2022年醫(yī)學(xué)專題-依達(dá)拉奉減輕腦水腫和出血

對(duì)缺血性腦血管病

神經(jīng)保護(hù)治療(zhìliáo)的認(rèn)識(shí)第一頁，共一百零六頁。腦的血液(xuèyè)供應(yīng)頸內(nèi)動(dòng)脈和椎-基底(jīdǐ)動(dòng)脈系統(tǒng)第二頁，共一百零六頁。腦內(nèi)靜脈(jìngmài)系統(tǒng)第三頁，共一百零六頁。第四頁，共一百零六頁。

神經(jīng)元保護(hù)劑系指能抑制(yìzhì)或阻止神經(jīng)元損傷的所有制劑。

缺血性神經(jīng)元保護(hù)劑缺血所致的神經(jīng)元損傷，和神經(jīng)元死亡過程中影響各種環(huán)節(jié)的各種制劑，均稱為缺血性神經(jīng)元保護(hù)劑。由其它原因所致神經(jīng)元損傷的預(yù)防、抑制制劑亦稱神經(jīng)元保護(hù)劑。第五頁，共一百零六頁。神經(jīng)(shénjīng)保護(hù)治療指在缺血瀑布啟動(dòng)前超早期針對(duì)自由基損傷、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、興奮性氨基酸毒性作用、代謝性細(xì)胞酸中毒和磷脂代謝障礙等環(huán)節(jié)通過藥物或其他手段進(jìn)行聯(lián)合治療，以阻斷缺血后細(xì)胞壞死，打斷損傷機(jī)制的惡性循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)組織免受更嚴(yán)重的損傷，延長(zhǎng)細(xì)胞生存能力，允許有腦修復(fù)的機(jī)會(huì)，或減輕損傷以提供后期修復(fù)的較好環(huán)境，促進(jìn)后期神經(jīng)元功能恢復(fù)，達(dá)到治療目的。也可用于高?；颊叩念A(yù)防，其在分子水平上起作用，主要針對(duì)可逆性損傷的部分，原則上必須盡早(jìnzǎo)用藥，不同的神經(jīng)保護(hù)劑可能存在不同的治療時(shí)間窗。第六頁，共一百零六頁。神經(jīng)保護(hù)(bǎohù)治療臨床神經(jīng)病學(xué)治療的一個(gè)變革性概念。強(qiáng)調(diào)“早期”與“保護(hù)”兩方面的意義。雖然在溶栓治療方面已進(jìn)行了許多研究，但由于治療時(shí)間窗過短而受限，僅較少患者能接受該療法。近年來更多學(xué)者把希望寄托在不同機(jī)制(jīzhì)神經(jīng)能保護(hù)劑的應(yīng)用及開發(fā)上。第七頁，共一百零六頁。一、神經(jīng)(shénjīng)保護(hù)治療的機(jī)制臨床早期應(yīng)用腦保護(hù)劑如改善神經(jīng)細(xì)胞能量代謝的藥物、自由基清除劑和鈣離子拮抗劑等有一定的療效(liáoxiào)，但由于血流未恢復(fù),神經(jīng)細(xì)胞所需的能量供應(yīng)不能保證，營養(yǎng)代謝難以維持，其病理損害繼續(xù)進(jìn)展。而單純?nèi)芩m可恢復(fù)血流，但病理生理的惡性循環(huán)仍在進(jìn)行。因此，溶栓和神經(jīng)保護(hù)聯(lián)合應(yīng)用成為臨床治療研究的重點(diǎn)。單純?nèi)芩ê驮缙谑褂媚X保護(hù)劑各有側(cè)重點(diǎn)，如將兩者有機(jī)地結(jié)合起來，可更好地提高療效。第八頁，共一百零六頁。缺血半暗帶

是神經(jīng)保護(hù)(bǎohù)的主要目標(biāo)急性(jíxìng)缺血性腦血管病的治療不僅在盡可能恢復(fù)缺血區(qū)灌注方面——溶栓復(fù)流，而且還集中在保護(hù)神經(jīng)元，不受缺血引起的細(xì)胞毒性的損害方面。神經(jīng)保護(hù)劑的干預(yù)可阻斷缺血瀑布，保護(hù)缺血損傷仍存活的神經(jīng)元，阻斷細(xì)胞壞死不同環(huán)節(jié)，延長(zhǎng)腦細(xì)胞耐受缺血時(shí)間和延長(zhǎng)治療時(shí)間窗，逆轉(zhuǎn)半暗區(qū)，減少梗死容積。但只有和溶栓療法聯(lián)合才能根本上改善缺血而使腦組織復(fù)原。第九頁，共一百零六頁。

腦缺血病理生理過程(guòchéng)的兩個(gè)時(shí)相第一時(shí)相：突觸傳遞衰竭。腦血流閾值(yùzhí)為(18±2)ml／(100g·min)，腦血流有效攜氧量閾值(yùzhí)為1131xmol／(100g·min)。腦自發(fā)電活動(dòng)和誘發(fā)電位消失，腦血氧供應(yīng)水平較低，腦損害為可逆性。第二時(shí)相：膜泵衰竭。腦血流閾值為(10±2)ml／(100g·min)，腦血流有效攜氧量閾值為50umoL／(100g·min)。腦細(xì)胞水腫、壞死，腦損害為不可逆性。第十頁，共一百零六頁。神經(jīng)元損害(sǔnhài)的分子瀑布

(cascade)腦組織全靠血流供應(yīng)的氧和葡萄糖代謝提供能量。腦缺血、缺氧(quēyǎnɡ)造成能量代謝障礙，胞外K+濃度高，神經(jīng)元持續(xù)去極化，引起興奮性神經(jīng)末梢突觸前N-型鈣離子通道開放，使谷氨酸等興奮性神經(jīng)介質(zhì)大量釋放，這是一系列缺血性代謝紊亂連鎖反應(yīng)的始動(dòng)環(huán)節(jié)，前者持續(xù)過度刺激突觸后膜的興奮性氨基酸受體，導(dǎo)致受體偶聯(lián)的Ca2+通道開放，大量Ca2+內(nèi)流；胞內(nèi)Ca2+超載，激活各種降解酶(磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酸內(nèi)切酶等)，使神經(jīng)元的磷脂膜、細(xì)胞骨架蛋白、核酸等重要結(jié)構(gòu)解體；磷脂膜降解，產(chǎn)生大量花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF、TXA2)和白三烯(LTs)，強(qiáng)烈收縮腦血管，促進(jìn)白細(xì)胞和血小板黏附，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，增加膜通透性，血腦屏障開放。第十一頁，共一百零六頁。腦缺血后通過氨基酸代謝途徑和白細(xì)胞途徑產(chǎn)生自由基，再灌流后氧供充分更易引起瀑布式的自由基連鎖反應(yīng)，脂質(zhì)膜損傷，通透性增加，各種細(xì)胞器解體，加重細(xì)胞毒性腦水腫；攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞膜，加重血管源性腦水腫。腦水腫(shuǐzhǒng)壓迫周圍微循環(huán)，使血流淤積，微血栓形成，更減少腦灌流，加重缺血，形成缺血、水腫(shuǐzhǒng)、顱高壓惡性循環(huán)，危及患者生命。第十二頁，共一百零六頁。一般(yībān)認(rèn)為興奮氨基酸細(xì)胞毒、鈣過量?jī)?nèi)流、自由基反應(yīng)是造成缺血性腦損害的中心環(huán)節(jié);神經(jīng)細(xì)胞膜去極化并釋放興奮性氨基酸是導(dǎo)致腦細(xì)胞損害和死亡的病理生理瀑布反應(yīng)中的關(guān)鍵事件;神經(jīng)保護(hù)治療就是通過干預(yù)(gānyù)這一瀑布反應(yīng)的不同環(huán)節(jié)來挽救腦細(xì)胞。第十三頁，共一百零六頁。腦缺血半暗帶(ischemicpenumbra)神經(jīng)保護(hù)治療的主要目標(biāo)及時(shí)機(jī)腦缺血性病變的超早期(1-6h)病變區(qū)腦組織常無明顯改變，可見部分血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹(zhǒngzhàng)，線粒體腫脹(zhǒngzhàng)空化。病灶是由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶(ischemicpenumbra)組成。第十四頁，共一百零六頁。中心壞死區(qū)由于嚴(yán)重的完全性缺血致腦細(xì)胞死亡；缺血半暗帶內(nèi)因仍有側(cè)支循環(huán)存在，可獲得部分血液供給，尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果血流迅速恢復(fù)，損傷(sǔnshāng)仍為可逆的，腦代謝障礙可得以恢復(fù)，神經(jīng)細(xì)胞仍可存活并恢復(fù)功能。第十五頁，共一百零六頁。缺血半暗帶可定義為存在于腦梗死周圍、功能受損、但結(jié)構(gòu)完整、仍有挽救可能的缺血腦組織。半暗帶是一個(gè)(yīɡè)動(dòng)態(tài)過程，隨著時(shí)間的推移，梗死區(qū)逐漸向外擴(kuò)展，半暗帶向周邊逐漸縮小,最后可能完全消失。第十六頁，共一百零六頁。半暗帶的存在受到時(shí)間的限制，如發(fā)病早期測(cè)量，則半暗帶體積大；如較遲測(cè)量，則體積較小或缺如。它多存在于發(fā)病后的幾小時(shí)內(nèi)，但也可長(zhǎng)達(dá)16h，甚至48h。它是一個(gè)代謝不穩(wěn)定區(qū)，如不經(jīng)治療在一定時(shí)間內(nèi)會(huì)進(jìn)一步惡化，缺血半暗帶中的代謝極不平衡，如組織代謝的需要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了組織灌注所提供的水平，損傷機(jī)制就會(huì)開始起作用。這一瀑布(pùbù)效應(yīng)在腦缺血后幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生，這就是急性中風(fēng)的治療時(shí)間窗。半暗帶的存在與否及其大小，與治療時(shí)間窗的選擇有密切關(guān)系。第十七頁，共一百零六頁。腦組織的PET研究顯示，及時(shí)恢復(fù)血流和減輕腦組織損傷到不可逆梗死的發(fā)展過程，可能挽救缺血組織，改善(gǎishàn)預(yù)后。保護(hù)這些神經(jīng)元是急性腦梗死治療成功的關(guān)鍵。缺血半暗帶和再灌注損傷的提出，更新了急性腦梗死的臨床治療觀念，即超早期治療的關(guān)鍵是搶救缺血半暗帶，采取腦保護(hù)措施減輕再灌注損傷。腦缺血的超早期治療時(shí)間窗定為6h之內(nèi)。第十八頁，共一百零六頁。二、常用的神經(jīng)保護(hù)劑

及可能(kěnéng)的治療時(shí)間窗不同機(jī)制的神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)在不同治療(zhìliáo)時(shí)間窗盡早給予，才能充分發(fā)揮序貫性作用，以提高臨床療效。各種神經(jīng)保護(hù)劑處于不同臨床研究階段，其確切療效有待進(jìn)一步證實(shí)。這里就多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的神經(jīng)保護(hù)劑做一介紹。第十九頁，共一百零六頁。1．鈣通道阻滯劑由于鈣的細(xì)胞內(nèi)流而形成的鈣超載是觸發(fā)神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而在實(shí)驗(yàn)中抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流有明顯的治療作用，因而被應(yīng)用于臨床。對(duì)腦血管有選擇性作用的鈣拮抗劑有尼莫地平(Nimodpine)、尼卡地平(Nicardipine)、氟桂嗪(Flunarizine)等，主要通過阻滯血管平滑肌的電壓依賴性鈣通道，抑制鈣離子跨膜向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)和釋放，使鈣離子濃度保持一定水平，從而達(dá)到擴(kuò)張小血管、改善微循環(huán)的目的。在缺血性卒中發(fā)病后6—12h內(nèi)使用，10-21d為一個(gè)療程，但臨床實(shí)驗(yàn)的效果并不理想。上述藥物對(duì)缺血腦細(xì)胞的受體操縱(cāozòng)鈣通道開放導(dǎo)致的病態(tài)鈣內(nèi)流無明顯的阻滯作用。第二十頁，共一百零六頁。2．抗氧化劑、自由基清除劑缺血缺氧導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列還原反應(yīng)，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損害的重要因素。糖皮質(zhì)激素具有抗自由基的作用，可防止和減輕自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)質(zhì)膜和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，使毛細(xì)血管通透性降低，線粒體和溶酶體等結(jié)構(gòu)的功能改善，能量恢復(fù)。早期應(yīng)用有抑制損傷炎性反應(yīng)和減輕腦水腫的作用。新一代抗氧化劑21-氨基(ānjī)類固醇則具有更強(qiáng)的抑制脂質(zhì)過氧化和自由基產(chǎn)生的作用，其可通過血腦屏障而無糖皮質(zhì)激素的嚴(yán)重不良反應(yīng)，是有希望的神經(jīng)元保護(hù)劑。第二十一頁，共一百零六頁。超氧化物(chāoyǎnɡhuàwù)歧化酶(SOD)是最有效的自由基清除劑，它能降低腦缺血再灌流損傷的腦水腫和死亡率，但其體內(nèi)半衰期短，有抗原性。黃嘌呤氧化酶的抑制劑別嘌吟醇也是較常用的阻滯氧自由基生成(shēnɡchénɡ)的藥物。維生素C有助于減少自由基的生成(shēnɡchénɡ)。維生素E對(duì)氧自由基產(chǎn)生的自由基有促進(jìn)裂解和清除的作用，能減輕腦缺血中的脂質(zhì)過氧和游離脂及酶釋放。甘露醇主要對(duì)—OH起作用。去鐵胺能抑制鐵離子介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。另外，巴比妥類、二甲基硫脲等也有抗自由基損傷的作用。但上述自由基清除劑缺乏大型臨床實(shí)驗(yàn)有效的資料。第二十二頁，共一百零六頁。依達(dá)拉奉新型的自由基消除劑，在日本被批準(zhǔn)用于發(fā)作24h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者的治療，三期臨床實(shí)驗(yàn)顯示(xiǎnshì)有效。第二十三頁，共一百零六頁。依達(dá)拉奉：25年基于酚類化合物具有較強(qiáng)的自由基清除作用，對(duì)酮-烯醇互變異構(gòu)性的多種化合物進(jìn)行研究，開發(fā)了新型自由基清楚劑依達(dá)拉奉(三菱化學(xué))從設(shè)想(shèxiǎng)開發(fā)此藥到開發(fā)成功經(jīng)過25年的研究歷程(淺野孝雄)3-甲基-1-苯基(běnjī)-2-吡唑啉-5-酮第二十四頁，共一百零六頁。必存是第一個(gè)在國內(nèi)首先上市的依達(dá)拉奉注射液必存自2004年初上市后，到目前已累計(jì)(lèijì)使用患者22萬人，使大多數(shù)患者獲益必存的臨床療效和安全性已深受廣大臨床醫(yī)生信賴，被認(rèn)為目前臨床有效的神經(jīng)保護(hù)劑第二十五頁，共一百零六頁。必存的分子(fēnzǐ)特性分子量小，只有(zhǐyǒu)174.2脂溶性，易透過血腦屏障酚類物質(zhì)，具有很強(qiáng)的還原性第二十六頁，共一百零六頁。必存的藥代動(dòng)力學(xué)靜脈滴注30分鐘，10分鐘后達(dá)到(dádào)血藥濃度峰值半衰期2.3小時(shí)，沒有蓄積性能充分透過血腦屏障。動(dòng)物試驗(yàn)中，血腦屏障的透過率即濃度比率為60％第二十七頁，共一百零六頁。40分鐘達(dá)峰，清除半衰期2.3小時(shí)，體內(nèi)(tǐnèi)無蓄積Cmax(ng/ml) 888171 1041106T1/2(hr) 0.270.11 0.170.03T1/2(hr) 2.270.80 1.840.170.5mg/kg/30分x2次/日，連續(xù)2天內(nèi)靜脈給藥第二十八頁，共一百零六頁。穿透(chuāntòu)血腦屏障分子式C10H10N2O分子量174.203小時(shí)(xiǎoshí)狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化BBB特性：阻止了分子質(zhì)量(zhìliàng)大于180u的水溶性物質(zhì)的通過第二十九頁，共一百零六頁。向自由基提供(tígōng)電子,清除自由基第三十頁，共一百零六頁。必存?作用(zuòyòng)機(jī)制及部位第三十一頁，共一百零六頁。依達(dá)拉奉清除(qīngchú)自由基和抑制過氧化

抑制水楊酸和·OH反應(yīng)生成2,3-DHBA*抑制·OH所致的亞油酸的過氧化抑制大鼠腦漿在37℃孵化(fūhuà)30分鐘后所產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化*2,3-二羥基(qiǎngjī)苯甲酸(2,3-DHBA)FoliaPharmacolJpn119.301-308(2002)(M) IC50=6.7IC25=33.8IC50=15.3第三十二頁，共一百零六頁。依達(dá)拉奉對(duì)大鼠缺血半暗帶·OH濃度

和梗死(ɡěnɡsǐ)面積的影響對(duì)照組依達(dá)拉奉3mg/kg*P<0.05對(duì)照組依達(dá)拉奉3mg/kg依達(dá)拉奉依達(dá)拉奉2,3-二羥基(qiǎngjī)苯甲酸(2,3-DHBA)水平的變化%梗死(ɡěnɡsǐ)面積%皮層 紋狀體 總計(jì)第三十三頁，共一百零六頁。依達(dá)拉奉減輕(jiǎnqīng)腦損傷大鼠的腦水腫腦損傷后腦組織水含量，依達(dá)拉奉組和鹽水組明顯(míngxiǎn)高于假手術(shù)組（各為P﹤0.001和P﹤0.05）

依達(dá)拉奉組又明顯(míngxiǎn)低于鹽水組(P﹤0.05）

Watercontent(%)74767880828486假手術(shù)(shǒushù)組鹽水組依達(dá)拉奉日本圣瑪麗大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科系第三十四頁，共一百零六頁。必存－－療效(liáoxiào)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損(ESS)和日常生活能力缺陷(ADL)評(píng)分，按照增分率*把療效(liáoxiào)分為4級(jí)：基本痊愈： 增分率86-100%顯著進(jìn)步： 增分率46-85%進(jìn)步： 增分率16-45%無效： 增分率<16%有效率：以基本痊愈和顯著進(jìn)步作為有效*增分率(fēnlǜ)=(治療后積分-治療前積分)/(100-治療前積分)X100%第三十五頁，共一百零六頁。神經(jīng)功能缺損ESS評(píng)分(píngfēn)治療(zhìliáo)組患者，接受依達(dá)拉奉治療(zhìliáo)以后，自治療第7天起，神經(jīng)功能評(píng)分即優(yōu)于對(duì)照組，并達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；隨時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組之間差異顯著增加。第三十六頁，共一百零六頁。日常生活活動(dòng)能力(nénglì)ADL評(píng)分從ADL的變化觀察，治療組與對(duì)照組從第7天起即有差異(P=0.0001),并隨時(shí)間延長(zhǎng)而差異逐步明顯，至第21天時(shí)P=0.0000，第90天同樣有極顯著差異；依達(dá)拉奉治療急性(jíxìng)腦梗塞，不僅可以改善急性(jíxìng)期臨床效果，而且還能改善90天的遠(yuǎn)期日常生活能力。按改善率計(jì)算，亦可見從第7天起，ADL有效改善率達(dá)顯著差異(P=0.0333)，第90天的有效率兩組差異極其顯著(P=0.0001)。第三十七頁，共一百零六頁。不良(bùliáng)事件與不良(bùliáng)反應(yīng)治療組對(duì)照組相關(guān)性死亡0(0.00%)2(1.92%)無關(guān)再次中風(fēng)1(0.92%)1(0.96%)無關(guān)梗塞后出血2(1.83%)0(0.00%)可能無關(guān)肺栓塞1(0.92%)0(0.00%)可能無關(guān)房顫1(0.92%)1(0.96%)無關(guān)頭昏頭痛0(0.00%)2(1.92%)可能無關(guān)轉(zhuǎn)氨酶升高3(2.75%)2(1.92%)可能有關(guān)尿路感染0(0.00%)1(0.96%)無關(guān)蛋白尿1(0.92%)0(0.00%)無關(guān)皮疹1(0.92%)1(0.96%)可能有關(guān)肢體酸痛1(0.92%)1(0.96%)無關(guān)咳嗽1(0.92%)0(0.00%)無關(guān)體溫升高0(0.00%)1(0.96%)無關(guān)合計(jì)12(11.01%)12(11.54%)第三十八頁，共一百零六頁。不良(bùliáng)事件與不良(bùliáng)反應(yīng)治療組與對(duì)照組各有12次不良事件；治療組病人沒有死亡，其余(qíyú)不良事件兩組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為3.51%，對(duì)照組為2.73%，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第三十九頁，共一百零六頁。入組病例(bìnglì)229例，

最終213例臨床有效性分析結(jié)果顯示治療組自治療第7天起神經(jīng)功能改善即與對(duì)照組有顯著差異，至21天兩組有極顯著差異。ADL亦顯示，治療第7天起，治療組優(yōu)于對(duì)照組。至21天時(shí)兩組有顯著差異(P<0.0001)，更可喜的是，在發(fā)病90天后，治療組ADL遠(yuǎn)優(yōu)于對(duì)照組。治療組的MDA、SOD、過氧化氫酶、前列腺E2、白三烯和NSE等特殊指標(biāo)兩組未見顯著差異。從224例安全性分析結(jié)果顯示，治療組未見明顯不良事件和不良反應(yīng)，唯有治療組發(fā)生梗塞后合并出血者多于對(duì)照組，可能與該藥合并應(yīng)用(yìngyòng)阿司匹林有關(guān)。第四十頁，共一百零六頁。結(jié)論(jiélùn)必存30mg靜脈滴注，每日2次治療，能有效改善急性腦梗塞的神經(jīng)功能缺失和日常生活能力，亦能改善腦梗塞病人的遠(yuǎn)期日常生活能力。未見明顯不良反應(yīng)。必存是一種新型(xīnxíng)的治療急性缺血性中風(fēng)的有效而安全的藥物。第四十一頁，共一百零六頁。依達(dá)拉奉在日本(rìběn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)：1987年12月~1988年11月Ⅱ期前期臨床試驗(yàn)：1988年12月~1991年8月(全國12個(gè)驗(yàn)證中心(zhōngxīn))Ⅱ期后期臨床試驗(yàn)(雙盲劑量研究試驗(yàn))：1991年10月~1993年3月(全國93個(gè)驗(yàn)證中心)Ⅲ期安慰劑對(duì)照的雙盲臨床試驗(yàn)：1993年12月~1996年3月(全國108個(gè)驗(yàn)證中心)第四十二頁，共一百零六頁。Ⅱ期臨床試驗(yàn)前期(qiánqī)發(fā)病后7天以內(nèi)的腦梗塞病人給予(jǐyǔ)20mg、30mg、60mg依達(dá)拉奉注射液一天2次，連續(xù)14天給藥整體改善率達(dá)到改善以上的比例為20mg組52%，30mg組為64%，60mg組為64%，腦缺血模型中神經(jīng)缺損癥狀具有改善作用，自發(fā)病到開始用藥的時(shí)間在72小時(shí)以內(nèi)較為合適。第四十三頁，共一百零六頁。Ⅱ期后期(hòuqī)臨床試驗(yàn)發(fā)病后72小時(shí)以內(nèi)(yǐnèi)、雙盲整體改善率存在劑量相關(guān)性，各組間安全性無差別 劑量組 有效率 副作用10mg： 47% 4/12030mg：67% 3/11345mg： 68% 7/112以意識(shí)障礙水平、自覺癥狀、精神癥狀、神經(jīng)癥狀、日常生活動(dòng)作障礙為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，以整體改善度為目標(biāo)進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)高達(dá)0.83第四十四頁，共一百零六頁。Ⅲ期對(duì)照(duìzhào)的雙盲對(duì)照(duìzhào)試驗(yàn)治療組對(duì)照組差值神經(jīng)癥狀72hr以內(nèi)55%33%22%日常生活動(dòng)作障礙72hr以內(nèi)50%34%16%整體改善率72hr以內(nèi)65%32%33%24hr以內(nèi)73.8%25.6%48%48hr以內(nèi)36%mRS無癥狀三個(gè)月22%10%

<24hr34%3%副作用72hr以內(nèi)7%11%無安全性問題24hr以內(nèi)85.7%76.9%EdaravoneAcuteInfarctionStudyGroup,CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9第四十五頁，共一百零六頁。必存與胞二磷膽堿

治療急性腦梗死的臨床(línchuánɡ)療效比較兩組治療(zhìliáo)前后BI指數(shù)（n=30) 入院時(shí) 3周后 3月后胞二磷膽堿組 27.53±10.33 45.47±13.63 62.36±14.37必存組 24.83±8.92 55.32±16.05 84.31±15.02 P>0.05 P<0.05 P<0.01上海中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科神經(jīng)康復(fù)雜志(zázhì),2005年第三期,上海曙光醫(yī)院支惠萍高俊鵬王駿刊物神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2005(2):3第四十六頁，共一百零六頁。必存與胞二磷膽堿(dǎnjiǎn)治療

急性腦梗死的臨床療效比較兩組治療前后ADL分級(jí)情況（n=30)功能(gōngnéng)缺陷 正常 輕度 中度 嚴(yán)重 極嚴(yán)重胞二磷膽堿組入院時(shí) 1 3 6 12 83月后 3 7 12 5 3必存組入院時(shí) 0 2 7 12 93月后 6 14 5 3 2入院時(shí)P>0.05入院后P<0.05上海中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科神經(jīng)康復(fù)(kāngfù)雜志,2005年第三期,上海曙光醫(yī)院支惠萍高俊鵬王駿刊物神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2005(2):3第四十七頁，共一百零六頁。依達(dá)拉奉降低(jiàngdī)腦梗死的死亡病例數(shù)改善不變惡化（死亡）未使用依達(dá)拉奉組輕度中度重度2561311130（1）1（0）2（2）合計(jì)13553（23%）使用依達(dá)拉奉組輕度中度重度1560541020（0）0（0）0（0）合計(jì)12930北川泰久等，依達(dá)拉奉的臨床報(bào)告(bàogào)五：依達(dá)拉奉對(duì)心源性腦梗死的臨床療效第四十八頁，共一百零六頁。依達(dá)拉奉減輕(jiǎnqīng)腦水腫和出血腦梗死患者：治療(zhìliáo)組（依達(dá)拉奉+甘油）n=30,甘油組n=31治療后2天，CT檢查：梗死體積(P<0.02)及中線位移(P<0.02)顯著小于對(duì)照組治療組的出血，顯著低于對(duì)照組(P<0.03).5-7天：治療組梗死體積(P<0.0001)及中線位移(P<0.0001)顯著小于第2天的情況。14天內(nèi)，治療組死亡6人(20%)，對(duì)照組14個(gè)人(45%)，具有顯著差異(P<0.03).

JNeurolSci.04Jun15;221(1-2):11-7.日本(rìběn)第四十九頁，共一百零六頁。必存治療(zhìliáo)急性腦出血組別治療前治療后治療組ESS19.1±11.39.6±6.3P<0.05對(duì)照組ESS20.8±10.514.4±7.6P>0.05P>0.05P<0.05上海醫(yī)學(xué)(yīxué)上海交大附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)科指標(biāo)(zhǐbiāo)：卒中評(píng)分（減分）第五十頁，共一百零六頁。安全性應(yīng)用必存一般是安全的：日本三期臨床試驗(yàn)組與對(duì)照組安全性方面(fāngmiàn)無顯著性差異；國內(nèi)二期臨床試驗(yàn)組與對(duì)照組安全性方面(fāngmiàn)無顯著性差異必存不影響凝血和纖溶系統(tǒng)，不會(huì)引起或加重出血必存國內(nèi)上市以來，尚沒有一例因?yàn)閱为?dú)使用必存而死亡的報(bào)道第五十一頁，共一百零六頁。副作用必存有加重腎功能損害的可能。因此(yīncǐ)對(duì)腎功能不全的患者要密切監(jiān)測(cè)腎功能必存可能會(huì)引起肝功能異常，但停藥后可自行恢復(fù)正常；必存不會(huì)引起心肌損害，但滴速過快，可能會(huì)加重心臟的負(fù)擔(dān)，對(duì)心功能不全的患者，宜減慢滴速第五十二頁，共一百零六頁。用法(yònɡfǎ)用量用法用量：30mg,溶于100mg生理鹽水中，靜脈滴注(jìnɡm(xù)àidīzhù)30分鐘（心功能不全患者可適當(dāng)減慢滴速），一天兩次,7－14天為一個(gè)療程推薦用法：越早使用、足量使用、足程使用，療效越好第五十三頁，共一百零六頁。聯(lián)合(liánhé)用藥必存聯(lián)合使用以下各種藥物，包括阿加曲班、奧扎格雷、尿激酶、甘油(ɡānyóu)、甘露醇、地塞米松、甲氯芬酯、胞磷膽堿、咪唑衍生物，沒有發(fā)現(xiàn)相互的藥效降低，而且副作用并沒有因?yàn)楹嫌昧吮卮娑哟蟆５c先鋒唑啉鈉、鹽酸哌拉西林鈉、頭孢替安鈉等抗生素合用時(shí)，有致腎功能損害加重的可能，因此合并用藥時(shí)需進(jìn)行多次腎功能檢測(cè)。第五十四頁，共一百零六頁。應(yīng)用(yìngyòng)前景必存是新型自由基清除劑，因此，對(duì)凡是(fánshì)產(chǎn)生自由基的缺血缺氧性疾病都有臨床應(yīng)用價(jià)值必存對(duì)腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷、脊髓損傷、心肌缺血、心肌梗死等疾病都有良好的應(yīng)用前景第五十五頁，共一百零六頁。與會(huì)(yǔhuì)專家2007.03.12成都呂傳真(chuánzhēn)、王新德、饒明俐、孔繁元、張?zhí)K明、羅祖明、丁新生、楊友松，王紀(jì)佐、索愛琴、吳江、王檸、劉鳴、曾進(jìn)勝、何俐等

第五十六頁，共一百零六頁。3．興奮性氨基酸拮抗劑(1)NMDA受體拮抗劑：由于胞外過量的谷氛酸、天冬氨酸等興奮(xīngfèn)性氨基酸可通過刺激幾種類型受體興奮(xīngfèn)突燭后神經(jīng)元，使鈣離子內(nèi)流，后者又可激活酶類，，從而介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的滲透性腫脹(數(shù)小時(shí)內(nèi))或延遲性損傷(數(shù)小時(shí)至數(shù)日)。阻斷谷氨酸受體是針對(duì)興奮(xīngfèn)性氨基酸神經(jīng)毒進(jìn)行早期保護(hù)的重要途徑。第五十七頁，共一百零六頁。拮抗劑有抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體(如MK-801、右嗎南、氯胺酮)、抗AMPA受體(NBQXO)，動(dòng)物(dòngwù)實(shí)驗(yàn)顯示可減少神經(jīng)元死亡，有明顯的腦保護(hù)作用。第五十八頁，共一百零六頁。NMDA受體阻斷劑可分為競(jìng)爭(zhēng)性(與谷氨酸競(jìng)爭(zhēng)受體的結(jié)合部位)和非競(jìng)爭(zhēng)性(與受體偶聯(lián)的離子通道結(jié)合而阻通斷受體的作用(zuòyòng))。據(jù)報(bào)道非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑MK-801、氯氨酮及右嗎南等對(duì)大腦半球性和局限性腦缺血均有較好的作用。競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體阻斷劑多為強(qiáng)極性，不易通過血腦屏障(BBB)，但腦損傷急性期常伴有血腦屏障損傷，仍有可能使用，用如CGl9755和CPP只帶很少量通過血腦屏障即足以發(fā)揮阻斷受體的作用。由于NMDA受體阻斷劑主要作用在腦內(nèi)NMDA受體高含區(qū)，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)重視。第五十九頁，共一百零六頁。另外(lìnɡwài)，應(yīng)注意其不良反應(yīng)①NMDA受體較長(zhǎng)時(shí)間的阻斷，是非否影響學(xué)習(xí)記憶功能；②非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑易于通過血腦屏障是其優(yōu)勢(shì)，但由于與離子通道的結(jié)合可能持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，是否會(huì)影響經(jīng)活動(dòng)而出現(xiàn)精神癥狀。因此，應(yīng)短時(shí)程、低劑量使用。AMPA受體拮抗劑·NBQX對(duì)局部和彌漫性缺血有效，其治療窗是卒中發(fā)生數(shù)小時(shí)，甚至(shènzhì)更早，有較好的臨床應(yīng)用潛力。第六十頁，共一百零六頁。鎂能拮抗NMDA個(gè)受體和抑制神經(jīng)元極化，又是天然的鈣拮抗劑，可防止細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，維持神經(jīng)細(xì)胞氧化磷酸化，促進(jìn)蛋白質(zhì)和磷脂合成，增加(zēngjiā)腦細(xì)胞能量供給，維持Ca2+-K+-ATP酶活性，保持Ca2+-K+交換，防止腦水腫，增加(zēngjiā)胰島素(In)敏感性，減少半暗帶酸性代謝物產(chǎn)生，減輕腦損害以及具有舒張腦循環(huán)、解聚、抗栓等作用。第六十一頁，共一百零六頁。急性腦梗死患者多有嚴(yán)重低鎂，目前綜合評(píng)價(jià)硫酸鎂是最佳的興奮性氨基酸（EAA）拮抗劑。一般認(rèn)為，血清鎂濃度必須達(dá)到正常血清濃度2倍或以上才能起到神經(jīng)(shénjīng)保護(hù)作用。應(yīng)在發(fā)病24h內(nèi)給藥，4周為一療程。其他的鎂鹽如水楊酸鎂、丙戊酸鎂是否具有雙重作用而優(yōu)于硫酸鎂尚未見報(bào)道。第六十二頁，共一百零六頁。(2)谷氨酸(Glu)釋放(shìfàng)抑制劑突觸前Na’通道拮抗劑能抑制Glu釋放，同時(shí)Na’通道下調(diào)，K’通道開放，維持細(xì)胞膜電位穩(wěn)定，保護(hù)(bǎohù)缺血時(shí)的腦細(xì)胞，增加對(duì)缺氧的耐受。蘆貝魯唑(1ubeluzole，羅吡唑)：抑制Glu釋放，并阻斷Glu誘導(dǎo)的NOS通路，保護(hù)(bǎohù)神經(jīng)元。卒中6h使用，但三期臨床實(shí)驗(yàn)顯示無效。第六十三頁，共一百零六頁。(3)a-氨基丁酸

(氨酪酸(làosuān)，GABA)受體激動(dòng)劑GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是Glu的對(duì)應(yīng)(duìyìng)調(diào)控物，它的作用在于對(duì)興奮性氨基酸遞質(zhì)起平衡調(diào)節(jié)作用，拮抗Glu、ASP的神經(jīng)毒性。GABA受體激活后能抑制興奮性氨基酸神經(jīng)毒作用，對(duì)抗缺血性腦損害。第六十四頁，共一百零六頁。氯美噻唑(sāizuò)(clomethizole)增強(qiáng)GABA的作用，多年(duōnián)來臨床用于抗癲癇及鎮(zhèn)靜，臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。第六十五頁，共一百零六頁。非氨酯(felbamate)是兼有NMDA受體拮抗和GABA受體興奮作用的抗癲癇新藥，動(dòng)物(dòngwù)實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)急性腦梗死有較好的神經(jīng)保護(hù)作用。第六十六頁，共一百零六頁。Muscimol增強(qiáng)GABA作用，易透過血腦屏障，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，動(dòng)物(dòngwù)實(shí)驗(yàn)顯示可顯著減輕腦損傷。第六十七頁，共一百零六頁。腦復(fù)康為GABA的衍生物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示具有激活(jīhuó)、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。第六十八頁，共一百零六頁。4．細(xì)胞膜穩(wěn)定劑生物膜在細(xì)胞損傷時(shí)首先發(fā)揮作用，保護(hù)生物膜是打斷腦損傷惡性循環(huán)的重要途徑。早期使用鈣拮抗劑、自由基清除劑都有保護(hù)生物膜的間接作用，而直接作用于保持膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定(wěndìng)的主要是神經(jīng)節(jié)苷脂。第六十九頁，共一百零六頁。神經(jīng)節(jié)苷脂是天然存在于膜內(nèi)的一類糖脂，與某些膜受體的結(jié)構(gòu)有關(guān)(yǒuguān)，參與調(diào)節(jié)膜微環(huán)境并影響酶生物大分子的活性，與神經(jīng)生長(zhǎng)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和再生有密切關(guān)系。外源性給予的神經(jīng)節(jié)苷脂可嵌入所接觸的生物膜內(nèi)，發(fā)揮穩(wěn)定膜的作用。神經(jīng)節(jié)苷脂在運(yùn)動(dòng)腦損傷早期保護(hù)Na’-K’-ATP酶和Ca2’—Mg2’-ATP酶活性，減少損傷造成的游離脂肪酸釋放，有支持膜穩(wěn)定的作用。第七十頁，共一百零六頁。早期應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)腦損傷：有較好的保護(hù)效應(yīng)(xiàoyìng)，目前應(yīng)用較多的是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GMl)，它能通過血腦屏障，對(duì)急性缺血性腦損害可能有保護(hù)作用(膜保護(hù)功能，減輕腦水腫，糾正離子失衡，增加腦血流量)。其作用機(jī)制：①促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)和突觸生成，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的信號(hào)傳導(dǎo)，改善神經(jīng)傳速度；②可減輕急性期興奮性氨基酸毒性引起的繼發(fā)性腦損害；③有增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子作用，促進(jìn)后期神經(jīng)功能恢復(fù)；④穩(wěn)定生物膜上酶的活性，保護(hù)線粒體。癥狀出現(xiàn)12h內(nèi)應(yīng)用，持續(xù)14—21d，病情輕者可小劑量肌注，持續(xù)6周。第七十一頁，共一百零六頁。胞二磷膽堿(dǎnjiǎn)是目前較為公認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)劑，為合成磷脂膽堿的前體，能穩(wěn)定細(xì)胞膜，促進(jìn)缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢復(fù)Na’-K’—ATP酶活性，改善(gǎishàn)腦細(xì)胞代謝，有利于恢復(fù)神經(jīng)功能。發(fā)病2h內(nèi)使用，6周為一療程，對(duì)中等大小梗死可能有效。第七十二頁，共一百零六頁。5．胰島素(1ns)Ins對(duì)再灌注損傷的保護(hù)作用不依賴其降血糖效應(yīng)，而是通過增加細(xì)胞(xìbāo)外GABA的水平抑制EkA的神經(jīng)毒性作用；促進(jìn)細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)Ca’’外流，減輕Ca’’超載；提高腎上腺素水平，增加清除OFR作用；穩(wěn)定細(xì)胞(xìbāo)膜及核酸，抑制去極化而抗缺血損傷；胰島素還能減少程序性細(xì)胞(xìbāo)死亡或凋亡，這也是減輕再灌注損傷的重要機(jī)制，同時(shí)能促進(jìn)Na’泵排Na‘，減輕腦水腫，減少血小板聚集等，起到良好的神經(jīng)保護(hù)作用。第七十三頁，共一百零六頁。腦梗死(ɡěnɡsǐ)后盡早使用Ins能縮小梗死(ɡěnɡsǐ)灶，減輕腦缺血再灌注后神經(jīng)行為學(xué)損害。溶栓治療前使用Ins防治再灌注損傷，可延長(zhǎng)溶栓治療的有效時(shí)間窗。第七十四頁，共一百零六頁。其他可能(kěnéng)機(jī)制①糾正腦缺血后高糖無氧代謝引起的嚴(yán)重細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)乳酸中毒；②興奮垂體·腎上腺軸，促進(jìn)分泌腎上腺皮質(zhì)激素，者是自由基清除劑；③腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板有胰島素受體，與胰島素結(jié)合可降低局部TXA2濃度，減少血小板的聚集，緩解血管痙攣，改善半暗帶的供應(yīng)。第七十五頁，共一百零六頁。6．腦代謝(dàixiè)增強(qiáng)劑、活化劑磷酸果糖(FDP)可調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中若干酶活性，改善細(xì)胞能量(néngliàng)代謝，抑制自由基產(chǎn)生，穩(wěn)定細(xì)胞膜，維持細(xì)胞正常極化狀態(tài)，增加無氧代謝時(shí)ATP含量，通過提供離子泵能量(néngliàng)，阻止Ca2’內(nèi)流，有與SOD相似的抗氧化、滅活OFR作用，防止腦細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷而改善腦功能，并使缺血周邊組織氧含量增加和紅細(xì)胞內(nèi)2，3·磷酸甘油含量增加，延長(zhǎng)細(xì)胞生存壽命。匿各種能量(néngliàng)合劑、維生素、細(xì)胞色素C、輔酶A、r·氨酪酸、腦復(fù)新、二氫麥角制劑、腦復(fù)康、三樂喜、腦活素、都可喜等對(duì)缺血性腦細(xì)胞均可能有保護(hù)作用。第七十六頁，共一百零六頁。7．神經(jīng)營養(yǎng)(yíngyǎng)因子腦缺血后可誘導(dǎo)許多神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)，產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(1GF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)等都對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)和營養(yǎng)作用，其中bFGF是一種強(qiáng)力的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能保護(hù)神經(jīng)元對(duì)抗缺氧、低血糖、EAA、Ca”超載、FR和NO的多處損傷，能夠顯著(xiǎnzhù)縮小梗死體積，其有效治療窗為缺血后2—24h。第七十七頁，共一百零六頁。bFGF神經(jīng)保護(hù)作用可能與新的基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成以及蛋白激酶的調(diào)節(jié)有關(guān)。bFGF與芒暗區(qū)細(xì)胞表面受體結(jié)合，觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞保護(hù)基因表達(dá)或刺激其他神經(jīng)營養(yǎng)因子合成釋放，從而抑制梗死體積擴(kuò)大bFGF能對(duì)抗遠(yuǎn)隔神經(jīng)元的遲發(fā)性逆行性變性，并促進(jìn)新的神經(jīng)元突起生長(zhǎng)及突觸形成，促使神經(jīng)功能恢復(fù)。外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子類藥物在細(xì)胞培養(yǎng)中效果明顯(míngxiǎn)，在動(dòng)物模型和臨床上效果不佳，可能與局部藥物濃度及其他因素有關(guān)。第七十八頁，共一百零六頁。8．白細(xì)胞黏附(niánfù)抑制劑腦損傷時(shí)，細(xì)胞間黏附分子·1(1CAM-1)促遷白細(xì)胞聚集，引起一系列炎性介質(zhì)的釋放(shìfàng)，包括補(bǔ)體C、白細(xì)胞個(gè)素·1、白細(xì)胞介素·8、腫瘤壞死因子。等。第七十九頁，共一百零六頁。動(dòng)物模型證實(shí)，抗1CAM-1的抗體能減輕腦缺血再灌注的神經(jīng)元損傷。在局灶性腦缺血及再灌注過程中，腫瘤壞死因子a(TNF-a)過度(guòdù)表達(dá)，活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加BBB通透性，增加炎癥活性，使白細(xì)胞在微血管聚集和黏附，并向腦組織浸潤釋放各種酶、自由基、氧代謝產(chǎn)物。TNLa還具有凝血活性和使血管功能改變的作用，從而加重了腦損傷。A抗腫瘤壞死因子—單克隆抗體(Ant—TNF—amAb)能有效抑制TNF-a的表達(dá)和生物活性，減輕白細(xì)胞在微血管聚集和黏附造成的機(jī)械性阻塞和內(nèi)皮細(xì)胞損害，減少BBB通透性，改善缺血／再灌注時(shí)微循環(huán)的血液供應(yīng)，減輕腦損傷，減少腦梗死體積。第八十頁，共一百零六頁。9．中醫(yī)中藥銀杏提取物(EGb761)所含苦內(nèi)酯B可能通過降低磷酸酯酶A2和溶血性磷酸酯酶活性而強(qiáng)效專一拮抗缺血性神經(jīng)元損傷的血小板活化(huóhuà)因子(PAF)受體，降低了血小板的高度活化(huóhuà)狀態(tài)，減輕了腦損傷。此外，其還間接增加抗神經(jīng)損傷的ACTH而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。第八十一頁，共一百零六頁。銀杏苦內(nèi)酯B也是EGb中抗Glu神經(jīng)毒性的主要成分。EGb所含銀杏黃酮具有較強(qiáng)的抗氧化和清除自由基作用，體外實(shí)驗(yàn)EGb還有捕獲多種FR的作用以及SOD樣活性。EGb抗氧化效力比水溶性氧化劑強(qiáng)，與脂溶性抗氧化劑(如維生素E)相當(dāng)。還有研究認(rèn)為EGb能改善微循環(huán)。拮抗血管收縮因子——內(nèi)皮素(ET)在腦損傷中的異常表達(dá)和釋放，保持BBB的完整，減少ET漏出，并可刺激內(nèi)皮松弛因子(EDRF)釋放和延長(zhǎng)其半衰期，從而加強(qiáng)了ET的拮抗機(jī)制，減輕(jiǎnqīng)腦水腫，縮小梗死范圍?？傊珽Gb從多方面作用保護(hù)缺血性腦損傷，臨床宜早期使用。第八十二頁，共一百零六頁。丹參(dāncān)

(radixsalviaemihiorrhizae)在腦缺血再灌注損傷中，不僅能降低缺血區(qū)Glu、ASP含量，而且明顯增加缺血側(cè)大腦中動(dòng)脈分布區(qū)血流量，降低外周血中白細(xì)胞、CDl8及CDllb免疫(miǎnyì)分子數(shù)(白細(xì)胞、細(xì)胞間黏附分子參與了缺血損傷)，抑制缺血損傷灶的炎癥反應(yīng)及神經(jīng)元的壞死，具有減輕腦水腫，降低腦組織p物質(zhì)、生長(zhǎng)抑素，降低NO的毒性，抗脂質(zhì)過氧化以及使腦缺血再灌注c-fos基因下調(diào)等作用，而且不受治療時(shí)間窗的約束，表明了丹參對(duì)缺血性腦損傷良好的神經(jīng)保護(hù)作用，并具有較寬的時(shí)間窗。第八十三頁，共一百零六頁。10．其他(qítā)藥物由于腦損害后病理變化的復(fù)雜性，只要對(duì)損傷循環(huán)的任何環(huán)節(jié)施加影響，都將對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。有學(xué)者在對(duì)比研究鈣、鐵對(duì)神經(jīng)細(xì)胞、星形細(xì)胞的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，鐵離子具有螯合作用，可減輕氧化應(yīng)激，維持線粒體膜電位，抑制過氧化物水平，預(yù)防ATP耗竭，其作用較鈣離子更有意義。另外，國內(nèi)外研究報(bào)道，性激素(雌二酚)、金屬錳劑、麻醉類藥物(巴比妥酸、納洛酮、氟比啶)、一氧化二氮拮抗劑，5—羥色胺激動(dòng)劑，陽離子拮抗劑，血小板黏附受體拮抗劑、多肽類物質(zhì)等在理論上有一定的依據(jù)，但迄今尚未找到經(jīng)臨床研究證明(zhèngmíng)確實(shí)有效的劑制，故目前不宜用于臨床。第八十四頁，共一百零六頁。三、缺血性中風(fēng)

不同(bùtónɡ)階段神經(jīng)保護(hù)劑的選擇第八十五頁，共一百零六頁。1．腦缺血期的神經(jīng)(shénjīng)保護(hù)劑一般于發(fā)病6h內(nèi)。主要(zhǔyào)表現(xiàn)為興奮性氨基酸受體的激活和Ca2’細(xì)胞內(nèi)超載，可累及細(xì)胞信息傳遞的各個(gè)環(huán)節(jié)，如自由基、白細(xì)胞、免疫細(xì)胞因子、基因表達(dá)和細(xì)胞凋亡離心等。推薦用自由基清除劑如依達(dá)拉奉，Ca2‘拮抗劑如尼莫地平、氟桂利嗪，硫酸鎂、胰島素、FDP及亞低溫療法等。第八十六頁，共一百零六頁。2．再灌注(guànzhù)期的神經(jīng)保護(hù)劑包括抗氧化劑和白細(xì)胞介入劑兩大類。如胞二磷膽堿、甘露醇、維生素E、C等，結(jié)合自由基清除劑或Ca”拮抗劑神經(jīng)(shénjīng)保護(hù)效果可能更好。第八十七頁，共一百零六頁。四、缺血性腦損害(sǔnhài)的預(yù)防性腦保護(hù)近年對(duì)缺血性腦損害提出了預(yù)防性腦保護(hù)的概念，即指針對(duì)消除卒中易患者的高危因素，終止或逆轉(zhuǎn)高危因素向缺血性卒中發(fā)生和發(fā)展，阻斷缺血性級(jí)聯(lián)，提高腦組織對(duì)抗缺血時(shí)的耐受能力以及(yǐjí)增加神經(jīng)元存活的一系列措施。第八十八頁，共一百零六頁。1．短期神經(jīng)保護(hù)(bǎohù)治療主要對(duì)象：①將要發(fā)生并有引起局灶性腦缺血危險(xiǎn)的心臟手術(shù)患者(如冠脈搭橋術(shù)和心臟瓣膜手術(shù)者)；②有多發(fā)性栓塞發(fā)生可能并導(dǎo)致認(rèn)知缺陷或肢體癱瘓(tānhuàn)者(如脂肪或空氣栓塞者)；③頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除及血管內(nèi)治療具有發(fā)生局灶性腦缺血并發(fā)癥危險(xiǎn)的患者。方法：手術(shù)前后給予短期神經(jīng)保護(hù)劑治療(1—2周)，可能預(yù)防缺血性卒中發(fā)生或減輕腦梗死的癥狀。第八十九頁，共一百零六頁。2．長(zhǎng)期神經(jīng)(shénjīng)保護(hù)治療主要對(duì)象：①腦血管病的高?；颊?，有缺血性腦血管病的高危因素并有TIA發(fā)作史；②風(fēng)濕性心臟病或冠心病伴有房顫；③已發(fā)生輕度缺血性腦血管病，有再發(fā)危險(xiǎn)的高危人群。用法：除應(yīng)用抗凝藥如華法令或抗血小板聚集(jùjí)藥如阿司匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等，長(zhǎng)期間歇應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑，可能預(yù)防或減少缺血性卒中發(fā)生，亦可能減輕腦梗死的癥狀。第九十頁，共一百零六頁。3．雙重作用(zuòyòng)的神經(jīng)保護(hù)治療主要對(duì)象：正在進(jìn)行基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、腦動(dòng)脈硬化、冠心病等)治療的患者。用法：在治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí)，應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑或應(yīng)用既能治療基礎(chǔ)病如高血壓、糖尿病、腦動(dòng)脈硬化、冠心病等)治療的患者。用法：在治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí)，應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑或應(yīng)用既能治療基礎(chǔ)病又有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，可減少在基礎(chǔ)疾病治療中發(fā)生腦梗死的發(fā)病率。另外，冠脈搭橋術(shù)、動(dòng)脈(dòngmài)內(nèi)膜剝離術(shù)、支架植入術(shù)等，手術(shù)不僅治療原發(fā)病，同時(shí)亦減少發(fā)生缺血性卒中的危險(xiǎn)。第九十一頁，共一百零六頁。五、亞低溫(dīwēn)的神經(jīng)保護(hù)作用及時(shí)機(jī)非藥物性神經(jīng)(shénjīng)保護(hù)治療中療效較肯定的是亞低溫療法，亞低溫(30-34~(2)對(duì)缺血性腦損害有顯著保護(hù)作用。它在腦缺血后越早開始，療效越好，但長(zhǎng)時(shí)程反而可能加重腦損害。第九十二頁，共一百零六頁。1．亞低溫神經(jīng)(shénjīng)保護(hù)的機(jī)制①減低(jiǎndī)腦耗氧量，減輕乳酸堆積；②保護(hù)血腦屏障；③減少白三稀，減輕腦水腫；④抑制內(nèi)源性有害因子(如多巴胺、興奮性氨基酸、自由基等)的生成和釋放，改善缺血后低灌注及防止過度灌注損傷；⑤抑制核DNA裂解，減少腦細(xì)胞蛋白破壞，促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)；⑥減少Ca2’內(nèi)流，調(diào)節(jié)調(diào)鈣蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶C活性；⑦促進(jìn)即早基因IEGs表達(dá)；⑧抑制神經(jīng)元凋亡；⑨增加神經(jīng)元泛素合成。第九十三頁，共一百零六頁。2．降溫(jiàngwēn)時(shí)間窗越早越好，最好在發(fā)病6h內(nèi)進(jìn)行。維持時(shí)間根據(jù)病情而定，一般(yībān)24-48h為宜。病情危重可相應(yīng)延長(zhǎng)治療時(shí)間，但一般(yībān)不超過1周，因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間低溫將減低機(jī)體抵抗力，導(dǎo)致繼發(fā)性感染等并發(fā)癥。復(fù)溫則主張自然復(fù)溫，即先停用冰帽、冰毯等物理降溫措施，再逐漸減少麻醉劑和肌松劑，應(yīng)避免出現(xiàn)并發(fā)癥。第九十四頁，共一百零六頁。

但亞低溫在有效、操作簡(jiǎn)