康樂衛(wèi)士 -北交所新股申購報告：HPV疫苗國產(chǎn)新勢力抓住東亞病毒與男性適應癥

北交所新股申購報告《液冷規(guī)模商用推動2022年營利齊升，數(shù)字中國規(guī)劃打開公司發(fā)展空間《輸配電控制設備“小巨人”，下游電網(wǎng)建設需求旺盛—新三板公司研究《民士達(833394.BJ):芳綸紙專精特新“小巨人”，市場占有率全球第二——北交所新股申購報告諸海濱(分析師)aibinkyseccn癌預防比率從70%提升至78%，與同屬低價次二HPV疫苗市場規(guī)模主要由(1)接種人數(shù)、(2)接種率和(3)價格等參數(shù)相乘HPV億元，年均復合增長率達143.43%。目前已上市五款疫苗中默沙東占據(jù)90%市場前多方各持平臺期或穩(wěn)步上行觀點。適齡接種人群數(shù)量將由近年約6.5億人逐景廣闊。價格遵從價數(shù)又高到底排列，此外進口貴于國產(chǎn)。全球市場規(guī)模：HPV及其疫苗研究較為成熟，短期消除接種劑次下降、納入免疫規(guī)劃的疑慮人乳頭瘤病毒(HumanPapillomavirus，HPV)是一種感染皮膚或黏膜細胞的無狀病毒/昆蟲細胞三種表達系統(tǒng)進行制備，康樂采用的大腸桿菌路線工藝簡單、產(chǎn)能易放大和生產(chǎn)成本低，同時可控制內(nèi)毒素于標準內(nèi)。橋接試驗則可將成年HPV趨勢資產(chǎn)121,525.34萬元計算，本次發(fā)行不超過7,000,000股(未考慮超額配售選擇234.26X與17.34X?？紤]到康樂的核心HPV疫苗管線產(chǎn)品效力與上市產(chǎn)品無異，預估上市時間也處于第一梯隊，同時采取了差異化競爭策略，建議謹慎申風險提示：新產(chǎn)品開發(fā)存在的風險、未來一段時間內(nèi)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相對單一的風1/1/28 北交所新股申購報告2/2/28 1.1、研究階段：針對HPV的臨床研究前研發(fā)已較為成熟 51.1.1、疫苗價數(shù)：對應預防HPV病毒數(shù)量，康樂衛(wèi)士抓住東亞特征 51.1.2、表達系統(tǒng)：大腸桿菌路線在三種系統(tǒng)中占有成本優(yōu)勢，需額外考慮內(nèi)毒素 6臨床階段：上市前的最關(guān)鍵一環(huán) 71.2.1、橋接試驗：主要應用于將成年女性HPV疫苗推廣至未成年女性 71.2.2、有效性指標(評價體系)：考察保護效力、免疫原性與安全性，對標默沙東 71.3、商業(yè)階段：高低價次HPV疫苗并存競爭，康樂采取性價比戰(zhàn)略 81.3.1、接種劑次：9-14歲女性接種2劑次，其余人群接種3劑次 91.3.2、免疫規(guī)劃：短期內(nèi)納入中國免疫規(guī)劃可能性較低 10 2.1、市場規(guī)模：瞄準2026年 11模：預測分歧在于當今至2025年是否仍保持增長 112.1.2、全球市場規(guī)模：2020-2025年年均復合增長率20.04% 142.2、同行對比：研發(fā)進度處于未上市中第一梯隊 152.2.1、上市競爭：全球龍頭默沙東，國內(nèi)市場受到批簽發(fā)數(shù)量管控指導 152.2.2、技術(shù)路線：萬泰生物的商業(yè)化降低了康樂的技術(shù)風險 162.2.3、有效性：各競品無明顯效力差異 172.3、財務指標：暫無管線實現(xiàn)營收利潤，償債能力優(yōu)于可比 18 3.1、核心人物：以科學家陳小江為技術(shù)核心，郝春利等擔任重要職務 203.2、公司歷程：多輪融資，依托股東背景與俄藥集團合作密切 213.2.1、發(fā)展歷程：成立于2008年，與外界合作開發(fā)同時搭建核心技術(shù)平臺 213.2.2、融資歷程：2008年天使投資加入，2019年起三次增發(fā)共募資21.7億元 223.3、股權(quán)結(jié)構(gòu)：一級市場資本天狼星集團介入，任控股股東 233.4、主營業(yè)務：三款核心HPV疫苗將陸續(xù)于2025年起提交BLA申請 243.5、募投項目：緩解研發(fā)資金壓力，目標3000萬劑九價疫苗年產(chǎn)能 254、估值情況：發(fā)行價對應PB4.9X，P/R&D27.1X低于可比 26 圖1：2016-2020年中美HPV五年平均致病人數(shù)差異由疫苗可及性、接種率導致 4圖2：康樂衛(wèi)士HPV疫苗采用基因工程技術(shù)制備，輔以自制KL01佐劑 5HPV所采取的基因工程技術(shù)中表達系統(tǒng)是重要一環(huán) 6圖4：橋接實驗的目的即證實新樣本效果能達到先前有效水平 7FrostSullivanHPV020年CAGR143.43%，預計2031年達625.4億 11年是否仍保持增長 12圖7：全球HPV疫苗接種適齡女性人數(shù)(9-45歲)達20.56億 14 比率均高于可比 19 圖13：陳小江為康樂衛(wèi)士技術(shù)核心，當前由郝春利與劉永江主要負責公司管理事務 20圖14：公司于2008年成立，聚焦自身疫苗研發(fā)同時對外合作 21圖15：陶濤與其控制的投資公司天狼星集團為康樂衛(wèi)士實際控制人與控股股東 23 3圖17：康樂衛(wèi)士十條疫苗在研管線中三價HPV疫苗與九價HPV疫苗為核心項目 25：HPV疫苗價數(shù)對應感染類型數(shù)量 5表2：三種HPV疫苗抗原表達體系各具特點，康樂衛(wèi)士所采用的大腸桿菌路線工藝簡單、生產(chǎn)成本低 6表3：康樂衛(wèi)士可將大腸桿菌路線產(chǎn)生的內(nèi)毒素清理至質(zhì)控標準內(nèi) 73/3/28表4：通常將默沙東的四價和九價HPV疫苗作為對照 8 表6：重新開展單劑次HPV疫苗接種程序臨床試驗所涉及的流程和時間跨度長 9規(guī)劃疫苗目前以兒童為主 10表8：WHO推薦納入國家免疫規(guī)劃與我國是否將其納入國家免疫規(guī)劃兩者之間并無必然聯(lián)系 10 表10：2017-2020年女性接種率分別為0.15%、0.87%、1.89%、3.61% 12苗接種率樂觀程度排序：9-14歲女性>14-45歲女性>男性 12PV 表13：康樂衛(wèi)士HPV疫苗產(chǎn)品考慮了國產(chǎn)替代與免疫規(guī)劃，首發(fā)定價預計為429元/劑、948元/劑 14表14：當前中國市場份額受到疫苗批簽發(fā)數(shù)量限制 15表15：未上市低價次HPV疫苗領(lǐng)域中康樂衛(wèi)士研發(fā)進度領(lǐng)先 16V 表17：康樂衛(wèi)士的大腸桿菌表達路線有競爭優(yōu)勢且已有先例降低技術(shù)風險 17表18：康樂衛(wèi)士與默沙東的兩款九價HPV疫苗無明顯差異 17表19：與默沙東的四價HPV疫苗對比，亦符合各自疫苗的特征 1820：支撐康樂衛(wèi)士三大核心HPV疫苗繼續(xù)臨床研究仍需10.8億資金 18表21：合理范圍內(nèi)各公司臨床服務費用存在差異 18表22：當前國內(nèi)HPV疫苗主要玩家僅康樂衛(wèi)士和瑞科生物未實現(xiàn)量產(chǎn)營收 19表23：康樂衛(wèi)士已搭建四大核心技術(shù)平臺助力研發(fā) 22依靠外部融資共募集21.7億元 22表25：初期核心人物對公司的控制權(quán)主要體現(xiàn)在小江生物與江林威華兩家公司 24表26：核心產(chǎn)品三價與九價疫苗分別將于2025年、2026年與2027年提交BLA申請 25 表28：未來各企業(yè)規(guī)劃產(chǎn)能將有較高提升 26表29：康樂衛(wèi)士市研率27.05X、市凈率4.86X均低于可比 26 北交所新股申購報告4/4/28人乳頭瘤病毒(HumanPapillomavirus，HPV)是一種感染皮膚或黏膜細胞的無性和男性在首次性行為開始后均存在感染HPV病毒的風險，大部分為一過性感染，通常無需任何干預即可在數(shù)月之內(nèi)被人的免疫系統(tǒng)自行清除，但部分人會發(fā)生重復染。HPV病毒持續(xù)感染與某些表皮與粘膜系統(tǒng)疾病相關(guān)。在少數(shù)女性HPV感染者展為侵襲性宮頸癌的風險。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，宮頸癌是15-44歲女性中第二大惡性根據(jù)Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)，中國每年新發(fā)宮頸癌病例約11萬，每年因?qū)m頸關(guān)。86420美國(萬人)外陰癌美國(萬人)外陰癌陰道癌中國(萬人)苗均屬于基于基因工程技術(shù)開發(fā)的重組蛋白疫苗，系由特定HPV型別的病毒樣顆粒(Viruslikeparticles,VLPs)組成。VLP不含病毒遺傳物質(zhì)，因此不具感染性。HPVHPV 北交所新股申購報告5/5/28究、價等，部分關(guān)鍵概念將在下文介紹。頸癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的高危型和與尖銳濕疣等疾病相關(guān)的低危型。國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)目前已定義以下12種具致癌性的HPV為高危型：HPV16、18、31、表1：HPV疫苗價數(shù)對應感染類型數(shù)量數(shù)預防類型引發(fā)癌癥種類和比例249后5種高危型HPV合計引發(fā)約20%的宮頸癌研究所HPVHPV。根據(jù)流 北交所新股申購報告6/6/28已上市二價或四價HPV疫苗可為約70%的宮頸癌提供全面預防保護，而康樂衛(wèi)士V要在研HPV疫苗競品均為重組病毒樣顆粒疫苗。當前共有三種表達體系用于HPV疫苗抗原的表達，包括大腸桿菌表達系統(tǒng)、酵母表達系統(tǒng)和桿狀病毒/昆蟲細胞表達成本高。此外，昆蟲細胞表達的HPV抗原需進行病毒樣顆粒解聚重組裝，因此純化收率不高。酵母表達系統(tǒng)相比大腸桿菌培養(yǎng)周期更長，成本更高，其表達的HPV抗原也需進行利用大腸桿菌表達系統(tǒng)實現(xiàn)HPV疫苗產(chǎn)業(yè)化的主要瓶頸在于大腸桿菌表達的HPV抗原蛋白大多數(shù)以包涵體形式存在，且宿主細胞中含有內(nèi)毒素。(一種高分子量脂多糖成分，分布于革蘭氏陰性菌的細胞壁最外層，若進入人體血液或組織中可HPV大腸桿菌路線工藝簡單、生產(chǎn)成本低桿狀病毒/昆蟲細胞表達系統(tǒng)長迅速，能實現(xiàn)高殖較快，能實現(xiàn)規(guī)模放大于規(guī)模放大易于規(guī)模放大修飾量大，但以不可溶表達居多，表后再組裝形成病毒，純化步驟較簡單。不產(chǎn)生非必要化修飾量較大，體內(nèi)可以自組裝成病量較低，純化過程也需化過程需進行解聚和重重組裝，工藝步驟較飾除雜力加除病毒證券研究所短修飾，實現(xiàn)了HPVL1蛋白在大腸桿菌中高水平可溶表達，且所表達的L1蛋白呈五聚體形式，可直接純化并體外組裝成病毒樣顆粒，提高了L1五聚體的可溶性 北交所新股申購報告7/7/28外，公司HPV疫苗純化工藝可有效去除細菌內(nèi)毒素，制劑成品細菌內(nèi)毒素質(zhì)控標典》(現(xiàn)行版)尚未收載HPV疫苗品種，但收載了同樣基于基因工程技術(shù)開發(fā)的乙表3：康樂衛(wèi)士可將大腸桿菌路線產(chǎn)生的內(nèi)毒素清理至質(zhì)控標準內(nèi) 細菌內(nèi)毒素含量重組乙型肝炎疫苗(釀酒酵母)EU/ml重組乙型肝炎疫苗(漢遜酵母)EU/ml重組乙型肝炎疫苗(CHO細胞)0EU/劑歐洲藥典(現(xiàn)行版)(EuropeanPharmacopoeia,CurrentEdition)EU/劑證券研究所術(shù)上定義是指在已證實疫苗保護效力和未證實疫苗保護效力的受試者中進行的旨在證明兩個受試者群體中疫苗免疫原性相當?shù)呐R床研究；或因生產(chǎn)地點轉(zhuǎn)移，為證實新生產(chǎn)場地所生產(chǎn)的疫苗樣品與原生產(chǎn)場地所生產(chǎn)且已在臨床試驗中展示良好安全的臨床研究。樣本效果能達到先前有效水平證券研究所考慮到HPV感染和相關(guān)疾病進程的特點，以及為了遵循藥物臨床試驗研究的科學性和倫理的合理性，以宮頸上皮內(nèi)瘤病變2級(CIN2+)及以上為終點的預防性HPV疫苗有效性臨床試驗需在性行為活躍的女性中開展。因此，默沙東和GSK發(fā)的推薦文件《RecommendationstoAssuretheQuality,SafetyandEfficacyofRecombinantHumanPapillomavirusVirus-likeParticleVaccines》，康樂衛(wèi)士亦采用了HPVHPV效性，然1.2.2、有效性指標(評價體系)：考察保護效力、免疫原性與安全性，對標默沙東疫苗有效性指標主要包括對所預防疾病的保護效力和疫苗免疫原性。在Ⅲ期臨 北交所新股申購報告8/8/28床完成前無法取得預防HPV所致疾病的保護效力數(shù)據(jù)，因此無法與已上市競品進行保護率對比。加入額外HPV型別的抗原將導致免疫干擾并會削弱針對疫苗原有通常將默沙東的四價和九價HPV疫苗選取為對照組。從免疫原性和安全性指時間點、免疫原性檢測方法和安全性評價等方面均存在較大差異，源于不同臨床試驗的抗體水平、不良事件及嚴重程度等數(shù)據(jù)和信息沒有直接可比性。疫苗企業(yè)一般可通過頭對頭研究(Head-to-headTrial)來對比其在研產(chǎn)品與已上市競品的保護效力、免疫原性和安全性。已完成及當前正在進行的HPV疫苗頭對頭臨床研究如下：研發(fā)企業(yè)苗名稱士重組三價HPV(16/18/58)疫苗(大腸桿菌)(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(大腸桿菌)(女性適應癥)(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(大腸桿菌)萬泰生物馨可寧(Cecolin)限公司重組四價HPV(6/11/16/18)疫苗(酵母)(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(酵母)究所(6/11/16/18/31/33/45/52/58/59/68)疫苗(酵(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(酵母)有限重組四價HPV(16/18/52/58)疫苗(酵母)(6/11/16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59)疫苗(昆蟲細胞)VHPVHPV苗PV試驗中展示了相當?shù)拿庖咴院拖嗨频陌踩?。略二價HPV疫苗(馨可寧?)、GSK的二價HPV疫苗(CERVARIX?)、上海澤潤的二價HPV疫苗(沃澤惠?)、默沙東的四價HPV疫苗(GARDASIL?)和九價HPV疫苗(GARDASIL?9)。 北交所新股申購報告9/9/28表5：當前HPV疫苗接種為2劑次到3劑次不等品種劑次葛蘭素史克(GSK)二價HPV疫苗證券研究所疫苗接種劑次可以看出，默沙東的四價和九價HPV疫苗在目標人群所有年齡組的泰生物及上海澤潤的二價HPV疫苗說明書推薦目標人群完成3劑次接種；同時，根據(jù)該等產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)并參考2017年WHO《HPV疫苗立場文件》(HumanPapillomavirusVaccines:WHOPositionPaper,May2017)推薦，9-14歲女性也可選4月召開了免疫戰(zhàn)略專家組(SAGE)會議，對1劑次HPV疫苗接種的證據(jù)進行了交BLA申請，當前國家藥監(jiān)局仍只認可病理學終點(宮頸上皮內(nèi)瘤病變2級及以上)為HPV疫苗有效性評價的主要臨床終點，因此短期內(nèi)接種劑次下調(diào)可能性較HPV間跨度長1(資料準備至獲得臨床試驗批準通知書)2驗-3證券研究所計，公司三價HPV疫苗、九價HPV疫苗(女性適應癥)及九價HPV疫苗(男性 北交所新股申購報告10/10/28國家免疫規(guī)劃疫苗一般指由公民自愿、自費接種的疫苗。目前我國現(xiàn)行的國家免疫規(guī)劃疫苗包括兒童常規(guī)接種疫苗和重點人群接種疫苗。兒童常規(guī)接種的疫苗共有11種，調(diào)規(guī)劃。下表列示部分兒童常規(guī)接種疫苗：表7：國家免疫規(guī)劃疫苗目前以兒童為主類時間12 炎停用三價脊灰減毒活疫苗(tOPV)，采用二價脊灰減毒活疫苗(bOPV)替代tOPV并將脊灰滅活疫苗(IPV)納入國家免疫規(guī)劃3風4風5麻疹疫苗麻疹62002年資料來源：、國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序表(2021年版)、開源證券研究所HPV疫苗短期內(nèi)納入中國免疫規(guī)劃可能性較低。(1)政策面層面：WHO區(qū)域流行病學特征、疫苗可及性、經(jīng)濟發(fā)展水平及財政支付能力等因素，WHO推薦品種與我國正式將該疫苗品種納入國家免疫規(guī)劃可能存在較長的時間差距。例如，WHO大免疫規(guī)劃，建議將甲肝疫苗納入國家免疫規(guī)劃，然而直到2007年我國擴大免疫規(guī)劃時，甲肝疫苗才被納入國家免疫規(guī)劃。我國存表8：WHO推薦納入國家免疫規(guī)劃與我國是否將其納入國家免疫規(guī)劃兩者之間并無必然聯(lián)系WHO推薦納入國家免疫規(guī)劃的疫苗疫苗123炎滅活疫苗脊灰疫苗(脊灰滅活疫苗、脊灰減毒活疫苗)4含百日咳白喉破傷風成分疫苗5含麻疹成分疫苗麻疹疫苗6含風疹成分疫苗麻腮風聯(lián)合疫苗特有(WHO推薦)7b型流感嗜血桿菌疫苗-8結(jié)合疫苗-9毒疫苗-PV-特有(我國免疫規(guī)劃)-乙腦疫苗(乙腦減毒活疫苗、乙腦滅活疫苗)--AC群流腦疫苗-甲肝疫苗(甲肝減毒活疫苗、甲肝滅活疫苗)--活疫苗-活疫苗 北交所新股申購報告//28WHOwwwgovcn(2)科學與商業(yè)層面：免疫規(guī)劃疫苗需滿足如下特點。1)供應較為充足：以乙肝疫苗為例，2000年可以保證新生兒的基礎用量，2002年我國將乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃疫苗。2)防治的疾病傳染性較強或危害性較高。3)一般采用預防接種：在發(fā)生疾病前預防接種，使接種者體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應和免疫記憶，從而起到預防疾病的作用。4)疾病經(jīng)濟負擔較重。HPV疫苗在供給充足方面尚不具成為備國家免疫規(guī)劃疫苗的條件。目前我國僅有五款HPV疫苗上市銷售，供應不足，且現(xiàn)行市場銷售價格較高，在未來數(shù)年內(nèi)態(tài)。HPV疫苗市場規(guī)模主要由(1)接種人數(shù)、(2)接種率和(3)價格等參數(shù)相HPV4億元增長至135.6億元，年均復合增長率達143.43%，主要緣于此前被抑制的HPV疫苗需求得以快速釋放和產(chǎn)品供應迅速增長。隨著中國在研HPV疫苗成功完成Ⅲ期臨床且產(chǎn)能釋放，適應癥拓展至男性群體，及目標人群接種意識不斷提升，中國HPV疫苗市場規(guī)模將不斷擴7006004003000201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2031E中國HPV疫苗市場規(guī)模(單位：億元)度有1元的差異。 北交所新股申購報告12/12/28001E9E0E2022E2023E2024E2025E2026E2027E1E9E0E瑞科生物、萬泰生物預計的市場規(guī)模(億)康樂衛(wèi)士預計數(shù)(億)(1)接種人數(shù)種HPV9-45歲女性及男性人群進行了預測。2025年前約6.5億人適齡，隨后因人口漸下滑。表表9：預計在2025年前適齡接種人數(shù)約6.5億，隨后降為6億接種人群2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2031E45歲女性9500945歲男性公司問詢函回復、開源證券研究所(2)接種率7-2020年女性接種率分別為0.15%、0.87%、1.89%、3.61%；男性尚無疫HPV疫苗女性接種率遠低于發(fā)達國家。而且目前我國還未有可用于男性適應癥的目標群體\年份20172018201920209-45歲女性0.15%0.87%1.89%3.61%9-45歲男性0000公司問詢函回復、開源證券研究所HPV疫苗接種率將在2021-2031年逐步提高。1E2E3E4E5E6E7E8E9E0E1E0%.00%.80%%4.00%45歲女性.66%.25%%%1.75% 北交所新股申購報告13/13/281E2E3E4E5E6E7E8E9E0E1E45歲男性5%22%公司問詢函回復、開源證券研究所HPV影響，WHO發(fā)布的中國政府鼓勵符合條件的省份將HPV疫苗納入公共接種范圍。目前我國已有廈門、女性接種HPV疫苗的支持方案，體現(xiàn)出政府充分推動和落實WHO全球HPV接種計劃和全球?qū)m頸癌消除戰(zhàn)成年女性接種率測算依據(jù)：美國等發(fā)達國家多年的接種經(jīng)驗顯示成年女性的接較快，主要原因包括1)中國本土HPV疫苗陸續(xù)上市，疫苗支付性增強；2)本土HPV疫苗廠商的產(chǎn)能逐步釋放，疫苗可及性提高；3)中國政府積極推動WHO全球疫苗接種計劃的落實；4)全國各地對HPV疫苗接種的積極宣傳；5)部分女性HPV的接種經(jīng)驗，青少年男性HPV疫苗接種率已接近青少年女性，成年男性的接種率一般可達HPV疫苗獲批，目前處于臨床研究階段的用于男性適應癥的HPV疫苗為默沙東及HPVHPV守預HPVHPV有所提(3)價格價格遵從價數(shù)又高到底排列，此外進口貴于國產(chǎn)?，F(xiàn)有市場規(guī)模的計算參考當品格九價HPV疫苗(進口)四價HPV疫苗(進口)二價HPV疫苗(進口)兩款二價HPV疫苗(國產(chǎn))公司問詢函回復、開源證券研究所康樂產(chǎn)品采用替代性價格的定價策略，瞄準價格敏感性人群?？禈啡齼rHPV疫規(guī)劃疫苗價格調(diào)整、市場競爭加劇等多種因素，公司HPV疫苗產(chǎn)品預留了一定 北交所新股申購報告14/14/28HPV劑品6E7E8E9E0E1E2929九價HPV疫苗(女性適應癥)//九價HPV疫苗(男性適應癥)//公司問詢函回復、開源證券研究所2020-2025年與2025-2031年CAGR分別為20.04%和8.14%。根據(jù)Frost&Sullivan020年全球HPV疫苗接種適齡女性人數(shù)(9-45歲)達20.56億人，收入國家HPV疫苗滲透率上升及疫苗接種拓展至適齡男性群體等因素的推動下，億美元。圖7：全球HPV疫苗接種適齡女性人數(shù)(9-45歲)達20.56億 北交所新股申購報告15/15/28全球和中國已上市產(chǎn)品中，默沙東占主導地位。其擁有市場上唯一的九價市場份額，目前，萬泰生物借助國內(nèi)部分地區(qū)實施的HPV疫苗免費接種試點項目HPVHPV較2020年全球HPV疫苗市場份額(按銷售收入口徑)3.70%萬泰生物,2.90%默沙東,30%表14：當前中國市場份額受到疫苗批簽發(fā)數(shù)量限制廠商HPV疫苗商品名20年批簽發(fā)量(萬劑)20年市場份額(按批簽發(fā)及中標價口徑)2.50%Gardasil8.50%.61 北交所新股申購報告16/16/28GSK、萬泰生物和上海澤潤的二價HPV(16/18)疫苗已獲批上市，公司的三價HPV疫苗目前處于Ⅲ期有效性臨床，與成都生物制品研究所的四價HPV疫苗研發(fā)進度相當。(注：啟動時間是指該臨床中首例受試者入組時間)研發(fā)企業(yè)苗名稱士重組三價HPV(16/18/58)疫苗(大腸桿菌)重組二價HPV(6/11)疫苗(大腸桿菌)上海博唯重組四價HPV(6/11/16/18)疫苗(酵母)Ⅲ期臨床(免疫原性)2020年5月成都生物制品研究所重組四價HPV(6/11/16/18)疫苗(酵母)Ⅲ期臨床2018年5月 重組二價HPV(16/18)疫苗(酵母)Ⅰ期臨床2020年10月重組二價HPV(6/11)疫苗(酵母)Ⅰ期臨床2021年5月上海生物制品研究所重組四價HPV(16/18/52/58)疫苗(酵母)Ⅱ期臨床2019年4月證券研究所HPVHPV疫苗 (女性適應癥)已進入Ⅲ期臨床試驗階段，首例受試者入組時間分別為2020年4九價HPV疫苗(女性適應癥)研發(fā)進度與最早啟動Ⅲ期臨床的九價HPV疫苗相差預計上市時間與上海博唯和萬泰生物的同類產(chǎn)品上市時間相差不到1年，未明顯滯入組、疾病發(fā)病率和病例收集等，所有企業(yè)的臨床在研HPV疫苗研發(fā)進度和上市時間可能發(fā)生變化。研發(fā)企業(yè)苗名稱士重組九價HPV(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(大腸桿菌)(女性適應癥)重組九價HPV(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(大腸桿菌)(男性適應癥)(6/11/16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68)疫苗(大腸桿菌)IND重組九價HPV(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(大腸桿菌)重組九價HPV(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(酵母)重組九價HPV(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(酵母)究所(6/11/16/18/31/33/45/52/58/59/68)疫苗(酵母)重組九價HPV(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(酵母)(6/11/16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59)疫苗(昆蟲細胞)重組九價HPV(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗(酵母)IND證券研究所已有大腸桿菌表達系統(tǒng)生產(chǎn)的HPV疫苗獲批上市(萬泰生物)且成功商業(yè)化，款為大腸桿菌表達系統(tǒng)生產(chǎn)，3款為酵母表達系統(tǒng)生產(chǎn)，1款為桿狀病毒/昆蟲細胞種表達系統(tǒng)。萬泰生物的二價HPV(16/18)疫苗即是大腸桿菌表達系統(tǒng)成功案例， 北交所新股申購報告17/17/28上市以來累計批簽發(fā)量已超過1,000萬支，進一步說明該路線已較為成熟，可用于表17：康樂衛(wèi)士的大腸桿菌表達路線有競爭優(yōu)勢且已有先例降低技術(shù)風險桿狀病毒/昆蟲細胞達系統(tǒng)PV業(yè)士、萬泰生物所、怡道生物等K證券研究所康樂衛(wèi)士的九價HPV疫苗在免疫原性和安全性等關(guān)鍵性能指標上與默沙東的九價HPV疫苗相當。目前公司已完成的HPV疫苗臨床試驗中，九價HPV疫苗 (女性適應癥)Ⅰ期和Ⅱ期臨床選用了默沙東的HPV疫苗作為對照疫苗進行頭對HPV疫苗與默沙東九價HPV疫苗比較研究在康樂九價HPV疫苗的Ⅰ期臨床試驗中，劑量制劑(用于Ⅲ期有效性研究的安全性。PPS集康樂衛(wèi)士九價HPV疫苗中劑量組2-8295.29)2.015-3128.50)4.155-2952.05)33-9727.04)6-8146.30)3-8436.38)1-4965.75)4.068-3057.98)9-3007.76)8.667-7413.90)29.802-6450.99)7-8320.61)0-9144.09)發(fā)生率(%)例次發(fā)生率(%)例次件73901133件4022證券研究所HPV疫苗與默沙東四價HPV疫苗比較研究HPV個HPV型別的抗原。在Ⅱ期臨床試驗中，劑量制劑(用于Ⅲ期有效性研究的目標劑量)與默沙 北交所新股申購報告18/18/28嚴重不良反應或因不良事件退出試驗。PPSHPVHPV對照組(2.21)(2.28)HPVGMTSD2717.16(2.04)HPVGMTSD24370.41(2.40)HPVGMTSD16915.79(2.70)HPVGMTSD183.45(3.62)HPVGMTSD42.86(2.06)HPVGMTSD42.20(1.95)VGMTSDHPVGMTSD58.00(2.30)發(fā)生率(%)例次發(fā)生率(%)例次件39.6219723.08115件23良事件71良反應3000010000不良事件180不良反應0000證券研究所當前康樂衛(wèi)士三大核心管線均已進入臨床階段，研發(fā)費用中需要優(yōu)先考慮臨床3月31日(注：預計仍需簽署的合同為根據(jù)目前臨床方案所需的服務需求；受試者臨床階段相關(guān)合同(萬元)已簽署合同預計仍需簽署合同①受試者(人數(shù))②人均試驗經(jīng)費(萬元/人)758.63.297九價HPV疫苗(女性適應癥).9538九價HPV疫苗(男性適應癥).80.50三價HPV疫苗、九價HPV疫苗(女性適應癥)的臨床試驗人均費用略低于可比，但不存在重大差異；九價HPV疫苗(男性適應癥)項目的人均試驗費用因招公司相關(guān)疫苗臨床試驗包含批間一致性橋接試驗，而橋接試驗人均費用相對較低，因此使得整體臨床試驗人均費用有所降低；如扣除批間一致性橋接試驗，則康樂的三價HPV疫苗、九價HPV疫苗(女性適應癥)的人均試驗費用分別為3.00萬元/人及3.10萬元/人，與沃森生物相關(guān)試驗費用較為接近。男性受試者依從性及配合意愿明顯低于女性受試者；為了保證男性適應癥有效性臨床試驗可招募和入組足夠數(shù)量的受試者，需選擇更多臨床試驗中心，因此男性臨床試驗服務的人均費用更高。表21：合理范圍內(nèi)各公司臨床服務費用存在差異 北交所新股申購報告19/19/28品(萬元)受試人數(shù)(人)人均試驗費用(萬元/人),498703.570004 (603392.SH)、智飛生物(300122.SZ)、沃森生物(300142.SZ)及瑞科生物進行對標?？禈沸l(wèi)士當前未實現(xiàn)營收，因此側(cè)重比較資產(chǎn)負債率等償債能力指標。稱HPV研發(fā)進度及銷售的高新技術(shù)企業(yè)二價HPV(16/18)疫苗(大腸桿菌)已獲批上市，二價HPV已實現(xiàn)(6/11)疫苗(大腸桿菌)處于Ⅱ期臨床研究階段，九價HPV疫口為一體的生物高科技企業(yè)獲默沙東四價HPV疫苗(釀酒酵母)和九價HPV疫苗(釀酒酵母)的大陸市場獨家代理權(quán)；兩款HPV疫苗均處于上市銷售階段的高科技生物制藥企業(yè)子公司上海澤潤開發(fā)的雙價HPV疫苗(酵母)已獲批上市、九價HPV疫苗(酵母)處于Ⅲ期臨床研究階段術(shù)及蛋白工程技術(shù)疫苗企業(yè)二價HPV(16/18)疫苗(酵母)和二價HPV(6/11)疫苗(酵未實現(xiàn)母)處于Ⅰ期臨床研究階段，九價HPV疫苗(酵母)處于Ⅲ期研究所率、速動比率、資產(chǎn)負債率分別為6.05、6.04、18.65%，對比行業(yè)平均為3.93、502019202020212022Q3康樂衛(wèi)士沃森生物智飛生物502019202020212022Q3康樂衛(wèi)士沃森生物智飛生物圖12：2020年后資產(chǎn)負債率維持在30%以下 北交所新股申購報告20/20/28300%250%200%0%0%2019202020212022Q3康樂衛(wèi)士生物智飛生物萬泰生物平均陳小江、馬潤林、劉永江三人設立康樂有限(康樂衛(wèi)士前身)，實際投資比例分別為40%、40%、20%，因三人大學期間建立的深厚友誼和信任基礎，懷著填補陳小江：成立初期為公司提供技術(shù)支持，歷任首席科學家，現(xiàn)任公司科學顧問V馬潤林(已退出)：創(chuàng)業(yè)初期為公司籌措以深創(chuàng)投代表的資金。歷經(jīng)多次股改后當前由天狼星集團董事郝春利擔任公司董事長與首席執(zhí)行官。小江為康樂衛(wèi)士技術(shù)核心，當前由郝春利與劉永江主要負責公司管理事務 北交所新股申購報告21/21/28康樂衛(wèi)士成立于2008年，是一家以基于結(jié)構(gòu)的抗原設計為核心技術(shù)的生物醫(yī)藥企業(yè)，主要從事重組蛋白疫苗的研究、開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。2015年正式掛牌新三板HPV疫苗生產(chǎn)技術(shù)在俄羅及相關(guān)疾病，尤其是俄羅斯女性中的宮頸癌。俄羅斯制藥集團將在康樂衛(wèi)士取得試驗，完成疫苗注冊后，在俄羅斯制藥集團位于雅羅斯拉夫爾的生產(chǎn)車間進行商業(yè)化成品疫苗的本地化生產(chǎn)。 北交所新股申購報告22/22/28究所結(jié)構(gòu)的抗原設計技術(shù)平臺、基因工程和蛋白表達技術(shù)平臺、疫苗工程化技術(shù)平臺和價技術(shù)平臺，有效提升公司在研項目的研發(fā)效率。表23：康樂衛(wèi)士已搭建四大核心技術(shù)平臺助力研發(fā)核心技術(shù)名稱先進性及具體表征抗原毒刺突蛋白的三維結(jié)構(gòu)，設計了可提高抗原穩(wěn)定性和免疫原性的構(gòu)建蛋白術(shù)平臺IgGFcCHO公司開發(fā)階段的產(chǎn)品均可在中試車間完成工藝放大，有助于未來順利向商業(yè)化生產(chǎn)基地進行技術(shù)轉(zhuǎn)移程化技術(shù)平臺，已完成多款疫苗產(chǎn)品的工藝放大研究平臺構(gòu)建多個諾如病毒基因型的結(jié)合阻斷抗體檢測方法，用于臨床前研究中諾如病毒疫苗效力的評價性評價證券研究所2008年10月，公司設立后第一次增資，天狼星集團(前身為天牛投資)和深入前，需要在臨床前研究、臨床研究、市場推廣等諸多方面投入大量資金。所以當產(chǎn)行票發(fā)行。發(fā)行日期發(fā)行對象發(fā)行價格募資總額募資用途23/23/28發(fā)行對象發(fā)行價格月亦莊生物9.22元/股生產(chǎn)車間建設費用、歸還短期借款、補充流動資金等滇中資者HPV產(chǎn)車間建設及設備購置費用、購置其他固定資產(chǎn)和辦公軟款本金及補充流動資金月股元費用、重組新冠病毒疫苗臨床研究費用、其它在研產(chǎn)品臨床研究所制人未發(fā)生變更。濤與其控制的投資公司天狼星集團為康樂衛(wèi)士實際控制人與控股股東天狼星集團是一家多元化跨國企業(yè)集團，依靠區(qū)位優(yōu)勢與俄羅斯合作密切。以北京康樂衛(wèi)士生物技術(shù)股份有限公司(833575)、黑龍江紅河谷汽車測試股份有限公司(839750)、黑河俄品多科技有限公司、小江生物技術(shù)有限公司、芯通未來科發(fā)展業(yè)務領(lǐng)域廣，醫(yī)藥領(lǐng)域除康樂衛(wèi)士外控制有標準生物醫(yī)藥有限責任公司 (美國)與C&C生物醫(yī)藥有限責任公司(美國)等，前者主營小分子和生物藥物生物技術(shù)研發(fā)。24/24/28一致行動人小江生物為天狼星集團之控股子公司，亦從事醫(yī)藥方向業(yè)務。另一家一致行動人江林威華主要由康樂衛(wèi)士設立初期的三位元老人物劉永江、馬潤林、表25：初期核心人物對公司的控制權(quán)主要體現(xiàn)在小江生物與江林威華兩家公司公司名稱構(gòu)成的技術(shù)開發(fā)(有限合伙)研究所重組三價HPV疫苗、(2)重組九價HPV疫苗(女性適應癥)和(3)九價HPV疫苗(男性適應癥)，均已進入Ⅲ期臨床，十五價HPV疫苗已取得國家藥監(jiān)局的臨狀皰疹疫苗、多價手足口病疫苗和脊髓灰質(zhì)炎疫苗等重組疫苗在研項目均處于臨床。25/25/28究所病理學終點(CIN2+)為主要臨床終點指標的Ⅲ期關(guān)鍵性試驗后正式提交藥品注冊時間。三價HPV疫苗九價HPV疫苗(女性適應癥)九價HPV疫苗(男性適應癥)7年09月批件年09月批件年批件8年06月試驗年09月試驗年08月試驗8年試驗年05月試驗年02月0年試驗年試驗年試驗1年免疫橋接試驗年03月種//2年01月年03月免疫橋接試驗//2年年//5年年年券研究所募投緩解研發(fā)資金壓力。本次公開發(fā)行股票的實際募集資金(扣除發(fā)行費用后)，將用于HPV疫苗研發(fā)項目和昆明生產(chǎn)基地代建回購項目，擬投入募集資金分 北交所新股申購報告26/26/28表27：募投項目緩解研發(fā)資金壓力擬投入募集資金1HPV疫苗研發(fā)項目201,233.007,000.002昆明生產(chǎn)基地代建回購項目