病例對照研究專業(yè)知識講座

ArthurL.Herbst,M.D.AssistantClinicalProfessorofObstetricsandGynecologyMassachusettsGeneralHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts1病例對照研究專業(yè)知識講座第1頁研究實例美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)覺1966～1969年收治7例陰道腺癌患者年紀15～22歲陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌2%陰道腺癌僅占陰道癌5%～10%，非常罕見，常發(fā)生于中老年婦女1966年以前該院從未發(fā)生過此病7例在15～22歲之間，7例全是腺癌2病例對照研究專業(yè)知識講座第2頁Herbst對陰道腺癌危險原因進行探索7例患者加上另一個醫(yī)院１例患者作為病例組每個病人配4個對照，同病房出生、出生相差≤5天共32個對照

調(diào)查員用調(diào)查表對病例、對照進行調(diào)查陰道局部刺激史、性生活史、避孕藥史對她們母親進行了調(diào)查經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后主要結(jié)果見下表3病例對照研究專業(yè)知識講座第3頁研究結(jié)果4病例對照研究專業(yè)知識講座第4頁研究結(jié)果總結(jié)母親懷孕期間使用己烯雌酚激素治療與她們女兒發(fā)生陰道腺癌親密相關(guān)懷孕出血及以往流產(chǎn)史也有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)出生時母親年紀、母親吸煙、母親懷孕時照射X線、母親哺乳史、出生體重、初潮年紀、母親懷孕時合并癥、懷孕時服用其它藥品、母親兒童期疾病、飲食和使用化裝品情況、切除扁桃體史、雙親患病史、雙親飲酒史、職業(yè)、受教育年限等均與疾病無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)5病例對照研究專業(yè)知識講座第5頁乙烯雌酚陰道腺癌Vaginaladenocarcinoma6病例對照研究專業(yè)知識講座第6頁病例對照研究Case-ControlStudy7病例對照研究專業(yè)知識講座第7頁觀察法試驗法描述性研究分析性研究現(xiàn)況研究生態(tài)學(xué)研究……生態(tài)比較研究生態(tài)趨勢研究普查抽樣調(diào)查8病例對照研究專業(yè)知識講座第8頁觀察法試驗法描述性研究分析性研究病例對照研究隊列研究不匹配匹配前瞻性歷史性雙向性9病例對照研究專業(yè)知識講座第9頁選擇一組患某病病人與一組無此病對照,調(diào)查其發(fā)病前對某個(些)原因暴露情況,比較兩組中暴露比率和暴露珠平差異,以研究該疾病與這個(些)原因聯(lián)絡(luò).病例對照研究

按是否患所研究疾病區(qū)分10病例對照研究專業(yè)知識講座第10頁選擇一組患某病病人與一組無此病對照,調(diào)查其發(fā)病前對某個(些)原因暴露情況,比較兩組中暴露比率和暴露珠平差異,以研究該疾病與這個(些)原因聯(lián)絡(luò).病例對照研究調(diào)查方法：問詢、試驗室檢驗、復(fù)查病史等11病例對照研究專業(yè)知識講座第11頁選擇一組患某病病人與一組無此病對照,調(diào)查其發(fā)病前對某個(些)原因暴露情況,比較兩組中暴露比率和暴露珠平差異,以研究該疾病與這個(些)原因聯(lián)絡(luò).病例對照研究發(fā)病前情況：既往暴露史12病例對照研究專業(yè)知識講座第12頁選擇一組患某病病人與一組無此病對照,調(diào)查其發(fā)病前對某個(些)原因暴露情況,比較兩組中暴露比率和暴露珠平差異,以研究該疾病與這個(些)原因聯(lián)絡(luò).病例對照研究

暴露：接觸過一些物質(zhì)、具備一些特征、處于某種狀態(tài)暴露：有害、有益13病例對照研究專業(yè)知識講座第13頁選擇一組患某病病人與一組無此病對照,調(diào)查其發(fā)病前對某個(些)原因暴露情況,比較兩組中暴露比率和暴露珠平差異,以研究該疾病與這個(些)原因聯(lián)絡(luò).病例對照研究可能是統(tǒng)計學(xué)上關(guān)聯(lián)14病例對照研究專業(yè)知識講座第14頁病例組對照組有暴露b無暴露c有暴露a無暴露d現(xiàn)在過去病例對照研究15病例對照研究專業(yè)知識講座第15頁病例：以確診患某種特定疾病病人作為病例對照：以不患該病但含有可比性個體作為對照調(diào)查方法：經(jīng)過問詢、試驗室檢驗或復(fù)查病史，搜集既往危險原因暴露史比較：測量并比較兩組各原因暴露百分比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗該原因與疾病之間是否存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)基本原理（1）a/a+c=b/b+d暴露原因與可能疾病無關(guān)（2）a/a+c≠b/b+d暴露原因與可能疾病相關(guān)

a/a+c>b/b+d暴露原因為可能疾病危險原因a/a+c<b/b+d暴露原因為可能疾病保護原因16病例對照研究專業(yè)知識講座第16頁相關(guān)概念（1）暴露：指曾經(jīng)接觸過某種研究原因或具備某種特征。（2）危險原因：能使人群發(fā)病率升高原因。（3）保護原因：能使人群發(fā)病率降低原因。17病例對照研究專業(yè)知識講座第17頁目標人群發(fā)病時序工作時序暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(對照)可比acbda/(a+c)b/(b+d)比較病例對照研究基本原理18病例對照研究專業(yè)知識講座第18頁病例對照研究特點屬于觀察法設(shè)置對照組回顧性由“果”及“因”:疾病暴露探索、檢驗病因假說，不能驗證病因病例對照研究基本原理19病例對照研究專業(yè)知識講座第19頁胃癌病例對照研究胃癌是我國危害人民生命最嚴重惡性腫瘤占全部癌癥死因23.3%，居腫瘤死亡首位1981年總結(jié)上海、北京等5個城市398正確病例對照研究病例為省、市住院病人，當(dāng)?shù)剡B續(xù)居住10年以上對照1:1匹配，來自同一醫(yī)院非消化系統(tǒng)非惡性腫瘤病人，與病例同民族、同性別、年紀相差≤2歲廣泛探討病因20病例對照研究專業(yè)知識講座第20頁胃癌病例對照研究調(diào)查內(nèi)容：家族腫瘤史、家族胃癌史、胃病史與慢性疾病史、主副食情況、飲食習(xí)慣、煙酒茶癖好、經(jīng)濟收入、伙食標準、接觸有毒物質(zhì)史和精神原因等200多項統(tǒng)一調(diào)查表，病床邊問詢，專員負責(zé)5個城市資料合并出現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義指標包含食新鮮蔬菜少、家族腫瘤史、吃飯時生氣、三餐不定時、喜吃燙食、接觸有毒物質(zhì)、喜重鹽、生悶氣、進食快等21病例對照研究專業(yè)知識講座第21頁用途：1.廣泛探索疾病危險原因。2.深入檢驗?zāi)硞€或某幾個病因假說。3.為深入前瞻性研究提供依據(jù)。22病例對照研究專業(yè)知識講座第22頁20世紀60年代以來孕婦服用反應(yīng)停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間關(guān)系23病例對照研究專業(yè)知識講座第23頁研究設(shè)計與實施研究步驟病例與對照選擇樣本含量預(yù)計資料起源與搜集方法24病例對照研究專業(yè)知識講座第24頁研究步驟提出假設(shè)依據(jù)以往疾病分布統(tǒng)計或現(xiàn)況調(diào)查得到結(jié)果，結(jié)合文件資料，提出病因假設(shè)25病例對照研究專業(yè)知識講座第25頁制訂研究計劃培訓(xùn)調(diào)查員與預(yù)調(diào)查實施調(diào)查資料整理與分析提出研究匯報26病例對照研究專業(yè)知識講座第26頁病例選擇對照選擇診療疾病標準詳細、明確盡可能采取國際通用或國內(nèi)統(tǒng)一診療標準病例對照研究設(shè)計27病例對照研究專業(yè)知識講座第27頁病例選擇對照選擇新發(fā)病例現(xiàn)患病例死亡病例病例對照研究設(shè)計種類28病例對照研究專業(yè)知識講座第28頁病例選擇對照選擇來自小區(qū):代表性較強，但不易得到來自醫(yī)療機構(gòu):易取得，難以定義源人群，易發(fā)生選擇偏倚病例對照研究設(shè)計起源以人群為基礎(chǔ)病例對照研究以醫(yī)院為基礎(chǔ)病例對照研究29病例對照研究專業(yè)知識講座第29頁病例選擇對照選擇更復(fù)雜、更困難！選擇是否恰當(dāng)是病例對照研究成敗關(guān)鍵之一！病例對照研究設(shè)計30病例對照研究專業(yè)知識講座第30頁研究對象選擇基本標準代表性病例能代表總體病例對照能代表產(chǎn)生病例總體人群或源人群可比性

兩組主要特征方面無顯著差異31病例對照研究專業(yè)知識講座第31頁匹配

是一個限制伎倆，即要求對照組在一些原因或特征上與病例組保持相同。匹配目標

排除匹配原因?qū)ρ芯拷Y(jié)果干擾。病例對照研究設(shè)計32病例對照研究專業(yè)知識講座第32頁匹配原因確實定

普通與疾病及所研究暴露都有聯(lián)絡(luò)原因，可能是混雜原因，可選為匹配原因。研究膽固醇水平與冠心病關(guān)系，考慮性別和年紀匹配原因限制所選匹配原因與疾病關(guān)聯(lián)作用不能評價，所以欲分析其作用原因或與其相關(guān)原因不能匹配，不然會造成匹配過頭。研究膽固醇水平與冠心病關(guān)系，把BMI作為匹配原因33病例對照研究專業(yè)知識講座第33頁匹配優(yōu)點（1）增加流行病學(xué)效率。（2）控制非研究原因影響。匹配缺點

（1）選擇對象復(fù)雜。

（2）需匹配原因多時，難以決定適當(dāng)匹配原因。（3）有時可造成匹配過頭。34病例對照研究專業(yè)知識講座第34頁匹配種類1.成組匹配：就是要求對照組匹配原因所占百分比與病例組一致。2.個體匹配：以每一病例為單位，選擇在一些特征或變量方面與病例一致一個或幾個對照，組成計數(shù)和分析單位。

表示為1：R，常見有1:1、1:2、1:3、1:435病例對照研究專業(yè)知識講座第35頁病例選擇對照選擇是否匹配對照起源病例與對照不匹配病例與對照匹配頻數(shù)匹配：成組匹配個體匹配：1︰M病例對照研究設(shè)計36病例對照研究專業(yè)知識講座第36頁匹配定性指標病例對照研究設(shè)計37病例對照研究專業(yè)知識講座第37頁53歲533歲匹配定量指標病例對照研究設(shè)計38病例對照研究專業(yè)知識講座第38頁不匹配匹配頻數(shù)匹配個體匹配:1:1、…、1:4、…廣泛探索危險原因罕見病/符合要求病例數(shù)極少病例選擇對照選擇是否匹配對照起源病例對照研究設(shè)計39病例對照研究專業(yè)知識講座第39頁以小區(qū)為基礎(chǔ)以醫(yī)院為基礎(chǔ)病例選擇對照選擇病例對照研究設(shè)計40病例對照研究專業(yè)知識講座第40頁同一或多個醫(yī)療機構(gòu)中診療其它病例病例鄰居或所在同一居委會、住宅區(qū)內(nèi)健康人或非該病病人社會團體人群中非該病病例或健康人小區(qū)人口中非病例或健康人群病例配偶、同胞、親戚、同學(xué)或同事等沒有哪一個對照就一定優(yōu)于另一個對照，各有優(yōu)勢、各有不足，不一樣起源對照處理不一樣問題。病例選擇對照選擇病例對照研究設(shè)計41病例對照研究專業(yè)知識講座第41頁選擇對照應(yīng)注意：對照必須不患所調(diào)查疾病，不是隱性病例，也不是處于潛伏期病例。與病例病因原因無關(guān)或無聯(lián)絡(luò)；如肺癌，慢性支氣管炎，肺結(jié)核均可能與吸煙相關(guān)，不能互為對照。必須與病例選自同一人群，即在研究時他如患病，他將是被研究病例。選擇方法應(yīng)事先要求，要求后要嚴格恪守，不可隨意更改。對照與病例組除要比較原因外，其它各方面特征應(yīng)盡可能一致，即所謂均衡。42病例對照研究專業(yè)知識講座第42頁樣本量預(yù)計影響原因研究原因在對照組中暴露率P0預(yù)期該原因引發(fā)相對危險度RR或暴露比值比OR顯著性水平期望把握度1-病例對照研究設(shè)計43病例對照研究專業(yè)知識講座第43頁方法查表法公式法：求病例對照研究樣本含量公式或近似公式病例組暴露率對照組暴露率預(yù)計樣本量方法44病例對照研究專業(yè)知識講座第44頁病例組與對照組例數(shù)不等時公式：病例數(shù):對照數(shù)=1:c對照組例數(shù)為c*n45病例對照研究專業(yè)知識講座第45頁1:1匹配設(shè)計總對子數(shù)46病例對照研究專業(yè)知識講座第46頁病例對照研究設(shè)計研究原因選擇

原因定義原因測量：定性、定量47病例對照研究專業(yè)知識講座第47頁詳細實施(資料搜集)數(shù)據(jù)分析結(jié)果解釋研究設(shè)計病例對照研究實施48病例對照研究專業(yè)知識講座第48頁資料起源與搜集方法資料搜集在病例對照研究中十分主要方式方法不恰當(dāng)，搜集資料就不可靠統(tǒng)計處理無法糾正系統(tǒng)誤差資料起源醫(yī)院病案統(tǒng)計疾病登記匯報等摘錄致病原因數(shù)據(jù)需檢測病人標本或環(huán)境取得問詢調(diào)查取得49病例對照研究專業(yè)知識講座第49頁詳細實施(資料搜集)數(shù)據(jù)分析結(jié)果解釋研究設(shè)計病例對照研究分析50病例對照研究專業(yè)知識講座第50頁病例對照研究分析1、資料整理：核查、分組、歸納、編碼、錄入2、資料分析1）統(tǒng)計描述描述研究對象普通特征均衡性檢驗2）統(tǒng)計推斷51病例對照研究專業(yè)知識講座第51頁工作時序病例對照研究資料整理表病例對照研究分析52病例對照研究專業(yè)知識講座第52頁實例為了研究脂質(zhì)代謝異常與冠心病關(guān)系而進行病例對照研究。選擇84名冠心病患者為病例組，對照組包含醫(yī)院對照87例、健康體檢76例。檢驗他們血清中低密度脂蛋白水平。暴露情況病例組對照組累計低密度脂蛋白高41（a）33（b）74（a+b)低密度脂蛋白正常43（c）130（d）173（c+d）累計84（a+c）163（b+d）247（n）2=[（41×130-33×43）2×247]÷(74×173×84×163)=20.2153病例對照研究專業(yè)知識講座第53頁研究者從腫瘤登記處選擇了100例白血病患兒作為病例組，從病例鄰居中取得了與病例含有可比性200名非白血病兒童作為對照組，經(jīng)過調(diào)查取得兒童母親懷孕期間是否接收過放射線照射相關(guān)信息，結(jié)果病例組中有30位母親對照組中有45位母親曾在懷孕期作過放射線檢驗。實例：54病例對照研究專業(yè)知識講座第54頁實例：放射暴露病例對照累計有304575無70155225累計100200300母親孕期接收放射線照射與兒童白血病關(guān)系病例對照研究2=[（30×155－45×70）2×300]/（100×200×75×225）=255病例對照研究專業(yè)知識講座第55頁病例對照研究分析2=7.7056病例對照研究專業(yè)知識講座第56頁暴露與疾病聯(lián)絡(luò)強度：慣用指標是相對危險度(Relativerisk,RR)RR是指暴露人群發(fā)病率與非暴露人群發(fā)病率之比。在病例對照研究中用比值比來代替。57病例對照研究專業(yè)知識講座第57頁關(guān)聯(lián)效應(yīng)指標：比值比(oddsratio,OR)比值比：病例組與對照組暴露比值之比比值（odds）：指某事物發(fā)生可能性與不發(fā)生可能性之比。暴露比值：暴露可能性與不暴露可能性之比病例對照研究分析58病例對照研究專業(yè)知識講座第58頁病例對照研究分析工作時序病例對照研究資料整理表59病例對照研究專業(yè)知識講座第59頁比值比(oddsratio,OR)OR含義，指暴露組疾病危險性為非暴露組多少倍。OR>1說明疾病危險度因暴露而增加；OR<1說明疾病危險度因暴露而降低；OR=1說明疾病發(fā)生與暴露是否無關(guān)。OR大小在疾病率<5%時是RR極好近似值。病例對照研究分析60病例對照研究專業(yè)知識講座第60頁資料分析步驟計算2計算暴露與疾病聯(lián)絡(luò)強度OROR95%可信區(qū)間OR(1±1.96/)病例對照研究分析61病例對照研究專業(yè)知識講座第61頁不匹配不分層（成組設(shè)計）不匹配分層分級暴露資料匹配資料（配對設(shè)計）病例對照研究分析62病例對照研究專業(yè)知識講座第62頁1.不匹配不分層(成組設(shè)計)Χ2=7.70OR=2.20OR95％可信區(qū)間為1.26～3.8463病例對照研究專業(yè)知識講座第63頁HBV感染與原發(fā)性肝癌關(guān)系病例對照研究結(jié)果病例組對照組累計HBV+98(a)49(b)147(n1)HBV-11(c)60(d)71(n0)累計109(m1)109(m0)218(t)1、不匹配不分層資料（成組設(shè)計）64病例對照研究專業(yè)知識講座第64頁HBV感染與原發(fā)性肝癌關(guān)系病例對照研究結(jié)果病例組對照組累計HBV+98(a)49(b)147(n1)HBV-11(c)60(d)71(n0)累計109(m1)109(m0)218(t)65病例對照研究專業(yè)知識講座第65頁結(jié)果分析2

=50.15>6.63，p<0.01

拒絕無效假設(shè)，即兩組暴露率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。暴露與疾病聯(lián)絡(luò)強度：OR=10.91>1提醒：HBV感染是原發(fā)性肝癌發(fā)生危險原因OR95%C.I.=5.26～22.61不含1，說明OR值大小不是因為偶然造成。66病例對照研究專業(yè)知識講座第66頁不匹配不分層（成組設(shè)計）不匹配分層分級暴露資料匹配資料67病例對照研究專業(yè)知識講座第67頁OR=2.20(1.26~3.84)考慮年紀可能是混雜原因2.不匹配分層68病例對照研究專業(yè)知識講座第68頁分層分析是把人群按一些原因或特征有沒有以及某原因水平分成不一樣層次，再分別對各層人群進行暴露與疾病關(guān)聯(lián)分析。借以分層原因是可能混雜原因。分層目標是排除這些原因或特征對暴露原因與疾病關(guān)聯(lián)干擾。69病例對照研究專業(yè)知識講座第69頁分析步驟按可能混雜原因分層，每層整理成一個四格表，計算每層2和OR；判斷是否為混雜原因；假如兩層OR值靠近，謂之同質(zhì)，能夠計算總OR值（ORmh）、總2值和ORmh95%CI；假如不一樣質(zhì)，不能合并，分別計算，假如一定要出總關(guān)聯(lián)，可計算SMR。70病例對照研究專業(yè)知識講座第70頁整理四格表暴露特征i層發(fā)病情況累計病例對照有aibin1i無cidin01累計m1im0iti71病例對照研究專業(yè)知識講座第71頁ORMH=∑(aidi/ti)/∑(bici/ti)x2MH=[∑ai-∑E(ai)]2/∑V(ai)∑E(ai)=∑m1in1i/tiI∑V(ai)=∑m1im0in1in0i/t2i(ti-1)i=172病例對照研究專業(yè)知識講座第72頁2.不匹配分層73病例對照研究專業(yè)知識講座第73頁2.不匹配分層OR<40=2.80,OR40=2.78,經(jīng)檢驗，同質(zhì)，能夠計算總OR總ORMH=2.79P<0.001分層分析后，OR從2.20增加到2.79，提醒年紀混雜作用，低估了暴露原因OC與心肌梗死間關(guān)聯(lián)，是負混雜74病例對照研究專業(yè)知識講座第74頁不匹配分層吸煙與食管癌關(guān)系病例對照研究病例對照累計吸煙309208517不吸煙126243369累計435451886OR=2.87(2.17~3.78)，2=56.5675病例對照研究專業(yè)知識講座第75頁對飲酒進行分層飲酒不飲酒病例對照累計病例對照累計吸煙4952101260156416不吸煙6810217058141199累計117154271318297615表.吸煙與食管癌關(guān)系病例對照研究－－按飲酒分層76病例對照研究專業(yè)知識講座第76頁飲酒不飲酒病例對照累計病例對照累計吸煙4952101260156416不吸煙6810217058141199累計117154271318297615表.吸煙與食管癌關(guān)系病例對照研究－－按飲酒分層飲酒OR1=1.41,不飲酒OR2=4.05,經(jīng)檢驗，不一樣質(zhì)，不能合并，分別計算，假如一定要出總關(guān)聯(lián)，可計算SMR。77病例對照研究專業(yè)知識講座第77頁不匹配不分層不匹配分層分級暴露資料匹配資料78病例對照研究專業(yè)知識講座第78頁參考組3.分級暴露資料79病例對照研究專業(yè)知識講座第79頁3.分級暴露資料OR1=8.10OR2=11.52OR3=17.93需進行趨勢性

2檢驗，2＝40.01P<0.001提醒伴隨每日吸煙量增加，發(fā)生肺癌危險性遞增，展現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)顯著性劑量反應(yīng)關(guān)系。80病例對照研究專業(yè)知識講座第80頁不匹配不分層不匹配分層分級暴露資料匹配資料81病例對照研究專業(yè)知識講座第81頁配對資料（1:1）將資料整理為四格表對照病例有暴露未暴露有暴露ab未暴露cd82病例對照研究專業(yè)知識講座第82頁配對資料（1:1）將資料整理為四格表2檢驗：McNemar公式比值比：OR＝c/b83病例對照研究專業(yè)知識講座第83頁4.匹配資料84病例對照研究專業(yè)知識講座第84頁4.匹配資料2=19.53OR=9.67(3.53,26.65)85病例對照研究專業(yè)知識講座第85頁在口服避孕藥與心肌梗塞病例對照研究中，共有175例病例和175例對照。在住院之前一個月內(nèi)，67例病例及23例對照服用避孕藥。將他們配成175對對子，雙方均服避孕藥有10對，僅病例服避孕藥有57對，僅對照服避孕藥有13對，雙方都未服避孕藥有95對。試用成組資料及配對資料來預(yù)計相對危險度，并分別列出四格表，進行解釋分析。86病例對照研究專業(yè)知識講座第86頁避孕藥心梗對照累計服用672390未服用108152260累計175175350對照病例服用未服用服用1013未服用5795成組資料配對資料2=28.96OR=4.10(2.45,6.8