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡乳腺良性疾病乳腺癌家族史當前不是禁忌癥，但證據(jù)不足，未來可能轉(zhuǎn)化為非禁忌證或禁忌證10激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第10頁子宮肌瘤患者HRT策略絕經(jīng)后EPT對子宮肌瘤體積影響不大口服路徑給藥可能比經(jīng)皮路徑給藥更安全肌瘤體積越小，生長風險越小肌瘤直徑<3-5cm，HRT按常規(guī)使用注意隨訪11激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第11頁子宮內(nèi)膜異位癥患者HRT策略標準上不采取周期方案盡可能采取連續(xù)聯(lián)合方案EMs切除子宮者提議：在開始用藥早期（2年左右）仍采取添加孕激素連續(xù)聯(lián)合方案進行HRT12激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第12頁子宮內(nèi)膜增生患者HRT注意事項主要用于嚴重更年期癥狀、預防骨質(zhì)疏松開始前尤其要明確既往EH相關(guān)情況提議不經(jīng)典增生者行子宮全切診療EH而未治療者，先治療至完全逆轉(zhuǎn)雌孕激素聯(lián)合方案對于保留子宮者安全性更加好EH行全子宮切除術(shù)者是否聯(lián)合孕激素無明確證據(jù)均應親密隨訪，慎重評價指征，必要時診刮送病理13激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第13頁糖尿病患者HRT注意事項HRT有利于血糖控制，DM不是禁忌癥HRT前須評價心血管疾病和子宮內(nèi)膜，注意甘油三酯應與內(nèi)分泌科親密合作，主動治療已切除子宮者宜采取單雌激素療法宜選取對代謝影響小孕激素親密監(jiān)測血糖控制情況：控制不佳者，應慎重評價依從性和家庭社會支持14激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第14頁HRT(雌二醇+屈螺酮)改進胰島素抵抗HOMA指數(shù)（homeostasismodelassessment）評定胰島素抵抗水平HOMA指數(shù)=空腹血漿胰島素(mIU/ml)×空腹血漿血(mmol/l)/22.5Diabetologia1985;28:412–19Climacteric;14:18–24撫慰劑CaN=20安今益

N=32撫慰劑CaN=20安今益

N=32腰圍CMHOMA指數(shù)77.6±2.078.2±1.777.8±1.275.2±1.0*1.74±0.21.77±0.21.74±0.11.50±0.1*血糖正常女性治療后三個月，屈螺酮+雌二醇可降低腰圍，改進胰島素抵抗，*p<0.0515激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第15頁嚴重高血壓患者HRT注意事項開始HRT前均測量血壓長久、嚴重高血壓患者應警覺現(xiàn)有心血管病變選取水鈉潴留作用沒有或較小孕激素，如屈螺酮HRT后每6個月復測血壓；不穩(wěn)定或難以控制者3個月復測、評定HRT期間血壓升高應慎重監(jiān)測和觀察必要時增加降壓藥劑量或更換種類中度以上與內(nèi)科醫(yī)生親密合作，應用正規(guī)降壓治療16激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第16頁血壓水平定義和分類

分類收縮壓

(mmHg)舒張壓(mmHg)理想<120<80正常120–12980–84正常高值130–13985–891級高血壓（“輕度”，臨界高血壓）140–15990–992級高血壓（“中度”）160–179100–1093級高血壓（“重度”）>180>110單純收縮期高血壓>14090假如病人收縮壓和舒張壓分別屬于不一樣分類，則應歸為較高那個類別。單純收縮期高血壓盡管舒張期高血壓<90，不過也可依據(jù)舒張壓數(shù)值對應歸為1－3級。JHyperten;21(6)17激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第17頁安今益（屈螺酮+雌二醇）平穩(wěn)血壓

ArcherDetal.Menopause.;12:716-72718激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第18頁絕經(jīng)后女性血壓降低帶來益處

收縮壓

10-12mmHg舒張壓

5-6mmHg中風40%冠心病25%CollinsR.Lancet.1990;335:827MacMahonS.JHypertensSuppl1996,14:s39-s4619激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第19頁膽囊疾病者HRT注意事項可增加膽囊疾病發(fā)病率和手術(shù)風險，須充分解釋HRT前尤其注意膽囊疾病相關(guān)危險原因，慎重評價膽囊疾病及手術(shù)相關(guān)風險經(jīng)皮雌激素應用可能安全性較高親密觀察，規(guī)律隨訪20激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第20頁癲癇者HRT注意事項圍絕經(jīng)期癲癇婦女需要?？谱o理絕經(jīng)、HRT可能影響癲癇發(fā)作親密觀察，可能需調(diào)整抗癲癇藥用量考慮補充鈣和維生素D知情同意，遵從患者意愿可使用最低有效劑量HRT也可酌情選取非雌激素療法21激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第21頁哮喘者HRT注意事項圍絕經(jīng)期可能是哮喘發(fā)作相對危險期在無吸煙、無超重、既往有過敏性疾病史圍絕經(jīng)期婦女中，過敏反應和哮喘發(fā)病率可能增加使用連續(xù)聯(lián)合方案或經(jīng)皮可能安全性更高親密隨訪用藥期間發(fā)作情況22激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第22頁高催乳素血癥者HRT注意事項未發(fā)覺治療劑量E與泌乳素瘤增加相關(guān)HRT可使PRL水平升高，在非肥胖者中更顯著治療前慎重評價心血管情況及相關(guān)危險原因鑒于證據(jù)匱乏，提議在明確適應癥、無禁忌癥情況下采取最低有效劑量進行HRT親密隨訪，定時復查PRL，必要時行垂體影像學檢驗23激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第23頁SLE者HRT注意事項卵巢早衰、血管舒縮癥狀和骨質(zhì)疏松較嚴重與疾病嚴重、復發(fā)和活動不含有顯著相關(guān)性HRT前?？圃u價疾病活動性，嚴格掌握適應癥，充分知情同意；評價現(xiàn)有心血管病變，親密監(jiān)測高危原因不宜用于狼瘡疾病活動、高滴度抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物濃度或有血栓栓塞病史SLE患者經(jīng)皮雌激素血栓栓塞疾病風險更低24激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第24頁處理(二)HRT治療健康指導已子宮切除單純應用雌激素局部用藥僅為改進泌尿生殖道萎縮癥狀時，推薦陰道局部用藥規(guī)律運動與運動提議保持正常體重健康飲食鈣和維生素D補充戒煙，控制飲酒增加社交和腦力活動子宮完整者絕經(jīng)過渡期絕經(jīng)后單用孕激素雌孕激素周期不愿意有月經(jīng)樣定時出血婦女愿意有月經(jīng)樣定時出血婦女雌孕激素周期雌孕激素連續(xù)聯(lián)合月經(jīng)紊亂絕經(jīng)相關(guān)癥狀25激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第25頁HRT開啟以近期癥狀為說服患者開始用藥主要理由向患者通知低雌狀態(tài)長久危害,解釋堅持用藥主要性向患者說明周期和連續(xù)聯(lián)合沒有醫(yī)療目標差異預先說明周期方法可能有突破出血，連續(xù)聯(lián)合方法也可能有非期望出血，這種出血與內(nèi)膜病變無關(guān)預先說明可能出現(xiàn)乳腺脹痛，為雌激素作用正常反應，與乳腺良惡性疾病均無關(guān)發(fā)胖等并不存在，絕經(jīng)本身帶來肥胖26激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第26頁HRT治療目標短期目標：緩解癥狀建立人工月經(jīng)周期顯著改進神經(jīng)精神癥狀顯著緩解血管舒縮癥狀顯著緩解泌尿生殖道萎縮癥狀提升生活質(zhì)量長久目標：預防絕經(jīng)引發(fā)骨丟失和骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折；改進血脂代謝，有益于心血管疾病預防27激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第27頁潮熱次數(shù)改變

(基線期vs安今益（連續(xù)聯(lián)合雌二醇+屈螺酮）第16周)平均每七天潮熱次數(shù)治療(周)*P<0.001SchürmannR,HollerT,BendaN.Climacteric.;7:189-196撫慰劑(n=46)安今益(n=38)HRT短期目標28激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第28頁改進睡眠障礙

(連續(xù)聯(lián)合，安今益基線期vs第16周)撫慰劑-80-60-40-200出汗睡眠障礙自基線期改變(％)安今益SchürmannR,HollerT,BendaN.Climacteric.;7:189-196HRT短期目標29激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第29頁改進泌尿生殖道癥狀

(連續(xù)聯(lián)合，安今益基線期vs第16周)

陰道干澀 夜尿 尿頻撫慰劑n=61,安今益n=52撫慰劑,基線期撫慰劑,第16周安今益,基線期安今益,第16周患者百分比SchürmannR,HollerT,BendaN.Climacteric.;7:189-196HRT短期目標30激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第30頁預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

(連續(xù)聯(lián)合，

安今益基線期vs第24個月)骨礦物密度改變(％)WarmingL,etal.Climacteric.;7(1):103-11HRT長久目標31激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第31頁降低骨折風險

(撫慰劑vs克齡蒙（周期序貫）5年)無骨折婦女累積百分比HRT組非椎骨骨折風險顯著降低（P＝0.042）KomulainenMH,etal.Maturitas.1998;31(1):45-54HRT長久目標32激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第32頁周期序貫復方制劑——

短時間內(nèi)提供更加好血脂代謝56例圍絕經(jīng)期女性采取克齡蒙?及結(jié)合雌激素＋醋酸甲羥孕酮治療12個月血脂改變情況Maturitas.1999;32:41–50.HRT長久目標33激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第33頁連續(xù)聯(lián)合HRT改進血脂水平ArcherDetal.Menopause.;12:716-727HRT長久目標34激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第34頁患者開啟HRT治療擔憂發(fā)胖子宮內(nèi)膜癌乳腺癌

血栓35激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第35頁HRT造成體重增加——認知誤區(qū)36激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第36頁雌孕激素聯(lián)合治療不影響體重包含28項隨機對照研究薈萃分析結(jié)果顯示與不使用HRT患者相比，雌孕激素聯(lián)合治療不影響體重但絕經(jīng)本身會引發(fā)體重增加NormanRJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.;(2):CD00101837激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第37頁HRT與子宮內(nèi)膜癌——加用孕激素能夠保護內(nèi)膜38激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第38頁HRT子宮內(nèi)膜安全性撫慰劑EEP序貫EP連續(xù)N119119118120正常98%38%95%99%單純增生1%28%3%1%復合增生1%23%2%0%不經(jīng)典增生0%12%0%0%腺癌1%0%0%0%PEPI子宮內(nèi)膜活檢結(jié)果JAMA.1996;275(5):370-5A級證據(jù)：CEE/MPA復合制劑安全性與撫慰劑相當39激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第39頁對子宮內(nèi)膜效應

（連續(xù)聯(lián)合，安今益vs單用雌二醇13個周期）安今益(n=195)雌二醇1mg(n=197)萎縮無活性微弱增殖活躍增殖異常增殖分泌期增生患者百分比ArcherDF,etal.Menopause.;12(6):716-2740激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第40頁HRT與乳腺癌——風險到底有多大？41激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第41頁乳腺癌發(fā)生—可控制與不可控制原因體重指數(shù)生育情況哺乳情況精神、心理原因運動、生活習慣、飲食可控原因不可控原因月經(jīng)情況乳腺良性疾病史生殖系統(tǒng)手術(shù)史家族腫瘤病史乳腺癌家族病史GoodwinPJ,EnnisM,PritchardKI,etal.JClinOncol.;20:42-51李軍,王茂生,黃健,等.中國臨床康復.;9(2):158-159曹卡如,吳一龍,馬國勝,等.中國腫瘤.;10(20):702-70442激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第42頁乳腺癌風險原因原因每1,000例婦女乳腺癌基線*每1,000例婦女增加癌癥每1,000例婦女總癌無HRT使用(基線)*45045HRT使用5年45247HRT使用45651HRT使用451257飲酒(比如.2drinks/天)452772缺乏規(guī)律鍛煉(<4小時/周)452772晚絕經(jīng)(延遲)451358體重指數(shù)(增加10kg/m2)451459絕經(jīng)后體重增加(20kg或以上)454590*Baselineorbasicriskappliestoallwomenandisduetofactorsthatcannotbecontrolled(e.g.aging,gender)AccessedandretrievedonAugust14,fromSocietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada:/pub_ed/menop/english/menoguide/p4_e.shtml43激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第43頁Globocan:各國乳腺癌發(fā)生率ParkinDM,etal.IntJCancer.;94(2):153-644激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第44頁國際絕經(jīng)學會(IMS)關(guān)于

絕經(jīng)后激素治療最新推薦()關(guān)于激素治療與乳腺癌關(guān)系仍有爭論當前能夠必定是激素治療對乳腺癌可能風險很?。ㄐ∮?.1%/年）國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)推薦不良反應發(fā)生率分類發(fā)生率(P)很常見P>1/10常見1/100<P<1/10少見1/1000<P<1/100罕見1/10000<P<1/1000極罕見P<1/10000Climacteric;14:302–20WHO1998醫(yī)學科學國際組織顧問委員會屬于“罕見”級別45激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第45頁HRT與乳腺癌(IMS)不一樣國家乳腺癌發(fā)病率不盡相同，所以現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不是適用全部地域。乳腺癌與絕經(jīng)后HRT相關(guān)性程度還存在很大爭議女性應該放心是與HRT相關(guān)可能增加乳腺癌風險是很小（少于每年0.1%，或者說是發(fā)生率小于每年每1000人中有一人），并小于由生活方式原因如肥胖，酗酒所帶來風險來自WHI隨機對照數(shù)據(jù)顯示，首次使用HRT患者中在5-7年內(nèi)不會增加乳腺癌風險46激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第46頁HRT與血栓——可防止風險47激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第47頁血栓形成—可預防風險肝臟首過效應服藥品首先經(jīng)過腸系膜靜脈聚集到肝門靜脈，進入肝臟服雌激素在肝臟代謝可影響凝血與抗凝系統(tǒng)平衡口服雌激素可增加患者體內(nèi)凝血酶原碎片濃度口服雌激素還可使抗凝血酶濃度降低產(chǎn)生對活化蛋白C抵抗國人血栓風險遠低于歐美，使用HRT前，篩選血栓形成高風險患者（各種遺傳性或取得性易栓癥、圍手術(shù)期、腫瘤、長久臥床、血栓形成病史或家族史等、同型半胱氨酸升高）預防血栓形成辦法：

彈力襪、防止久坐、使用抗凝藥、經(jīng)皮吸收雌激素等48激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第48頁單用孕激素單用雌激素雌孕激素周期治療激素補充治療方案選擇

雌孕激素連續(xù)治療49激素補充治療HRT規(guī)范隨訪路徑第49頁HRT給藥路徑口服：臨床HRT最慣用用藥方式藥品口服后經(jīng)肝腸循環(huán)進入血循環(huán)，作用于靶器官，血中雌激素濃度易于波動類固醇類激素對肝臟碳水化合物、脂代謝都有影響，對膽汁產(chǎn)生和排泄也有影響非腸道使用：經(jīng)皮膚使用(皮貼、皮埋及涂抹霜劑或凝膠)經(jīng)陰道使用(霜、片、栓、硅膠環(huán))其優(yōu)點為可用天然雌、孕激素，不需肝