抗磷脂綜合征

關(guān)于抗磷脂綜合征第1頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四

定義抗磷脂綜合征（anti-phospholipidsyndrome,APS）是指由抗磷脂抗體（APL抗體）引起的一組臨床征象的總稱，主要表現(xiàn)為血栓形成，習慣性流產(chǎn)，血小板減少等。在同一患者可僅有上述一種表現(xiàn)，也可同時有多種表現(xiàn)。由于抗心磷脂抗體（ACL）的特異性更強，與上述臨床表現(xiàn)關(guān)系更密切，因而也稱為抗心磷脂綜合征（anti-cardiolipinsyndrome,ACS)。第2頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四分類原發(fā)性抗磷脂綜合征：無相關(guān)基礎(chǔ)疾病繼發(fā)性抗磷脂綜合征：可以繼發(fā)于SLE、其他風濕病或自身免疫性疾病。惡性抗磷脂綜合征（CatastrophicAPS），表現(xiàn)為短期內(nèi)進行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。第3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四病因APS是一種不明原因的自身免疫性疾病。目前發(fā)現(xiàn)與LA或ACL抗體有相關(guān)性疾病：自身免疫性疾病、風濕病、感染、藥物等。這些相關(guān)的證據(jù)可能提供了一些APS病因?qū)W的證據(jù)。自身免疫性疾病、風濕病患者中APL抗體陽性者占有很大的比率，以下介紹一下各種疾病中APL抗體陽性者所占的百分比（不是抗磷脂綜合征所占的百分比）第4頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四免疫系統(tǒng)疾病SLE,25-50%干燥綜合征,42%類風濕性關(guān)節(jié)炎,33%特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP),30%自體免疫性溶血性貧血(AIHA)銀屑病關(guān)節(jié)炎,28%系統(tǒng)性硬化病,25%混合性結(jié)締組織病,22%風濕性多發(fā)性肌痛或巨細胞動脈炎,20%白塞綜合征,20%第5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四感染梅毒丙型肝炎HIVHumanT-celllymphotrophicvirustype1(HTLV-1)瘧疾細菌性敗血病第6頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四藥物心臟：普魯卡因胺,奎尼丁,普萘洛爾,硫酸肼苯噠嗪神經(jīng)精神系統(tǒng)：苯妥英,氯丙嗪其他：干擾素,奎寧,阿莫西林第7頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四其他報道抗心磷脂抗體(ACLA)在一些疾病中的陽性率不同，SLE為42.9%～48%，系統(tǒng)性硬化為29.7%，類風濕性關(guān)節(jié)炎為20%，原發(fā)性干燥綜合征為15%。何進等(1996)報道1例一直診為ITP患者，及另1例ITP因合并Coumb′s試驗陽性的自身免疫性溶血性貧血患者而診為Even綜合征，最終確診為原發(fā)性APS。第8頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四遺傳因素研究表明確診APS患者中APL抗體陽性率達33％最近研究顯示ACL抗體和攜帶有人類白細胞基因的人群有很好相關(guān)性，包括DRw53,DR7（絕大部分為西班牙人種），DR4（絕大部分為白人）第9頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四APL抗體1952年Conley在SLE患者中發(fā)現(xiàn)有“血凝抑制物”，它具有抗凝活性稱為“狼瘡樣抗凝物”，1983年又查出抗心磷脂抗體，這兩種抗體是一組有關(guān)聯(lián)的獲得性自身抗體稱為抗磷脂抗體（APL）。APL抗體是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體，特別是當血管內(nèi)皮細胞破壞后暴露出含有磷脂部分，使抗磷脂抗體觸發(fā)，易形成血栓。第10頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四APL抗體APL抗體包括：

狼瘡抗凝物（lupusanti-coagulant，LA），抗心磷脂抗體（anticardiolipinantibody，ACL）抗磷脂酸抗體（anti-phosphatidicacidantibody）抗磷脂酰絲氨酸抗體(anti-phosphatidylserineantibody)盡管臨床上發(fā)現(xiàn)APL與APS密切相關(guān)，但目前沒有直接的證據(jù)證明APL是APS直接發(fā)病基礎(chǔ)。APL可見于5％正常人群中。第11頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四APL抗體在美國總體陽性率未統(tǒng)計在SLE患者中，50％患者抗磷脂抗體陽性健康人群中，1－5％患者抗磷脂抗體陽性抗心磷脂抗體大多出現(xiàn)在老年人群中最近一項研究提示：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中抗磷脂綜合癥發(fā)病率為34－42％另一項研究提示：100個患靜脈系統(tǒng)血栓患者中（無SLE病史），24％可檢出抗心磷脂抗體，4％可檢出狼瘡抗凝物全球發(fā)病率大概和美國相同第12頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四病理生理是凝血過程的改變，但血栓形成的機制目前尚不明確。假說一：當細胞凋亡過程中會暴露出細胞膜磷脂，磷脂可以結(jié)合各種各樣凝固蛋白質(zhì)，一旦結(jié)合就會形成磷脂－蛋白復合物，也就形成新抗原，后者也就成為自體抗體攻擊的目標。第13頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四病理生理假說二：凝血機制異常①活化的血小板使內(nèi)皮細胞黏附加強②活化的血管內(nèi)皮細胞促進血小板和單核細胞依次結(jié)合

③抗體產(chǎn)物可以影響凝血因子，包括凝血酶原、蛋白C、蛋白S④影響氧化低密度脂蛋白，促進血管動脈粥樣硬化和心肌梗塞第14頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四機制本病血小板減少及導致血栓形成的機理ACLA可促進血小板的活化，活化的血小板構(gòu)成內(nèi)膜的負電荷磷脂就翻轉(zhuǎn)至表面，變成可與ACLA反應(yīng)的狀態(tài)，血小板與ACLA相互作用，引起血小板破壞，使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對血小板的攝取增加?？沽字贵w可激活血小板，亦使血小板被消耗；抗磷脂抗體可直接作用于內(nèi)皮細胞，使其受損，抑制了蛋白C活化及纖維蛋白溶解，干擾了前列環(huán)素（Prostacyclin）形成，導致血栓形成并消耗血小板。受累臟器：①腎上腺②心臟③中樞神經(jīng)系統(tǒng)④皮膚⑤四肢⑥胃腸道⑦血液⑧眼⑨肺臟⑩腎臟及生殖系統(tǒng)第15頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四發(fā)病率\死亡率APS可以增加腦血管意外的發(fā)病率，特別是在青壯年患者中一般為血栓形成，也可以栓塞，見于利-薩心內(nèi)膜炎(播散性紅斑狼瘡合并疣狀心內(nèi)膜炎)APS可以增加心肌梗塞發(fā)病率。合并比較嚴重心臟瓣膜病，一般需要瓣膜置換術(shù)。合并肺栓塞或血栓形成可以引起致命的肺動脈高壓第16頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四發(fā)病率\死亡率惡性抗磷脂綜合癥（CAPS）是嚴重且致命的，特點為多臟器栓塞，病程數(shù)天或幾周自然性流產(chǎn)可以發(fā)生在妊娠各個階段，但絕大部分發(fā)生在妊娠晚期第17頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四種族\性別\年齡種族：盡管SLE好發(fā)于黑人或西班牙種人但原發(fā)性APS無明顯種族差異性別：女性占優(yōu)勢，男女發(fā)病比率為1:9，女性中位年齡為30歲。特別是在繼發(fā)于SLE或其他結(jié)締組織疾病患者中更明顯。APS常見于青中年成人患者，也可見于兒童和老年人。有人報道一8個月的患兒。第18頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四臨床表現(xiàn)

一、動、靜脈血栓形成

APS血栓形成的臨床表現(xiàn)取決于受累血管的種類、部位和大小，可以表現(xiàn)為單一或多個血管累及（見表1）。APS的靜脈血栓形成比動脈血栓形成多見。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最常見，此外還可見于腎臟、肝臟和視網(wǎng)膜。動脈血栓多見于腦部及上肢，還可累及腎臟、腸系膜及冠狀動脈等部位。肢體靜脈血栓形成可致局部水腫，肢體動脈血栓會引起缺血性壞疽，年輕人發(fā)生中風或心肌梗死應(yīng)排除PAPS可能。第19頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四二、產(chǎn)科胎盤血管的血栓導致胎盤功能不全，可引起習慣性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲滯或死胎。典型的APS流產(chǎn)常發(fā)生于妊娠10周以后，但亦可發(fā)生得更早，這與抗心磷脂抗體（aCL）的滴度無關(guān)。APS孕婦可發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，早期可發(fā)生先兆子癇，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板減少，即HELLP（Hemolysis,ElevatedLiverenzymesandLowplatelets）綜合癥。三、血小板減少血小板減少是APS的另一重要表現(xiàn)。四、其他

80%的病人有網(wǎng)狀青斑，心臟瓣膜病變是后出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，嚴重的需要做瓣膜置換術(shù)。此外可有神經(jīng)精神癥狀，包括偏頭痛、舞蹈病、癲癇、格林-巴利綜合征、一過性球麻痹等，缺血性骨壞死極少見。第20頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第21頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四體格檢查皮膚體征靜脈血栓體征動脈血栓體征第22頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四體格檢查－皮膚網(wǎng)狀青斑表面的血栓性靜脈炎下肢潰瘍痛性紫癜甲下線形出血第23頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四體格檢查－靜脈血栓下肢深靜脈血栓形成腹水(Budd-Chiarisyndrome)呼吸急促(肺栓塞)周圍水腫(腎靜脈血栓形成)眼底檢查異常(視網(wǎng)膜靜脈血栓形成)第24頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四體格檢查－動脈血栓神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查異常(腦血管意外等)肢端潰瘍肢體遠端壞疽心肌梗死的體征心臟雜音、主動脈瓣或二尖瓣關(guān)閉不全(利-薩心內(nèi)膜炎(播散性紅斑狼瘡合并疣狀心內(nèi)膜炎))眼底檢查異常(視網(wǎng)膜動脈血栓形成)第25頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四實驗室檢查懷疑APS的患者應(yīng)進行以下檢查：aCL抗體抗-b2糖蛋白I抗體aPTT狼瘡抗凝物實驗如稀釋印度蝰蛇毒時間(DRVVT)假陽性梅毒血清試驗(STS)全血細胞計數(shù)(血小板減少,Coombs實驗陽性溶血性貧血)第26頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四實驗室檢查APS患者常常有一個或多個實驗室陽性結(jié)果,因此應(yīng)該對可疑患者進行全面評估aCL抗體對細胞膜磷脂如心磷脂和磷脂酰絲氨酸產(chǎn)生最主要的作用,目前知道3個ACL同型抗心磷脂抗體（IgG、IgM、IgA），其中IgG和血栓性事件存在最密切的相關(guān)性。心磷脂在梅毒血清試驗中為優(yōu)勢抗原，因此這部分患者可以出現(xiàn)梅毒假陽性。第27頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四實驗室檢查由于IgMaCL抗體存在，在APS患者中可以引起溶血性貧血和LA一樣，血小板減少也是血栓形成的反常的危險因素，當血小板計數(shù)<5000／ul時會增加出血的危險性第28頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四實驗室診斷依據(jù)診斷APS時除了臨床證據(jù)外，至少有一個以下實驗室檢查陽性結(jié)果：6周期間至少有2次或更多次血aCL(IgGorIgM)抗體陽性6周期間至少有2次或更多次發(fā)現(xiàn)LA第29頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四實驗室檢查－其他抗-b2糖蛋白1近來也逐漸被認識到其重要性，但它還不是診斷APS必需的證據(jù)。APS患者中低效價的抗核抗體可以陽性，但它也不是必需的，在SLE患者中也可以陽性第30頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四影像學資料CT\MRI可以發(fā)現(xiàn)腦部或其他部位異常多普勒超聲檢查可以應(yīng)用于深部靜脈血栓形成患者超聲心動圖可以發(fā)現(xiàn)贅生物、瓣膜功能不全、主動脈和二尖瓣關(guān)閉不全第31頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四組織學發(fā)現(xiàn)不同于炎癥性自身免疫性疾病，APS患者皮膚或其他相關(guān)組織表現(xiàn)為非炎癥性血栓，而沒有血管周圍炎癥或白細胞分裂性脈管炎的表現(xiàn)。同樣，腎臟活檢也顯示腎小球和小動脈的微血栓。第32頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四診斷標準第33頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四———————————————————————————肯定的診斷

1．有2個或2個以上的下列臨床表現(xiàn)：

（1）復發(fā)性自發(fā)性流產(chǎn)

（2）靜脈血栓

（3）動脈閉塞

（4）下肢潰瘍

（5）網(wǎng)狀青斑

（6）溶血性貧血

（7）血小板減少

2．伴有高水平的ALP抗體（IgG和IgM>5SD)可能的診斷

1個臨床表現(xiàn)和高滴度的APL抗體，或2種及2種以上臨床表現(xiàn)和低滴度的APL抗體（IgG和IgM,2-5SD)———————————————————————————Alarcon-Segovia等對APS的診斷標準（1989）第34頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四原發(fā)性APS的分類標準（1988，Asherson）———————————————————————————臨床表現(xiàn)：①靜脈血栓；②動脈血栓；③習慣性流產(chǎn)；④血小板減少實驗室指標：①IgGAPL（中/高水平）；②IgMAPL（中/高水平）；③LA陽性診斷條件：①滿足1條臨床表現(xiàn)指標加1條實驗室指標；②APL陽性2次，其間隔>3個月；③隨訪5年以排除SLE或其他自身免疫性疾病————————————————————第35頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四診斷標準（二）

美國風濕病學會制定的臨床分類標準：至少有1個臨床證據(jù)和一個實驗室證據(jù)必需的具備的證據(jù)（臨床證據(jù)及實驗室證據(jù)）非必需的其他證據(jù)第36頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四必須的臨床證據(jù)應(yīng)具有一個或更多個被影像學資料、Doppler或病理證實的任何組織或器官的動脈、靜脈血栓形成。血栓可以存在于腦血管系統(tǒng)、冠狀動脈、肺部（栓子或血栓形成），也可以存在于四肢動脈或靜脈、肝靜脈、腎靜脈、眼靜脈或動脈、腎上腺等。以下情況應(yīng)充分考慮：青年人或無危險因素人群中發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、急性缺血、心肌梗死、急性腦血管?。ㄌ貏e是復發(fā)性）習慣性流產(chǎn)或早產(chǎn)：一次或者多次妊娠10周以上自然流產(chǎn)；因為嚴重先兆子癇、子癇、嚴重胎盤功能不全引起的一次或者多次的早產(chǎn)（妊娠34周或不超過34周），且完全健康的新生兒；3次或更多次難以解釋的、連續(xù)的自然流產(chǎn)（妊娠10周以前）

第37頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四必需的實驗室證據(jù)如前述第38頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四非必需的其他證據(jù)

以下的臨床特征盡管不是診斷的必需的證據(jù)，但也屬于ASP的臨床特征：非血栓性神經(jīng)系統(tǒng)的臨床特征：如偏頭痛、舞蹈癥、癲癇、橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合征或癡呆（少見）心臟雜音或心瓣膜贅生物血液系統(tǒng)異常如血小板減少或溶血性貧血網(wǎng)狀青斑不好解釋的腎上腺皮質(zhì)功能不全無原因的骨骼無血管性壞死肺動脈高壓溶血性貧血第39頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四靜脈血栓需與蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷癥、血栓性血小板減少性紫癜、纖溶異常、腎病綜合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、白塞病及與口服避孕藥相關(guān)的血栓等疾病相鑒別。動脈血栓需與高脂血癥、糖尿病血管病變、血栓閉塞性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑒別。第40頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四治療第41頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四一.一般原則對PAPS的治療主要是對癥處理、防止血栓和流產(chǎn)再發(fā)生。一般不需用激素或免疫抑制劑治療，除非對SAPS，如SLE或伴有嚴重血小板減少（<50×109/L）,h或溶血性貧血等特殊情況。抗凝治療主要應(yīng)用于aPL陽性伴有血栓患者，或抗體陽性又有反復流產(chǎn)史的孕婦。對無癥狀的抗體陽性患者不宜進行抗凝治療。第42頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四表3APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案臨床情況治療無癥狀不治療，或ASA75mg/d可疑血栓ASA75mg/d反復靜脈血栓華法令，INR2.0~3.0，無限期動脈血栓INR3.0，無限期初次妊娠不治療，或ASA75mg/d單次流產(chǎn)，<10周不治療，或ASA75mg/d反復流產(chǎn)，或10周以后流產(chǎn)，無血栓妊娠全過程及產(chǎn)后6~12周小劑量肝素（5000IU,2次/d）反復流產(chǎn)，或10周以后流產(chǎn)，血栓形成妊娠全過程肝素治療，產(chǎn)后用華法令網(wǎng)狀青斑不治療，或ASA75mg/d血小板>50×109/L不治療血小板<50×109/L強的松1~2mg/kg引自LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Kelley風濕病學第6版），略作修改。第43頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四常用的抗凝藥物（1）肝素及低分子量肝素肝素是未分層的混合物，分子量在3,000~57,000之間，低分子量肝素(LMWH)是指用化學和酶學方法將肝素裂解并提純的一組分子量在4,000~6,000的葡胺糖。LMWH與肝素相比有以下特點：①半衰期長，肝素為1小時（0.4~2.5小時），而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用強，而抗凝作用弱；③對血小板作用?。虎懿灰滓鸸琴|(zhì)疏松。肝素每支12,500IU(100mg)，近年來肝素用量趨小劑量化，成人每日用量<15,000IU，臨床上靜脈或皮下注射使用。LMWH可以皮下注射，劑量為2,500~3,000IU，一般每日一次；劑量較大時亦可每12小時一次。監(jiān)測肝素治療的實驗室指標，通常用APTT，使肝素劑量控制在正常對照的1.5~2.0倍為宜。肝素過量引起出血，可以用魚精蛋白中和，1mg魚精蛋白可中和100IU肝素，魚精蛋白宜緩慢滴注。第44頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四（2）華法令華法令的抗凝機制是抑制維生素K依賴的凝血因子的合成，因此由華法令過量引起的出血，可以用維生素K拮抗治療。本藥有致畸作用，孕婦禁忌。本藥半衰期是33小時，一般要服12~24小時才能起作用，要從小劑量逐漸增加，初期給2.5~5mg/d，維持量因人而異，一般小于7.5~10mg/d，平均4~6mg/d。華法令用PT監(jiān)測，用國際標準化比率（internationalnormalizedratio，INR）評估。INR=患者PT/標準PT，如INR>3.0出血風險加大，INR>5出血風險極大。（3）抗血小板藥抗血小板藥物能抑制血小板粘附、聚集和釋放功能，防止和抑制血栓形成?？梢赃x用①阿司匹林（ASA）抑制TXA2的產(chǎn)生，用法50~300mg/d，或磺吡酮0.2，3次/d；②雙嘧達莫抑制Ca2+活性，增高血小板內(nèi)CAMP的濃度，可與ASA合用，用法25~50mg，3次/d；③噻氯匹定通過ADP受體抑制血小板和纖維蛋白原連接，用法0.25，1~2次/d。第45頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四（4）羥基氯喹可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保護aPL病人不發(fā)生血栓。副作用有頭昏、肝功能損害，心臟傳導系統(tǒng)抑制、眼底藥物沉著等,但副作用比氯喹輕，發(fā)生率低。用法0.2~0.4/d。第46頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四二．急性期治療急性期血栓可行取栓術(shù)，靜脈血栓在72小時內(nèi)手術(shù)，動脈血栓在8~12小時內(nèi)行取栓術(shù)或血管旁路術(shù)。有手術(shù)禁忌者，可以溶栓，國內(nèi)常用的藥物有尿激酶、鏈激酶，溶栓后用肝素或華法令抗凝治療。但是臨床經(jīng)驗提示溶栓藥物對APS無助，因為很快能發(fā)生再栓塞。三．慢性期治療在慢性期以口服抗凝治療為主，長期抗凝治療會降低血栓的復發(fā)率，但亦會增加出血機會，應(yīng)特別注意?？鼓?/p>