雙胍類和糖苷酶抑制劑的有效性和安全性

雙胍類和糖苷酶抑制劑的有效性和安全性第1頁/共81頁雙胍類和糖苷酶抑制劑

的有效性和安全性

解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科

第2頁/共81頁良好中等差血糖（mmol/L）空腹非空腹HbA1c(%)血壓（mmHg）BMI(kg/m2)男女4.4-6.14.4-8.0<6.5<130/80<25<24<7.0<106.5-7.5<140/90<27<26>7.0>10>7.5>140/90≥27≥26

2型糖尿病的控制標準(2002)(1)第3頁/共81頁良好中等差CH(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-CH(mmol/L)LDL-CH(mmol/L)<4.5<1.5>1.1<2.5

≥4.5<2.21.1-0.92.5-4.4

≥6.0≥2.2<0.9>4.5

2型糖尿病的控制標準(2002)(2)

1.血漿葡萄糖

2．根據(jù)各國各地區(qū)人群的正常范圍來定

3．老年糖尿病病人應控制在：空腹血糖＜7.8mmol／L，餐后2小時血糖＜11.1mmol/L4．妊娠糖尿病餐后2小時血糖應控制在6.7mmol／L以下第4頁/共81頁第5頁/共81頁雙胍類藥物的安全性與有效性第6頁/共81頁

雙胍類1957年問世最初用降糖靈（苯乙雙胍），后因出現(xiàn)致命性乳酸性酸中毒，70年代在發(fā)達國家停用。現(xiàn)世界上主要用二甲雙胍第7頁/共81頁格華止?50年（1957-2007）1950196019701980199020002010全球醫(yī)生支持率臨床首次使用1957DPP研究2002格華止?在美國批準上市1995UKPDS研究19982005IDF指南推薦2005Cochrane綜述推薦第8頁/共81頁二甲雙胍藥物動力學生物利用度50~60%,主要由小腸吸收,

食物延緩其吸收小腸吸收時間0.9-2.6h血漿半衰期1.7-4.5h不與蛋白結(jié)合在尿中以原型排出，12h內(nèi)清除90%第9頁/共81頁葡萄糖合成胰島素糖尿病基因脂肪因子炎癥高血糖游離脂肪酸其它因素B細胞功能障礙糖攝取脂肪分解胰島素抵抗脂肪酸血糖Stumvolletal.Lancet2005;365:1333-1346格華止主要作用格華止作用弱格華止作用弱格華止的作用機制第10頁/共81頁葡萄糖轉(zhuǎn)運體1(GLUT1)葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(GLUT4)胰島素受體底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰輔酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格華止?AMPK活性甘油三酯格華止?作用機制－－生化水平第11頁/共81頁藥理作用抗高血糖藥物對正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降增加周圍組織對GS的攝取和利用減少胃腸道GS的吸收抑制肝、腎的糖異生增加胰島素的敏感性降血脂、降體重、降血壓、降PAI（改善胰島素抵抗）第12頁/共81頁其他作用：減少肥胖T2DM心血管事件和死亡率防止或延緩IGT向糖尿病的進展第13頁/共81頁

降血糖幅度單用：空腹血糖↓20%以上餐后血糖降低更明顯與SU聯(lián)用：再降低20%HbA1c：下降1%-2%第14頁/共81頁二甲雙胍較二代磺脲類藥物明顯減少

低血糖發(fā)生的風險ShariBolen,etal.AnnInternMed.2007;147:386-399.SU：二代磺脲類；Met：二甲雙胍；TZD：噻唑烷二酮；Repag：瑞格列奈第15頁/共81頁UKPDs

格華止治療的低血糖發(fā)生風險較低05101520253035所有低血糖2-4級低血糖低血糖年發(fā)生率（%）二甲雙胍飲食磺脲類基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)+餐時胰島素JournalofDiabetesanditsComplications,

2006;20(:395-401第16頁/共81頁格華止與腎臟功能代謝

不在肝臟代謝清除 12小時內(nèi)藥物的90%以原形從腎臟,通過腎小球濾過及腎小管分泌而清除第17頁/共81頁格華止不導致腎臟受損害

腎安全性高

051015202530血清肌酐尿蛋白與基線比較的變化率（%）停止二甲雙胍治療繼續(xù)二甲雙胍治療n=198n=195P=NSP=NSRachmaniR,etal.EurJInternMed.2002;13:428–433.393名使用二甲雙胍并患有腎功能不全的患者，隨機分為兩組，一組繼續(xù)使用二甲雙胍，一組停止使用。觀察4年結(jié)果如下：繼續(xù)使用組比停止使用組在血清肌酐和尿蛋白方面無顯著差異?；€時平均血清肌酐值163±7μmol/L）第18頁/共81頁二甲雙胍的乳酸酸中毒非常罕見作者觀察時間患者數(shù)目國家/地區(qū)乳酸酸中毒病例數(shù)Sulkinetal.3月89英格蘭南安普敦0Holsteinetal.3.5年308德國利帕0Emslie-Smithetal.3年1847蘇格蘭泰賽德區(qū)1Horlenetal.9月100美國北卡羅萊納州0Calabreseetal.6月204美國匹茲堡0KennedyandHerman4838美國未指出Rakovacetal5年4401奧地利未指出HolsteinandStumvoll,Diabetologia2005第19頁/共81頁Cochrane權(quán)威綜述2006年薈萃分析Authors’Conclusions

Thereisnoevidencefromprospectivecomparativetrailsorfromobservationalcohortstudiesthatmetforminisassociatedwithanincreasedriskoflacticacidosis,orwithincreasedlevelsoflactate,comparedtootheranti-hyperglycemictreatmentsifprescribedunderthestudyconditions[Review]RiskoffatalandnonfatallacticacidosiswithMetforminuseintype2diabetesmellitusSSalpeter,EGreyber,GPastemak,ESalpeterCochraneDatabaseofSystematicReviews2006Issue3“無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風險相關(guān)”第20頁/共81頁二甲雙胍（格華止?

）安全性

---與非降糖藥比較

藥物二甲雙胍（格華止）-乳酸性酸中毒青霉素-過敏反應口服避孕藥-血栓形成氯霉素-再生障礙性貧血異煙肼-致死性肝炎死亡危險每1000人年0.0150.020.01-0.030.0250.45-0.9第21頁/共81頁乳酸酸中毒的誘因是腎衰肝功能受損缺氧酒精中毒否治療持續(xù)時間劑量年齡性別二甲雙胍（格華止）水平**治療范圍0-5ugmL-1第22頁/共81頁亞組，平均值超重患者體重變化（kg）隨機化后時間（年）

-505100246810氯磺丙脲常規(guī)格列本脲胰島素格華止UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKPDS：唯有格華止能控制體重第23頁/共81頁ADOPT:二甲雙胍控制體重kg086100969498929088羅格列酮vs二甲雙胍

6.9(6.3to7.4),P<0.001羅格列酮vs格列本脲

2.5(2.0to3.1),P<0.001格列本脲二甲雙胍羅格列酮012345時間(年)第24頁/共81頁二甲雙胍（格華止?

）治療:

體重組成的改變KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).數(shù)據(jù)為治療6個月的平均值體重(kg)體重指數(shù)(Kg/m2)總脂肪(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內(nèi)臟脂肪(L)瘦體重

與基礎(chǔ)比較的改變值-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60%下降值

4%4%9%7%11%15%無變化P

0.0060.0060.0140.0250.0130.01NS第25頁/共81頁Cochrane：二甲雙胍有效改善舒張壓二甲雙胍?v胰島素

標準均差（95%CI）-1.45[-2.02,-0.88]-4.0-2.00利于二甲雙胍?

利于對照治療P值P＝0.0024.0SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

第26頁/共81頁二甲雙胍（格華止?

）對血脂的影響總膽固醇低密度脂蛋白膽固醇高密度脂蛋白膽固醇甘油三酯平均變化值%P<0.05P<0.05P<0.05105-5-10-15-200DeFronzoetal.NEJM1995第27頁/共81頁薈萃分析證明：

二甲雙胍能全面調(diào)節(jié)血脂二甲雙胍治療6周后變化率(95%CI)p甘油三酯(mmol/L)-0.13(-0.21to-0.04)0.003總膽固醇(mmol/L)-0.26(-0.34to-0.18)<0.0001LDL-C(mmol/L)-0.22(-0.31to-0.13)<0.00001HDL-C(mmol/L)0.01(-0.02to-0.03)0.50WulffeleMGetal.JInternMed2004;256:1-14第28頁/共81頁二甲雙胍通過多種機制降低

心血管風險InsulinsensitivityFibrinolysisNutritivecapillaryflowHaemorrheologyPost-ischaemicflowImprovedReducedHypertriglyceridaemiaAGEformationCrosslinkedfibrinNeovascularisationOxidativestressReducedcardiovascularriskMamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103第29頁/共81頁相似的HbA1C體重增加較少低血糖發(fā)作較少在對超重病人強化控制中,與磺脲類或胰島素相比，格華止組具有：并且，在二甲雙胍組病人中觀察到空腹血漿胰島素的減少，且維持于整個隨訪期。UKPDS-血糖控制研究第30頁/共81頁UKPDS：格華止改善2型DM患者生存率糖尿病相關(guān)死亡發(fā)生率(每1000人的死亡)36%格華止格華止03691215全因死亡510152025常規(guī)治療

胰島素或磺脲類p=0.01742%p=0.011p=0.021NSNS發(fā)生率(每1000人的死亡)常規(guī)治療

胰島素或磺脲類12.710.37.520.618.913.5UKPDSGroup.TheLancet.1998;352:854-65.

第31頁/共81頁UKPDS：格華止降低心肌梗死和心梗死亡危險性

格華止降低大血管事件的保護作用不依賴降糖作用常規(guī)治療常規(guī)治療胰島素或磺脲類格華止格華止心肌梗死因心梗死亡每1000患者年發(fā)病率每1000患者年發(fā)病率p=0.01NS39%p=0.0250%UKPDSGroup.TheLancet.1998;352:854-65.

第32頁/共81頁UKPDS研究:格華止降低超重患者的卒中發(fā)生率-60-40-200204060危險性減少%-41%+14%p=0.032格華止胰島素或磺脲類UKPDSGroup.TheLancet.1998;352:854-65.

第33頁/共81頁DIGAMI2：二甲雙胍顯著降低非致死性心梗和卒中風險-38-630-50-40-30-20-10010203040二甲雙胍磺脲類胰島素非致死性心梗和卒中風險變化率（%）P=0.03P=0.65P<0.0001IDF.DiabeticMedicine,2006；23(Suppl.4),abratP1505.N=1181例第34頁/共81頁超重患者的治療推薦AsianPacificRecommendations4thEdition2005?BMI>23kg/m2飲食、鍛煉和控制體重血糖控制不達標二甲雙胍（格華止）血糖控制不達標增加1個或多個藥物：噻唑烷二酮、磺脲類、格列奈類、α－糖苷酶抑制劑血糖控制不達標增加胰島素唯一一線藥物第35頁/共81頁正常體重患者的治療推薦AsianPacificRecommendations4thEdition2005飲食、鍛煉和控制體重血糖控制不達標增加1個或多個藥物：二甲雙胍、噻唑烷二酮、磺脲類、格列奈類、α－糖苷酶抑制劑血糖控制不達標增加胰島素一線藥物之一第36頁/共81頁2007年新版中國指南口服降糖藥治療流程:

二甲雙胍是所有新診斷患者的首選用藥中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008；24（2）：2a1-22.飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個月后HbA1c>6.5%3個月后HbA1c>6.5%超重/肥胖患者（BMI≥24）飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個月后HbA1c>6.5%非超重患者（BMI<24）第37頁/共81頁總結(jié)全球多個權(quán)威指南推薦——二甲雙胍（格華止）作為生活方式干預失敗后口服降糖的一線藥物

ADA/EASD最新共識推薦——二甲雙胍（格華止）是獨一無二的藥物，與生活方式干預一起同時作為診斷后即開始的基礎(chǔ)治療。二甲雙胍(格華止)是２型糖尿病降糖治療的基石第38頁/共81頁適應癥肥胖T2DM的首選藥物與其他口服降糖藥聯(lián)用與Insulin聯(lián)用（T1DM，T2DM）第39頁/共81頁糖尿病并發(fā)急性、慢性并發(fā)癥慢性腎功能不全血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或腎小球濾過率<60ml/min/1.73M2)禁忌癥第40頁/共81頁禁忌癥嚴重心衰、心肌梗死肝功能損害或酗酒者缺氧性疾病慢性胃腸疾病、消瘦、黃疸者靜脈使用造影劑當天第41頁/共81頁禁忌癥嚴重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應激狀態(tài)妊娠第42頁/共81頁不良反應1.胃腸道反應：

惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，約20%，發(fā)生在服藥早期，輕度、短暫、可自行消失與食物同服或飯后服用可減輕不適2.頭痛、頭暈。少見第43頁/共81頁不良反應3.乳酸性酸中毒

（常見于應用苯乙雙胍者）

發(fā)生率極低，僅為0.03‰/年多發(fā)生在有腎功損害的患者當排除有禁忌癥的患者時，發(fā)生率接近于零第44頁/共81頁注意事項在作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍第45頁/共81頁其他注意事項長期應用vitB12可降低，葉酸吸收可降低：需注意血象，必要時補充；少數(shù)皮膚過敏反應極少數(shù)血管炎伴局限性肺炎第46頁/共81頁二甲雙胍的用法0.25g，每日2-3次1-2周后0.5g，每日3次飯中或飯后服用第47頁/共81頁二甲雙胍的用法降糖作用明顯存在劑量-效應關(guān)系最小有效劑量0.5g-2.0g最大劑量2.5g（國外）治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒第48頁/共81頁第49頁/共81頁α-糖苷酶抑制劑第50頁/共81頁作用機制

抑制小腸上皮細胞葡萄糖酐酶抑制或減少飲食中碳水化合物吸收藥物

阿卡波糖（拜糖蘋、卡博平）

伏格列波糖（倍欣）

α-糖苷酶抑制劑第51頁/共81頁阿卡波糖：藥代動力學特點主要作用部位：小腸絨毛刷狀緣僅1%-2%的活性抑制劑經(jīng)腸道吸收入血，半衰期2小時，藥理作用持續(xù)時間4－6h，由腸道降解或以原形從腸道排出，僅有輕度胃腸道不良反應，一般可以耐受對肝腎影響小，輕中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量，無全身嚴重不良反應發(fā)生第52頁/共81頁-淀粉酶淀粉蔗糖腸腔內(nèi)葡萄糖果糖后藤由夫.:nanoGIGA,3(4),598,1994.糖苷酶抑制劑的作用機制及作用部位小腸上皮微絨毛雙糖水解酶雙糖水解酶吸收運送麥芽糖苷酶-糊精酶異麥芽糖酶蔗糖酶等雙糖水解酶第53頁/共81頁正常的糖吸收模式十二指腸時間糖苷酶抑制劑對糖的消化和吸收的作用糖空腸回腸大腸十二指腸糖空腸回腸大腸血糖時間血糖后藤由夫(東北厚生年金醫(yī)院內(nèi)科)給予倍欣適量第54頁/共81頁-葡萄糖苷酶抑制劑高用量的情況α-葡萄糖苷酶抑制劑糖的吸收導致吸收障礙排氣、腹部鼓脹、腹瀉后藤由夫(東北厚生年金醫(yī)院內(nèi)科)在腸內(nèi)細菌的作用下被分解糖十二指腸空腸回腸大腸時間血糖第55頁/共81頁淀粉多糖單糖（葡萄糖、果糖）血液主要作用：抑制α糖苷酶活性，延緩腸道對碳水化合物的吸收。餐后血糖曲線比較平穩(wěn)α糖苷酶

淀粉酶

（小腸上段）

α-糖苷酶抑制劑第56頁/共81頁臨床療效以降低餐后血糖為主，約下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐漸下降血胰島素不升高第57頁/共81頁阿卡波糖的適應癥IGT人群（拜糖蘋：唯一的IGT用藥）2型糖尿病：輕中度，可與飲食治療配合應用，可與其他降糖藥聯(lián)合使用，減少其他藥物劑量，有助于控制餐后血糖，減少血糖波動1型糖尿?。簻p少胰島素劑量，減少血糖波動第58頁/共81頁反應性低血糖癥：如胃排空過快、IGT或功能性低血糖癥等單用飲食治療無效的高甘油三酯血癥阿卡波糖的適應癥第59頁/共81頁Stop–NIDDM研究顯示阿卡波糖能使糖尿病的發(fā)病率下降32％第60頁/共81頁阿卡波糖：禁忌或慎用對阿卡波糖過敏者18歲以下患者妊娠及哺乳期婦女慢性胃腸功能紊亂者嚴重肝腎功能損害者第61頁/共81頁糖尿病嚴重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應激狀態(tài)阿卡波糖：禁忌或慎用第62頁/共81頁劑量及用法1.拜糖蘋（阿卡波糖，Acarbose）

50-100mg3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose)0.2-0.3mg3/日3.米格列醇（miglitol）

50-100mg3/日餐前即刻或吃第一口飯時口服第63頁/共81頁注意事項應從小劑量開始，觀察血糖控制和胃腸反應逐漸增加劑量進食熱量中50％或以上應由碳水化合物提供才能發(fā)揮最大作用第64頁/共81頁與胰島素合用可減少低血糖發(fā)生第65頁/共81頁不良反應腹脹、脹氣、腹瀉、排氣過多等，治療一個時期后或減少劑量一般不產(chǎn)生低血糖與SU、胰島素聯(lián)用產(chǎn)生低血糖時

——口服或靜注葡萄糖4.其它：如肝功損傷、皮膚過敏、多形性紅斑、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等極罕見第66頁/共81頁病歷分析第67頁/共81頁病歷1:患者譚XX，男，