抗腫瘤藥物黃前堂演示文稿

抗腫瘤藥物黃前堂演示文稿當前1頁，總共58頁。（優(yōu)選）抗腫瘤藥物黃前堂當前2頁，總共58頁。腫瘤化學治療的進展1942年使用氮芥治療淋巴腫瘤及1948年氨甲喋呤治療小兒白血病作為現(xiàn)代腫瘤化療的開端；50-60年代使用的CTX、5-FU、MMC、MTX、長春堿等。

——第一個里程碑；70年代進入臨床的PDD、ADM、適應癥廣，療效提高。

——第二個里程碑；90年代抑制微管蛋白的紫衫類、喜樹衍生物。

——第三個里程碑。當前3頁，總共58頁?？拱┧幬锏姆诸惙诸惙ńY構及來源化療藥物的刺激性毒性細胞動力學作用機制當前4頁，總共58頁。根據(jù)藥物化學結構和來源-傳統(tǒng)分類法烷化劑：氮芥(HN2)、環(huán)磷酰胺(CTX)、異環(huán)磷酰胺(IFO)、達卡巴嗪(DTIC)抗代謝藥：甲氨蝶呤(MTX)、氟脲嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C)、6-巰基嘌呤(6-MP)、呋氟啶(FT-207)抗腫瘤抗生素：阿霉素(ADM)、鹽酸吡柔比星(THP)、絲裂霉素(MMC)、博萊霉素(BLM)抗腫瘤植物藥：長春新堿(VLB)、喜樹堿(VCR)、長春地辛(VDS)、鬼臼乙叉甙(VP-16)、鹽酸伊立替康(CPT-11)、紫杉醇(TAXOL)激素類：強的松、地塞米松、甲地孕酮、氟他胺、比卡魯胺鉑類：順鉑(DDP)、卡鉑(CBP)、奧沙利鉑(L-OHP)、奈達鉑當前5頁，總共58頁。根據(jù)化療藥物的刺激性毒性分類

--化療藥物滲漏后對局部組織的作用結果發(fā)皰劑：指能導致局部組織壞死或腐爛的藥物如：烷化劑氮芥、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、表柔比星、長春新堿、長春地辛、諾維本刺激劑：僅引起滲漏部位發(fā)生炎癥或疼痛的藥物如：環(huán)磷酰胺、氟脲嘧啶、博來霉素、替尼泊苷注射液、足葉乙苷、喜樹堿、卡鉑、順鉑非刺激劑：指不易引起組織炎癥或壞死的藥物如：阿糖胞苷、左旋門冬酰胺酶、甲氨蝶呤當前6頁，總共58頁。根據(jù)抗癌藥物細胞動力學分類法

—根據(jù)抗癌藥物作用的周期或時相特異性細胞周期非特異性藥物作用于各期，主要是G1期及M期，對腫瘤細胞殺傷作用在一定范圍內(nèi)與劑量呈正比。大劑量間斷給藥優(yōu)于小劑量連續(xù)給藥細胞周期特異性藥物作用于某一期，如S期或M期。只對細胞群中的一部分細胞有作用。

持續(xù)給藥維持有效的血藥濃度可提高療效當前7頁，總共58頁。細胞增殖周期和藥物作用示意圖當前8頁，總共58頁?？鼓[瘤作用的生化機制分類法（一）干擾核酸生物合成的藥物（二）直接影響DNA結構和功能的藥物（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物（四）干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物（五）影響體內(nèi)激素平衡的藥物當前9頁，總共58頁。（一）干擾核酸生物合成的藥物概述：本類藥物的化學結構大多與細胞生長繁殖所必需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似的化學物質(zhì)，它們能競爭與酶的結合，從而以偽代謝物質(zhì)的形式干擾核酸嘌呤、嘧啶和它們前體的重要酶的反應。從而干擾DNA的正常生物合成，阻止瘤細胞的分裂繁殖，因此又叫抗代謝藥物。一般為周期特異性藥物只作用于S期：如阿糖胞苷主要作用于S期：葉酸、嘧啶和嘌呤類似物作用于S期和S期前期：如甲氨蝶呤、巰嘌呤當前10頁，總共58頁。

（一）干擾核酸生物合成的藥物根據(jù)藥物干擾的生化步驟或所抑制的靶酶不同，可進一步分為：嘌呤核苷酸互變抑制劑：如巰嘌呤等。胸苷酸合成酶抑制劑：如氟尿嘧啶等。二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤。核苷酸還原酶抑制劑：如羥基脲等。DNA多聚酶抑制劑：如阿糖胞苷等。當前11頁，總共58頁。（二）直接影響DNA結構和功能藥物分別破壞DNA結構或抑制拓撲異構酶活性，影響DNA復制和修復功能：可進一步分為：DNA交聯(lián)劑：如氮芥，環(huán)磷酰胺等烷化劑。破壞DNA的鉑類配合物：如順鉑等。破壞DNA的抗生素：如絲裂霉素、博來霉素。拓撲異構酶抑制劑：如喜樹堿類和鬼臼霉素衍生物。當前12頁，總共58頁。（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成

藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，屬于DNA嵌入劑。如：多柔比星等蒽環(huán)類抗生素放線菌素D。當前13頁，總共58頁。（四）干擾蛋白質(zhì)合成與功能

藥物可干擾微管蛋白聚合功能、干擾核糖體的功能或影響氨基酸的供應：微管蛋白活性抑制劑：如長春堿類和紫杉醇類等。干擾核糖體功能的藥物：如三尖杉生物堿類。影響氨基酸供應的藥物：L-門冬酰胺酶當前14頁，總共58頁。

抗腫瘤藥物的作用靶點當前15頁，總共58頁。（五）影響激素平衡藥物通過影響激素平衡從而抑制某些激素依賴性腫瘤。如雌激素、孕激素和腎上腺皮質(zhì)激素等或其拮抗劑。

嚴格來講應為內(nèi)分泌治療藥物。當前16頁，總共58頁。

抗腫瘤作用的細胞生物學機制從細胞生物學角度講，誘導腫瘤細胞分化、抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤細胞群包括增殖、非增殖和無增殖能力三個細胞群：（一）增殖細胞群：不斷按指數(shù)分裂增殖的細胞使腫瘤增大，它們對腫瘤的生長起決定性作用。細胞周期：腫瘤細胞從一次分裂結束到第二次分裂結束的時間。生長比率：腫瘤增殖細胞群與全部腫瘤細胞群之比。當前17頁，總共58頁?？鼓[瘤作用的細胞生物學機制（二）非增殖細胞群（G0期）：處于該期的細胞雖不進行分裂，但對抗惡性腫瘤藥物不敏感，一旦增殖周期中對藥物敏感的細胞被殺死后，G0期細胞即可進入細胞周期補充，它們是腫瘤復發(fā)的根源，一些生成緩慢的腫瘤，有許多細胞長期停留于G0期。（三）無增殖能力細胞群：此類細胞已進入老化即將死亡，與藥物治療關系不大。當前18頁，總共58頁。細胞增殖周期和藥物作用示意圖當前19頁，總共58頁。腫瘤增殖周期（一）合成前期（G1期）：指細胞分裂終了到開始合成DNA之間的這段時期，約占細胞周期的1/2（二）DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同時也合成RNA和蛋白質(zhì)，約占細胞周期的1/4（三）有絲分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，為DNA合成結束后的一段間期，此期內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)繼續(xù)合成，約占細胞周期的1/5當前20頁，總共58頁。腫瘤增殖周期（四）分裂期（M期）：約占細胞周期的1/20，分為前、中、后、末四個時相，該期內(nèi)RNA合成停止。蛋白質(zhì)合成減少，細胞含有二倍的DNA，分裂成二個G1期子細胞。每個子細胞可立即進入下一細胞周期，或進入非增殖狀態(tài)，即G0期。當前21頁，總共58頁。

周期性特異性藥物1.S期特異性藥物：甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代謝藥

2.M期特異性藥物：長春堿、長春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素類，作用于微管蛋白的藥物主要有阻止細胞有絲分裂的作用

3.G2期和M期特異性藥物：新型的抗惡性腫瘤藥紫杉醇，將細胞特異性地組滯于G2期和M期當前22頁，總共58頁。

周期非特異性藥物

此類藥物對增殖細胞群的各期，以及G0期細胞都有殺傷作用，主要包括：

1.烷化劑：如氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、亞硝脲類。

2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、平陽霉素、光輝霉素等。

3.其他：如順鉑、強的松等。當前23頁，總共58頁。腫瘤細胞的抗藥性機制細胞對抗癌藥吸收減少或排出增加靶酶增加或改變靶酶對藥物的親和力：如甲氨蝶呤使藥物的活性減弱：如巰嘌呤和氟尿嘧啶加速藥物的滅活：如阿糖胞苷加快DNA修復:如烷化劑增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道:如抗代謝藥當前24頁，總共58頁。

抗腫瘤藥物的作用靶點當前25頁，總共58頁。

（一）干擾核酸生物合成的藥物根據(jù)藥物干擾的生化步驟或所抑制的靶酶不同，可進一步分為：嘌呤核苷酸互變抑制劑：如巰嘌呤等。胸苷酸合成酶抑制劑：如氟尿嘧啶等。二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤。核苷酸還原酶抑制劑：如羥基脲等。DNA多聚酶抑制劑：如阿糖胞苷等。當前26頁，總共58頁。

甲氨蝶呤（MTX）

作用特點：本品與二氫葉酸還原酶（DHFR）有高親和力，可競爭性地與DHFR結合，抑制二氫葉酸還原酶從而阻止FH2還原成FH4；MTX與二氫葉酸結合抑制嘌呤和胸苷酸的合成。藥物的相互作用：亞葉酸鈣可減輕MTX對正常組織的毒性；左旋門冬酰胺酶可阻斷MTX的毒性和抗腫瘤活性；預處理MTX可增加氟尿嘧啶和阿糖胞苷核苷酸形成。非甾體抗炎劑可減少腎臟清除MTX，并增加MTX的毒性。當前27頁，總共58頁。

甲氨蝶呤（MTX）不良反應：骨髓抑制，黏膜炎、胃腸道上皮剝脫，腎小管阻塞及損傷、肝毒性、肺炎、過敏癥、神經(jīng)毒性。水化及堿化利尿：高劑量MTX療法時，在給予MTX灌注前12小時靜脈給予液體，并在MTX給藥后持續(xù)按此方法水化24-48小時。在

MTX灌注時靜脈給予碳酸氫鈉45-50mEq/L以確保尿液PH大于7.0當前28頁，總共58頁。

培美曲塞（PMX）商品名：力比泰培美曲塞是一種新型抗葉酸、抗代謝藥物，其作用靶點包括嘧啶和嘌呤合成的多種酶，故又叫多靶點葉酸拮抗劑。作用機制：通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。與MTX相比，培美曲塞對葉酸和核苷酸庫的影響要小。適應癥：胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌當前29頁，總共58頁。力比泰獨特的多靶點作用機制[1]多靶點抗腫瘤，顯著延長生命

同時高效抑制三個葉酸依賴性酶當前30頁，總共58頁。力比泰與其他抗葉酸藥物比較：三靶點協(xié)同抑制作用當前31頁，總共58頁。

培美曲塞（PMX）用法用量：500mg/M2，21天為一周期。葉酸可以在保持培美曲塞抗腫瘤作用的情況下降低毒性。葉酸400ug/次，培美曲塞治療前7天至治療后21天。維生素B12缺乏是培美曲塞毒性的原因。1000ug/次，第一次在培美曲塞治療前7天肌注，以后每三個周期肌注一次。地塞米松4mg，每日2次，共三天。當前32頁，總共58頁。

氟尿嘧啶（5-FU）作用機制：本品在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，F(xiàn)dUNP對胸苷酸合成酶的抑制作用導致胸苷5-單磷酸和胸苷5-三磷酸的缺失，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。作用特點：5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式摻入到RNA和DNA中，影響細胞功能，產(chǎn)生細胞毒性。5-FU是一種不典型的細胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對其他期的細胞亦有作用。當前33頁，總共58頁。

氟尿嘧啶（5-FU）不良反應：當劑量、方案、給藥途徑不同時，其主要的胃腸道粘膜和骨髓抑制毒性也有相應的差異。大劑量給藥比輸注給藥更容易導致骨髓抑制，對白細胞和中性粒細胞影響最大，貧血也有可能發(fā)生。在每日靜脈大劑量5-Fu（連續(xù)5天，每四周一次）方案中，粘膜炎和腹瀉屬劑量限制性毒性，中性粒細胞減少癥與劑量的關系尚不明確。每日大劑量靜脈給藥每周一次的方案常引起骨髓抑制、腹瀉與粘膜炎。當前34頁，總共58頁。

氟尿嘧啶（5-FU）胃腸道毒性反應：

5-Fu相關的胃腸道反應很嚴重，并且具有生命的危險性。黏膜炎開始時有干燥的感覺，接著就會出現(xiàn)紅斑、潰瘍形成和壞死。每次給藥前，我們要了解患者有無口腔疼痛、水樣便或兼而有之。腹瀉嚴重時給予水分和營養(yǎng)物質(zhì)，抗生素及奧曲肽，完善大便常規(guī)。易蒙停抗腹瀉治療。神經(jīng)毒性：共濟失調(diào)、總體運動減弱等；嚴重的認知損害，如嗜睡、昏迷癡呆等。當前35頁，總共58頁。

氟尿嘧啶（5-FU）皮膚毒性：脫發(fā)、指甲的改變、色素沉著、手足綜合癥等。注意事項：與華法林的相互作用：延長凝血酶原時間。聯(lián)合應用時應經(jīng)常監(jiān)測凝血酶原時間和INR值，以調(diào)整華法林的劑量防止抗凝過度。氟尿嘧啶當前36頁，總共58頁。

替加氟（呋喃尿嘧啶、FT-207）本品為氟尿嘧啶的四氫呋喃衍生物，本身無直接抗癌作用，需在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶作用緩緩轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而起作用。作用特點：對骨髓和免疫功能影響小，易透過血腦屏障體內(nèi)分布廣，抗腫瘤活性是5-fu的2倍，毒性為其1/4-1/7。作用機制：與5-FU相同。不良反應：比5-FU骨髓抑制少，但神經(jīng)毒性較大，常出現(xiàn)精神狀態(tài)改變和小腦共濟失調(diào)。當前37頁，總共58頁。S-1（TS-1，替吉奧）膠囊組成及作用S-1膠囊FT-207CDHPOXO2020mg5.8mg19.6mg2525mg7.25mg24.5mgFT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比）FT-207：在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-Fu，抗腫瘤作用CDHP：gimeracil，吉美嘧啶，抑制DPD酶的能力是U的200倍。OXO：oteracil，奧替拉西，乳清酸鉀,阻止5-Fu在胃腸道組織的磷酸化，減少嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應。當前38頁，總共58頁。

S-1作用機制FT-2075-FuP-450(肝內(nèi)）FdUMP(氟尿嘧啶脫氧核苷酸）↑×肝內(nèi)FBAL↓（F-β-alanine，丙氨酸）DPDCDHP胃腸毒性↓×OXO奧替拉西吉美嘧啶二氫嘧啶脫氫酶

二氫嘧啶脫氫酶（DPD）主要催化5-FU還原成二氫氟尿嘧啶從而降解5-Fu。二氫嘧啶脫氫酶主要催化5-FU分解代謝過程中初始的限速反應，當前39頁，總共58頁。

發(fā)展歷史5-FuFT-207UFTS-1FT-207:Uracil=1:4FT-207:CDHP:OXO1:0.4:1(1957)(1967)(1979)(1996)當前40頁，總共58頁。

S-1用法體表面積＜1.25m2，40mg/次。體表面積1.25-1.50m2，50mg/次。體表面積＞1.50m2，60mg/次。最大劑量：75mg/次，（常用80-150mg/d,Bid）當前41頁，總共58頁。

卡培他濱（Capeitabine,CAPE）商品名：希羅達（Xeloda)

開發(fā)希羅達（Xeloda)的目的是為了設計一種在腫瘤組織中被選擇性活化的分子，導致腫瘤細胞中的5-Fu濃度高于正常組織，避免5-Fu廣泛分布于全身，在保持高水平抗腫瘤活性的同時使全身性毒性反應減少。希羅達口服后腫瘤組織內(nèi)的5-Fu的濃度明顯高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，對多種動物腫瘤的療效顯著高于5-Fu，與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。當前42頁，總共58頁。三級酶鏈反應小腸CE（carboxylesterase，羧酸酯酶）5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷（5’-DFCR）肝臟、腫瘤CyD（cytidinedeaminase，胞苷脫氨酶）5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷（5’-DFUR）(Doxifluridine,Furtulon,氟鐵龍）腫瘤TP(thymidinephosphorylase，胸腺嘧啶磷酸化酶）5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-Fu）卡培他濱（Capecitabine,CAPE)當前43頁，總共58頁。

胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）及羧酸酯酶CE）胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidinephosphorylaseTP）

在結構和功能上與腫瘤相關血管生成因子和血小板衍生內(nèi)皮細胞生長因子相同。TP在大多數(shù)實體腫瘤中具有高度活性并與惡性腫瘤的快速生長和浸潤能力相關。TP能防止腫瘤細胞凋亡，TP是許多惡性實體腫瘤存活的預后因素。羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）

主要存在于肝內(nèi)且在正常肝臟組織和肝臟腫瘤組織間其活性水平幾乎沒有差異。當前44頁，總共58頁。二氫嘧啶脫氫酶（DPD）及胞苷脫氨酶（CyD）二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD

）

DPD的功能是降解5-Fu，TP/DPD的比值與腫瘤細胞對希羅達的敏感性正相關。乳腺、胃、結直腸、頸部、子宮、腎、甲狀腺及卵巢癌患者腫瘤組織中TP活性顯著高于同一患者的正常組織。胞苷脫氨酶（cytidinedeaminase，CyD）

在肝臟腫瘤組織和肝臟中高于腫瘤鄰近的正常組織。當前45頁，總共58頁。希羅達毒副反應

腹瀉分度：

1度腹瀉：每天4次以下；

2度腹瀉：每天4到6次或夜間排便；

3度腹瀉：每天7到9次或排便失禁及吸收障礙；

4度腹瀉：每天≥10次或全程血性腹瀉或需要胃腸外營養(yǎng)支持。

50%患者有腹瀉，發(fā)生2、3或4度腹瀉應停用本品，直到腹瀉停止或腹瀉次數(shù)減少到1度時再恢復使用；3度或4度腹瀉后再使用本品時應減少用量。當前46頁，總共58頁。希羅達毒副反應手足綜合征：

（手掌-足底感覺遲鈍或化療引起肢端紅斑）是一種皮膚毒性（中位出現(xiàn)時間為79天，范圍從11到360天），嚴重程度為1到3度。幾乎近一半使用希羅達的病人發(fā)生手足綜合癥，多為1-2度、3度綜合癥不多見。當前47頁，總共58頁。

手足綜合征手足綜合征分度：1度：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、無痛性腫脹或紅斑和/或不影響正?；顒拥牟贿m；2度：手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適；3度：手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和/或使患者不能工作或進行日常活動的嚴重不適。

當前48頁，總共58頁。

手足綜合征Ⅰ度：當前49頁，總共58頁。

手足綜合征Ⅲ度：當前50頁，總共58頁。對毒性進行劑量調(diào)整-加拿大標準當前51頁，總共58頁。

抗腫瘤藥物的作用靶點當前52頁，總共58頁。阿糖胞苷（胞嘧啶阿糖苷，Ara-C）作用機制：本品為DNA多聚酶抑制劑，是脫氧胞嘧啶核苷的類似物，Ara-C在DNA的合成中有許多效應，Ara-C在體內(nèi)經(jīng)磷酸化作用形成3磷酸阿糖胞苷競爭性抑制DNA多聚酶a，與正常底物dCTP的作用相反。Ara-C整合進入DNA，這種競爭性抑制終止鏈的延長。為S期細胞周期特異性藥物。3磷酸阿糖胞苷是病毒RNA指導的DNA多聚酶的較強抑制劑，具有抗病毒作用。

三氮唑核苷當前53頁，總共58頁。

阿糖胞苷臨床應用：急性髓細胞性白血??；非霍奇金淋巴瘤；急性淋巴母細胞性白血?。宦运杓毎园籽?。

治療急性髓細胞性白血病首選藥物（常與蒽環(huán)類聯(lián)合作為標準誘導方案；常用于緩解后鞏固和維持治療）。不良反應：骨髓抑制、口腔潰瘍、血栓靜脈炎和肝功能受損及膽汁淤積、小腦和大腦功能不全（大劑量：2-3g/m2）。當前54頁，