腎病綜合癥的診斷和治療

關(guān)于腎病綜合癥的診斷和治療第1頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)大量蛋白尿≥3.5g/d低蛋白血癥≤30g/L高脂血癥水腫第2頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的分類臨床分類病理分類第3頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的臨床分類原發(fā)腎病綜合征

Ⅰ型

Ⅱ型繼發(fā)腎病綜合征

SLE

過敏性紫癜糖尿病乙型肝炎病毒腫瘤第4頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的病理分類微小病變系膜增生性腎炎膜增生性腎炎局灶節(jié)段性腎小球硬化膜性腎病第5頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的病理分類微小病變熒光：陰性光鏡：腎小球基本正常電鏡：上皮細(xì)胞足突融合，空泡變性臨床：兒童、青少年、老年

Ⅰ型腎病綜合征第6頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的病理分類系膜增生性腎炎

熒光：IgGIgAIgMC3

光鏡：系膜細(xì)胞和基質(zhì)不同程度的增生其余基本正常電鏡：同光鏡臨床：青少年、中年、老年多為Ⅰ型腎病綜合征第7頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的病理分類膜增生性腎炎熒光：C3、(IgG)

光鏡：基底膜增厚、系膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)擴(kuò)張電鏡：電子致密物沉積于內(nèi)皮下及系膜區(qū)、基膜內(nèi)、上皮下臨床：青少年，Ⅱ型NS,貧血、C3↓第8頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的病理分類

局灶節(jié)段腎小球硬化熒光：IgMC3

光鏡：局灶節(jié)段腎小球硬化，玻璃樣物質(zhì)沉積于內(nèi)皮下電鏡：大部分足突融合，上皮細(xì)胞與足突與基底膜脫離臨床：青少年，Ⅱ型腎病綜合征第9頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的病理分類膜性腎病熒光：IgGC3

光鏡：基底膜增厚，上皮下免疫復(fù)合物沉積電鏡：電子致密物沉積于上皮下臨床：成年人，Ⅰ、Ⅱ型NS第10頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的診斷原發(fā)病的診斷臨床診斷病理診斷腎功能診斷第11頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的治療原發(fā)病的治療對癥支持治療合并癥的治療第12頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的治療微小病變：激素（免疫抑制劑）系膜增生性腎炎：激素（免疫抑制劑）膜增生性腎炎：四聯(lián)療法局灶節(jié)段性腎小球硬化：激素+免疫抑制劑膜性腎?。杭に?免疫抑制劑第13頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五難治性原發(fā)性腎病綜合征難治性原發(fā)性腎病綜合征定義微小病變及系膜增生性腎炎中激素依賴或抵抗型；膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化及膜增生性腎炎中激素抵抗型。激素依賴應(yīng)用皮質(zhì)激素有效，但撤藥過程中復(fù)發(fā)2次或以上。激素抵抗應(yīng)用強(qiáng)的松或相當(dāng)于強(qiáng)的松1mg/kg/d以上達(dá)8-12周以上無效。第14頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五腎病綜合征的治療新型免疫抑制劑------霉酚酸酯（MMF）

驍悉第15頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF的作用機(jī)理T細(xì)胞和B細(xì)胞比其它類型細(xì)胞更多地依賴鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑。MMF對T、B淋巴細(xì)胞增殖過程中DNA的合成，有選擇性抑制作用。因而，MMF能對IMPDH產(chǎn)生競爭性、可逆性的抑制，從而阻斷T、B淋巴細(xì)胞的DNA合成，通過抗增殖作用產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。第16頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五CD4CD4皮質(zhì)類固醇激素供體HLAIL-1IL-2受體IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受體IL-2受體克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗體生成補(bǔ)體激活免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫體液免疫腎臟CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由CellCept

阻斷由CellCept

阻斷抗原提呈細(xì)胞B細(xì)胞B細(xì)胞由CellCept

阻斷由CellCept

阻斷CD8CD8T輔助細(xì)胞CD4細(xì)胞毒T

細(xì)胞CD8B

細(xì)胞T輔助細(xì)胞CD4驍悉作用于淋巴細(xì)胞激活后的后期反應(yīng)，使細(xì)胞停留在細(xì)胞分裂周期的S期，阻斷分化，高選擇性抑制T，B淋巴細(xì)胞增殖。作用位點(diǎn)MMF的作用機(jī)理第17頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF作用機(jī)理研究進(jìn)展抑制T、B-淋巴細(xì)胞增殖(Euguietal1991)抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體(Allisonetal1991,Changetal1993,Euguietal1995)抑制糖基化和黏附分子表達(dá)(Allisonetal1993)抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生(Changetal1993,Nagyetal1993)抑制動脈平滑肌細(xì)胞,成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞增生(Allison&Eugui1993,Euguietal1991,Raisanen-Sokolowskietal1995)終止排斥反應(yīng)(Platzetal1991)在慢性排斥反應(yīng)動物模型顯示有效(Morrisetal1990,Steeleetal1993,O’Hairetal1994,Gregoryetal1995)第18頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF作用機(jī)理研究進(jìn)展阻斷人抗體反應(yīng)(Kimballetal1996,Smithetal1998,Duaneetal2000)降低PRAs(Schmidetal1998,Montgomeryetal2000,Schweitzeretal2000)減少人血小板聚集(Malyszkoetal2000)抑制淋巴細(xì)胞向排斥反應(yīng)和炎癥反應(yīng)局部的遷移(Lietal1998,Blahetaetal1999)抑制IL-12&INF，但不抑制IL-10。有利于Th2反應(yīng)(Luietal1998,Mehlingetal2000)減少人黏附分子(VCAM)表達(dá)(Lietal1998)抑制巨噬細(xì)胞的成熟和功能(Mehlingetal2000)減少共刺激分子(CD40,80&86),MHC和黏附分子在樹突狀細(xì)胞的表達(dá)(Mehlingetal2000)第19頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF作用機(jī)理研究進(jìn)展減少iNOS催化下的NO產(chǎn)生(Sendaetal1995,Winklhoferetal1999)誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡(Cohnetal1996)，但不準(zhǔn)對腎小管上皮(Pardo-Mindanetal1999)對anti-CD40L單抗誘導(dǎo)免疫耐受的作用無拮抗(Smileyetal2000)對活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（AICD）無抑制作用(T.Strom)抑制卡氏肺囊蟲(Oz&Hughes1997,Keownetal1996)抑制HIV復(fù)制(Ichimura&Levy1995,Margolisetal1999,Chapuisetal2000)抑制HBV復(fù)制(Gongetal1999)抑制HCV復(fù)制(有爭議)第20頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五驍悉藥代動力學(xué)口服后迅速水解為具有免疫抑制活性的MPA

口服平均生物利用度達(dá)94%吸收完全，個(gè)體差異小，無須監(jiān)測血中濃度

97%MPA與蛋白質(zhì)結(jié)合第21頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五驍悉藥代動力學(xué)腸肝再循環(huán)出現(xiàn)第二個(gè)血漿MPA濃度高峰

MPA主要通過腸胃和肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶代謝形成無生物活性的酚化葡萄糖苷糖（MPAG）排泄主要通過腎臟，尿中87%以MPAG形式排出以MPA形式排出<1%第22頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF的臨床應(yīng)用MMF在難治性腎病綜合征中的應(yīng)用第23頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五觀察性研究證實(shí)對于難治性原發(fā)性腎病綜合征中微小病變和系膜增生性腎炎表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗者，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素有肯定療效?？捎糜诃h(huán)磷酰胺等藥物無效或有嚴(yán)重副作用時(shí)。目前觀察性研究資料顯示MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對難治性原發(fā)性腎病綜合征中膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化癥亦有部分療效。第24頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五驍悉治療41例原發(fā)NS臨床

（復(fù)發(fā).難治）男性28例，女性13例平均年齡38.2±14.1（14－71）歲病理診斷：MCD5例；MsPGN14例；MN18例FSGS3例；MPGN1例驍悉初始劑量1.0－2.0g/d,持續(xù)3月減藥劑量0.5-0.75g/d,持續(xù)3月或以上重復(fù)腎活檢4例(治療6月)第25頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF治療難治性腎病綜合癥MCDMsPGNMNFSGSMPGN完全緩解21021部分緩解3411無效合計(jì)5145182311王海燕等，JASN,2000第26頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF治療抵抗性膜性腎病16例MN：15例激素抵抗，6例細(xì)胞毒藥物無效，5例CsA無效MMF0.5-2.0g/d治療8個(gè)月，激素逐步減量14例完成6個(gè)月治療，有效率9/13蛋白尿減半的中位數(shù)時(shí)間：3個(gè)月Scr、Salb無變化，膽固醇從265233mg/dl（P<0.001)副反應(yīng)；WBC減少、腹瀉和病毒感染各1例。MillerGetal,AJKD,2000第27頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF在部分原發(fā)性難治性的MN中可明顯減少蛋白尿，預(yù)測在對其他免疫抑制劑治療尚未失敗的MN病人中，使用MMF效果更好。MMF治療抵抗性膜性腎病結(jié)論：MillerGetal,AJKD,2000第28頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF治療原發(fā)性腎小球疾病46例，M/F:28/18，平均45.5歲MCD15.2%，F(xiàn)SGS39.1%，MN37%,其他8.7%Up/c4.71.1，SAlb3.44.1g/dl

(P<0.001)腎功能得到改善：SCr1.31.2mg/dl，100/Scr

76.983.3(P<0.05)GFR59.467.3ml/min/1.73m2(P<0.05)ChoiMJetal,KI,2002第29頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF治療原發(fā)性腎小球疾病MCD：5/6完全撤除激素FSGS：Up/c2.70.8(P=0.001)MN：Up/c7.31.5(P=0.001)其他：IgAN(n=3):蛋白尿部分緩解，2/3腎功能有改善MPGN(n=1):蛋白尿部分緩解，腎功能有改善結(jié)論：MMF治療原發(fā)性GN，大部分患者能耐受，并能撤除激素，改善腎病綜合征，穩(wěn)定腎功能ChoiMJetal,KI,2002第30頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五MMF在腎臟疾病中的

使用方法第31頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五使用方法成人推薦起始應(yīng)用劑量為1.5g/d。個(gè)別體重超大或病情嚴(yán)重者可予2.0g/d，每天分兩次空腹服用。誘導(dǎo)治療期為3至6個(gè)月，以后逐漸減量。維持劑量不應(yīng)小于0.75g/d。維持治療時(shí)間過短(如6個(gè)月)，則停藥后易復(fù)發(fā)。在停用MMF后可繼以其它免疫抑制劑維持。第32頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五

驍悉治療原發(fā)性腎病綜合征用法

初始劑量1－1.5g/d,分二次服持續(xù)3－6個(gè)月減藥劑量0.5－1.0g/d,分二次服持續(xù)3－6月維持劑量0.5－0.25/d,一次服維持一段時(shí)間第33頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五副作用MMF的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A等其它免疫抑制劑為輕。但少數(shù)患者仍可有嚴(yán)重副作用。用藥過程中仍應(yīng)密切觀察。長期副作用尚無臨床資料。第34頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五副作用（1）胃腸道癥狀：MMF藥物代謝過程中存在肝腸循環(huán)，空腹服藥可以提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等，多在減量后好轉(zhuǎn)。（2）細(xì)菌感染：大劑量MMF治療過程中可合并各種細(xì)菌感染，如肺炎、淋巴結(jié)炎、癤腫和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用。第35頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五副作用（3）骨髓抑制：

可有WBC減少，＜3000/dL時(shí)MMF應(yīng)減半量，待WBC計(jì)數(shù)恢復(fù)后MMF劑量可考慮回到原量；如WBC＜2000/dL則應(yīng)停藥。個(gè)別可出現(xiàn)貧血，減量后可恢復(fù)，但較快出現(xiàn)的嚴(yán)重貧血（如2周內(nèi)下降達(dá)2g/dL）則應(yīng)及時(shí)停藥。血小板減少罕見，如PLT下降達(dá)6.0萬/dl，應(yīng)及時(shí)停藥。第36頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五副作用（4）病毒感染：可出現(xiàn)各種病毒感染，如皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等感染。應(yīng)加用相應(yīng)抗病毒治療。嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用。（5）腫瘤：長期服用時(shí)應(yīng)警惕，合理用藥時(shí)發(fā)生率小于3%第37頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五副作用（6）致畸：服MMF期間基停藥6周內(nèi)婦女仍需避孕（7）其它：個(gè)別病人可以出現(xiàn)一過性