胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義

胰島細(xì)胞本身抗體檢測(cè)

及其臨床意義

1胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義1/55概述糖尿病分型：依據(jù)其病因?qū)W準(zhǔn)確分型是實(shí)施預(yù)防及治療基本前提

2胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義2/55概述1型糖尿病：本身免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊和損傷胰島β細(xì)胞，使胰島素合成和分泌降低或完全缺乏本身免疫性疾病2型糖尿?。阂砸葝u素抵抗為主伴胰島素分泌不足3胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義3/55概述1型糖尿?。涸跓o(wú)癥狀期及發(fā)病后一定時(shí)期中，可檢出針對(duì)胰島β細(xì)胞本身抗體臨床意義較大為：胰島細(xì)胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島素本身抗體(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)確認(rèn)免疫介導(dǎo)1型糖尿病，主要依賴在糖尿病患者中檢出針對(duì)胰島β細(xì)胞各種抗原本身免疫抗體

4胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義4/55胰島各種本身抗體

胰島細(xì)胞抗體(ICA)(1974年)是最早確認(rèn)一個(gè)針對(duì)數(shù)種胰島細(xì)胞分子異質(zhì)抗體系列胰島素本身抗體(IAA)(1983年)及谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)(1990年)參加T1DM發(fā)病蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)樣跨膜蛋白(1994年)，當(dāng)前稱為ICA512或IA-2抗體羧基肽酶—H本身抗體(CPH-Ab)最近在成人遲發(fā)本身免疫性糖尿病(LADA)患者中發(fā)覺(jué)5胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義5/55

胰島細(xì)胞抗體(ICA)

針對(duì)胰島細(xì)胞內(nèi)所含有胞質(zhì)成份各種抗原混合抗體1型糖尿病預(yù)測(cè)中應(yīng)用最早免疫學(xué)標(biāo)志，1型糖尿病患者“健康”一級(jí)親屬正常人中ICA陽(yáng)性者30%

6胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義6/55

胰島細(xì)胞抗體(ICA)

當(dāng)前，ICA測(cè)定已經(jīng)有國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其單位確定為JDF。ICA陽(yáng)性預(yù)示β細(xì)胞本身免疫損害，ICA陽(yáng)性與未來(lái)成為臨床期1型糖尿病相關(guān)，高滴度ICA預(yù)測(cè)性更強(qiáng)，如ICA>40JDF則有高度預(yù)測(cè)性兒童中ICA陽(yáng)性亦對(duì)l型糖尿病有較高預(yù)測(cè)率。7胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義7/55在新診療中1型糖尿病中陽(yáng)性率為65%～85%，伴隨病程延長(zhǎng)，陽(yáng)性率逐步降低，診療后2～5年陽(yáng)性率降至20%。

胰島細(xì)胞抗體(ICA)

8胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義8/55胰島素本身抗體(IAA)

抗胰島素抗體有兩種抗胰島素本身抗體，屬本身免疫抗體使用了外源性胰島素產(chǎn)生抗體。IAA不是糖尿病特異抗體，在胰島素本身免疫綜合征、甲狀腺疾病也可出現(xiàn)，甚至不少正常人也為陽(yáng)性9胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義9/55胰島素本身抗體(IAA)

單純IAA陽(yáng)性對(duì)進(jìn)展為1型糖尿病預(yù)測(cè)價(jià)值是較低，單純IAA陽(yáng)性不能作為1型糖尿病標(biāo)志，僅表明有進(jìn)展為糖尿病本身免疫傾向。10胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義10/55谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

在患者出現(xiàn)1型糖尿病臨床表現(xiàn)前多年甚至十余年即可出現(xiàn)，是最早出現(xiàn)本身抗體。當(dāng)前認(rèn)為GAD是破壞胰島細(xì)胞，引發(fā)1型糖尿病關(guān)鍵抗原，而且極可能是1型糖尿病本身免疫始動(dòng)靶抗原。11胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義11/55其致病機(jī)理可能與病毒感染相關(guān)?！胺肿酉嗤瑢W(xué)說(shuō)”是柯薩奇B組病毒感染誘發(fā)本身免疫最可能路徑，病毒非結(jié)構(gòu)蛋白2C中由6個(gè)氨基酸組成序列與胰島β細(xì)胞中本身抗原GAD65抗原相同（脯-谷-纈-賴-谷-賴），2C蛋白是誘發(fā)1型糖尿病主要原因，產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)激活T細(xì)胞。谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

12胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義12/55GADA可作為1型糖尿病預(yù)測(cè)指標(biāo)，在初發(fā)1型糖尿病患者中，GADA檢出率很高，普通為60%～80%，最多可達(dá)96%，而2型糖尿病和正常人中檢出率很低(1%～2%)國(guó)外報(bào)道在糖尿病前期個(gè)體中有82%GADA陽(yáng)性，可作為普查伎倆，篩查1型糖尿病高危人群和個(gè)體谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

13胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義13/55GADA可作為成人遲發(fā)本身免疫性糖尿病(LADA)預(yù)測(cè)和早期診療指標(biāo)，這類患者?？沙霈F(xiàn)GADA高水平，并穩(wěn)定維持與ICA和IAA相比，GADA與LADA關(guān)系更親密，能夠?qū)ADA與2型糖尿病區(qū)分開(kāi)來(lái)，為正確分型提供確切指標(biāo)，從而更加好地指導(dǎo)治療。谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

14胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義14/55蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)蛋白酪氨酸磷酸酶又名胰島細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白-2，是受體型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)超家族中一員，結(jié)構(gòu)上分4部分：信號(hào)肽、胞外結(jié)構(gòu)域、單一跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，其中胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域羧基末端含有PTP同源性區(qū)域。IA-2主要在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中表示，胰島β細(xì)胞內(nèi)IA-2功效不詳。15胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義15/55IA-2是1型糖尿病主要本身抗原，是本身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞靶分子，也是體液性本身免疫反應(yīng)一個(gè)主要靶抗原，其本身抗體識(shí)別表位局限于胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，包含保守PTP區(qū)和近膜區(qū)，以前者為主。蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)16胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義16/55蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)

IA-2A(或稱ICA512)是一個(gè)主要胰島本身抗體，IA-2A與GADA均是胰島細(xì)胞抗體組成成份IA-2A對(duì)胰島β細(xì)胞損害標(biāo)志性作用比GADA更具特異性，IA-2A在1型糖尿病初診后多年仍存在，對(duì)1型糖尿病診療價(jià)值較大IA-2A在1型糖尿病患者一級(jí)親屬中抗體陽(yáng)性預(yù)報(bào)率為81%，可作為1型糖尿病高危人群篩查指標(biāo)17胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義17/55蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)檢測(cè)IA-2A對(duì)于1型糖尿病診療與預(yù)測(cè)有著主要臨床意義。但I(xiàn)A-2A主要與經(jīng)典1型糖尿病相關(guān)，對(duì)LADA診療價(jià)值遠(yuǎn)不如GADA，在LADA診療中，IA-2A檢測(cè)需與其它胰島細(xì)胞本身抗體聯(lián)合進(jìn)行。18胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義18/55219胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義19/5520胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義20/55羧基肽酶—H本身抗體(CPH-Ab)羧基肽酶—H是近年來(lái)發(fā)覺(jué)一個(gè)胰島本身抗原，是胰島細(xì)胞分泌顆粒中一個(gè)糖蛋白酶，可催化胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化。21胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義21/55羧基肽酶—H本身抗體(CPH-Ab)

CPH-Ab在經(jīng)典1型糖尿病中檢出率為13%，不增加經(jīng)典1型糖尿病診療敏感性，對(duì)于診療經(jīng)典1型糖尿病價(jià)值不大。CPH作為一個(gè)胰島本身抗原在LADA診療中發(fā)揮作用22胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義22/55CPH-Ab陽(yáng)性糖尿病患者含有LADA患者臨床特征，LADA患者中CPH-Ab檢出率顯著高于正常對(duì)照和2型糖尿病患者，而且在老年糖尿病GADA陰性患者中CPH-Ab陽(yáng)性率較高CPH-Ab是提升LADA診療效率一項(xiàng)新指標(biāo)，與GADA聯(lián)合檢測(cè)可提升LADA診療敏感性。羧基肽酶—H本身抗體(CPH-Ab)

23胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義23/55LADA診療敏感性單一抗體診療LADA敏感性為GADA﹥CPH-Ab﹥IA-2A﹥IAA臨床篩查L(zhǎng)ADA以聯(lián)合檢測(cè)GADA和CPH-Ab效率最正確IA-2A和IAA診療LADA效率低，臨床可考慮不予常規(guī)檢測(cè)24胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義24/55胰島本身抗體檢測(cè)臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測(cè)β細(xì)胞功效衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測(cè)治療療效25胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義25/55指導(dǎo)糖尿病臨床分型

1型糖尿病臨床表現(xiàn)存在顯著差異經(jīng)典1型糖尿病常以酮癥酸中毒方式急性起病，以青少年為多數(shù)LADA則如同2型糖尿病患者一樣遲緩發(fā)展，在成年后起病，最初并不依賴胰島素26胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義26/55LADA含有胰島本身免疫異常，β細(xì)胞遭本身免疫破壞，隨即可出現(xiàn)β細(xì)胞功效顯著降低，最終口服抗糖尿病藥品失效，必須使用胰島素來(lái)控制病情。指導(dǎo)糖尿病臨床分型27胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義27/55血清胰島本身抗體是胰島β細(xì)胞本身免疫破壞標(biāo)志最少有一個(gè)以上胰島本身抗體陽(yáng)性是LADA診療主要依據(jù)各種抗體聯(lián)合檢測(cè)更有利于判別LADA和2型糖尿病。指導(dǎo)糖尿病臨床分型28胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義28/55指導(dǎo)糖尿病臨床分型在“新診療1型糖尿病患者干預(yù)研究指南”中[美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)]，明確要求了臨床上確診1型糖尿病必須在GADA、IAA、IA-2A及ICA這四種糖尿病相關(guān)本身抗體中，最少存在一個(gè)以上陽(yáng)性。29胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義29/55指導(dǎo)糖尿病臨床分型為了排除可能干擾，對(duì)于IAA陽(yáng)性者，還需要注意是否接收過(guò)胰島素治療，如接收過(guò)胰島素治療，其療程必須小于2周。30胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義30/55胰島本身抗體檢測(cè)臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型

預(yù)測(cè)β細(xì)胞功效衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測(cè)治療療效31胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義31/55預(yù)測(cè)β細(xì)胞功效衰竭對(duì)新近診療成年起病糖尿病患者進(jìn)行隨訪研究，觀察血清ICA、GADA、IA-2A3種抗體與胰島β細(xì)胞功效之間關(guān)系。32胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義32/5533胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義33/5534胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義34/5535胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義35/55上海市第一人民醫(yī)院中華內(nèi)分泌代謝雜志1999；15（5）：267

984例GADA，ICA聯(lián)合檢測(cè)+17%

GADA+ICA+成年患者10.5%7.7%幼年患者31.0%46.5%

GADA>50ng/ml患者胰島功效顯著低于GADA–患者36胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義36/55有各種抗體陽(yáng)性患者在診療時(shí)空腹血清C肽水平已顯著低于僅有一個(gè)抗體陽(yáng)性者，隨訪觀察中各種抗體陽(yáng)性患者血清C肽水平下降更加快，更早出現(xiàn)β細(xì)胞功效衰竭。預(yù)測(cè)β細(xì)胞功效衰竭37胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義37/55胰島β細(xì)胞功效減退與抗體滴度相關(guān)，高水平陽(yáng)性抗體經(jīng)常提醒未來(lái)出現(xiàn)完全β細(xì)胞功效衰竭，低水平者可僅出現(xiàn)遲緩進(jìn)展β細(xì)胞功效不全。預(yù)測(cè)β細(xì)胞功效衰竭38胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義38/55血清抗體在預(yù)測(cè)β細(xì)胞功效衰竭時(shí)，ICA陽(yáng)性預(yù)測(cè)值要高于GADA和IA-2A。在診療糖尿病后，大多數(shù)患者GADA可連續(xù)陽(yáng)性而ICA陽(yáng)性患者隨病程進(jìn)展可變成ICA陰性，這種陰性亦提醒已經(jīng)出現(xiàn)β細(xì)胞功效衰竭。預(yù)測(cè)β細(xì)胞功效衰竭39胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義39/55胰島本身抗體檢測(cè)臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測(cè)β細(xì)胞功效衰竭

在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測(cè)治療療效

40胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義40/55美國(guó)1型糖尿病預(yù)防試驗(yàn)(Diabetespreventiontrialtype1)中，對(duì)1型糖尿病患者親屬中非糖尿病個(gè)體進(jìn)行了ICA、IAA、GADA和IA-2A/ICA512抗體篩查結(jié)果發(fā)覺(jué)5.9%個(gè)體有一個(gè)抗體陽(yáng)性，2.3%有2種以上抗體陽(yáng)性

在高危人群中篩查1型糖尿病41胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義41/55在含有高滴度ICA陽(yáng)性個(gè)體中，合并其它抗體陽(yáng)性百分比增加，ICA陽(yáng)性大于160JDF單位者中，86%有2種以上本身抗體陽(yáng)性。

在高危人群中篩查1型糖尿病42胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義42/55GADA比ICA敏感，各種抗體聯(lián)合篩查敏感性深入提升，GADA與ICA512聯(lián)合篩查，靈敏度高于ICA與ICA512聯(lián)合篩查在隨訪中有些最初僅一個(gè)抗體陽(yáng)性者可轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N抗體陽(yáng)性。在高危人群中篩查1型糖尿病43胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義43/551型糖尿病可能會(huì)從胎兒或嬰兒時(shí)就已經(jīng)開(kāi)始，1型糖尿病孕婦在臍帶血中能夠檢測(cè)到糖尿病相關(guān)本身抗體，這些抗體可能經(jīng)過(guò)血循環(huán)而傳遞給胎兒，臍帶血抗體陽(yáng)性可能反應(yīng)胎兒β細(xì)胞已經(jīng)存在本身免疫

在高危人群中篩查1型糖尿病44胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義44/55在高危人群中篩查1型糖尿病抗體陽(yáng)性孕婦嬰兒發(fā)生糖尿病危險(xiǎn)性為2%～3%，對(duì)于這些特殊群體，進(jìn)行臍帶血糖尿病相關(guān)抗體檢測(cè)可有利于嬰幼兒糖尿病早期發(fā)覺(jué)與干預(yù)。45胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義45/55胰島本身抗體檢測(cè)臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測(cè)β細(xì)胞功效衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病

預(yù)測(cè)治療療效46胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義46/55預(yù)測(cè)治療療效(胰島移植)部分患者移植后血清GADA和IA-2A抗體水平可升高，原來(lái)陰性者可出現(xiàn)陽(yáng)性，這提醒胰島移植引發(fā)了本身抗原再次暴露給免疫系統(tǒng)，誘發(fā)本身免疫反應(yīng)，這部分患者移植成功、不依賴胰島素百分比較低47胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義47/55預(yù)測(cè)治療療效(胰島移植)移植前后本身抗體均為陰性糖尿病患者，移植成功、不依賴胰島素百分比較高。故GADA和IA-2A抗體可預(yù)示胰島移植后效果，其中以GADA水平改變更為主要48胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義48/55預(yù)測(cè)治療療效(干預(yù)治療)1型糖尿病干預(yù)治療主要是阻斷胰島β細(xì)胞進(jìn)行性本身免疫性破壞，保護(hù)殘余胰島β細(xì)胞，從而延緩病情進(jìn)展。有各種藥品進(jìn)入研究。當(dāng)前在臨床上可應(yīng)用免疫抑制劑（如環(huán)孢霉素等）49胰島自身抗體的評(píng)價(jià)及其臨床意義49/55預(yù)測(cè)治療療效(干預(yù)治療)免疫抑制劑—環(huán)孢霉素可抑制血清ICA、