遺傳的細胞學基礎與分子基礎

關于遺傳的細胞學基礎與分子基礎第1頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第一節(jié)染色體的形態(tài)特征與分子結構一．染色質與染色體※染色質(chromatin)

：是指間期細胞核內由DNA、組蛋白，非組蛋白及少量RNA組成的，易被堿性染料染色的一種無定形物質，是間期遺傳物質在細胞內的存在形式。※染色體(chromosome)：是染色質在細胞分裂過程中經(jīng)過緊密纏繞、折疊、凝縮、精巧包裝而形成的，具有固定形態(tài)的遺傳物質的存在形式。第2頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日染色質常染色質異染色質兼性異染色質組成性異染色質組成性異染色質：指各類細胞的全部發(fā)育過程中都處于凝縮狀態(tài)的染色質。大多位于著絲粒區(qū)和端粒區(qū)，不具有轉錄活性。兼性異染色質：指在特定細胞的某一發(fā)育階段所具有的凝縮狀態(tài)的染色質。第3頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日兼性異染色質：巴氏小體（barrbody）第4頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日常染色質異染色質化學本質相同，以不同的狀態(tài)存在，一定條件下可互相轉化結構松散結構緊密著色較淺染色較深螺旋化程度低螺旋化程度較高在S期早、中期復制，轉錄活躍在S期后期復制，轉錄不活躍染色體大部分區(qū)域組成性異染色質：著絲粒、端粒周圍兼性異染色質：核膜附近由單一序列和中度重復序列組成組成性異染色質：高度重復序列兼性異染色質：失活的X染色質※

常染色質與異染色質的異同第5頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日二．染色體的形態(tài)特征與超微結構1．染色體的形態(tài)特征每一物種有其特定的染色體形態(tài)特征，以有絲分裂中期和早后期為最典型?！旧w的數(shù)目因物種而異，同一物種的染色體數(shù)目是相對穩(wěn)定的。第6頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日（1）染色體形態(tài)和結構相關的術語染色體單體(chromatid)長臂（q）短臂（p）

著絲粒(centromere)隨體（satellite）次縊痕（secondconstriction）端粒（telomere）主縊痕（primaryconstriction）第7頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日（2）染色體分類染色體類型符號臂比著絲粒指數(shù)分裂后形態(tài)中央著絲粒染色體M1-1.70.5-0.375V近中著絲粒染色體SM1.7-30.374-0.25L近端著絲粒染色體ST3-70.249-0.125I端著絲粒染色體T﹥70.124-0I第8頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日中央著絲粒(M);V近中央著絲粒(SM);L近端著絲粒(ST);I頂端著絲粒(T);I中央著絲粒(M);V近中央著絲粒(SM);L近端著絲粒(ST);I頂端著絲粒(T);I第9頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日（3）特殊形態(tài)染色體存在于雙翅目昆蟲幼蟲消化道細胞的、有絲分裂間期核中的、一種可見的、巨大的染色體。

雙翅目昆蟲的幼蟲唾腺細胞，多個染色質（500～1000條染色線）重疊成類似染色體狀結構。

比一般染色體長100～200倍，粗1000～2000倍。

※多線染色體(唾線染色體)第10頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日唾線染色體第11頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日最先在鯊魚中發(fā)現(xiàn)，后從魚類、兩棲類、爬行類、鳥類以及某些無脊椎動物的卵母細胞中發(fā)現(xiàn)。呈環(huán)的DNA區(qū)域是RNA合成的活躍場所。※燈刷染色體第12頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日2．染色體的超微結構※包括：一級結構、二級結構、三級結構和四級結構。

一級結構：核小體是構成染色質的基本結構單位，是染色質中DNA、RNA和蛋白質組成一種致密的結構。第13頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日核小體：八聚體/組蛋白（H3H4和H2AH2B）+140bpDNA分子（纏繞1.75圈）→核心顆?！g為60bp的連接DNA片段（linker)→直徑11nm圓盤狀顆?！诵◇w。(壓縮1/7)第14頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日染色質的二級結構——螺線管

H1參與下，核小體緊密連接、螺旋纏繞（6個/圈）→染色質纖維（30nm）。(壓縮1/6)

第15頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日

染色質的三級結構——超螺線管

螺線管進一步盤繞形成，直徑400nm

(壓縮1/40)染色質的四級結構——染色單體

超螺線管再次折疊而成——chromatid

（長2—10uM）(壓縮1/5)5㎝/DNA→2-10μm/染色單體長度壓縮了近萬倍——四級結構螺旋模型。第16頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第17頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第二節(jié)染色體在細胞分裂中的行為一．細胞周期二．有絲分裂中的染色體行為三．減數(shù)分裂中的染色體行為四．遺傳的染色體學說第18頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日一．細胞周期（cellcycle）細胞周期：由細胞分裂結束到下一次細胞分裂結束所經(jīng)歷的過程，所需的時間稱細胞周期。G1期S期G2期M期第19頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日二．有絲分裂中的染色體行為（一）有絲分裂的過程第20頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第21頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第22頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日Mitosisinaction!第23頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日（二）有絲分裂的特點：染色體復制1次，細胞分裂1次，1次分裂1個細胞形成2個細胞，子細胞與母細胞一樣。（三）有絲分裂的意義：1、保證了細胞上下代之間遺傳物質的穩(wěn)定性和連續(xù)性。2、維持個體的正常生長和發(fā)育第24頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日三．減數(shù)分裂中的染色體行為減數(shù)分裂：是一種特殊方式的細胞分裂，是在配子形成過程中發(fā)生的，包括兩次連續(xù)的核分裂，但染色體只復制一次，因而在形成的四個子細胞核中，每個核只含有單倍數(shù)的染色體，即染色體數(shù)減少一半。第25頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第26頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日

1細線期

2偶線期

3粗線期

4雙線期

5終變期

6中期I

7后期I

8末期I

減數(shù)I

9前期II

10中期II

11后期II

12末期II

減數(shù)II減數(shù)分裂僅在性母細胞進行。減數(shù)分裂有兩次分裂:減數(shù)第一次分裂和減數(shù)第二次分裂。前期I減數(shù)間期第27頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日1.減數(shù)第一次分裂（1）前期I①細線期（凝集期；花束期）:

細長線狀，核仁存在。②偶線期（配對期或合線期）:同源染色體開始聯(lián)會（聯(lián)會復合體），二價體（四分體）（一）減數(shù)分裂（成熟分裂）的過程第28頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日聯(lián)會復合體（SC）染色質側體中體第29頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日③粗線期（重組期）:發(fā)生交換，可見二價體。④雙線期（合成期）:可見交叉。⑤終變期或稱濃縮期:交叉端化。③④⑤第30頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日（2）中期I:核膜、核仁消失，著絲粒不分裂。（3）后期I:同源染色體分離，向兩極移動，染色體減半。（4）末期I:核膜、核仁重現(xiàn)。第31頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日2.減數(shù)第二次分裂（1）前期II:每條染色體含2條姊妹染色單體,染色體數(shù)是n。（2）中期II:染色體著絲粒排列在赤道板上。（3）后期II:著絲?？v裂,姊妹染色單體向兩極移動。（4）末期II:核膜重新形成。第32頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日

中期有絲分裂中期減數(shù)分裂中期I和后期I第33頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日水稻減數(shù)分裂1.粗線期2.終變期3.中期Ⅰ4.后期Ⅰ5.末期Ⅰ6.分裂間期7.前期Ⅱ8.中期Ⅱ9.后期Ⅱ10.末期Ⅱ11.四分體12.單核花粉13.單核分裂花粉14.二核花粉15.成熟花粉第34頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日★染色體復制1次，細胞連續(xù)分裂2次；

★

1次分裂1個細胞形成4個細胞，子細胞染色體是母細胞一半，每個子細胞遺傳信息的組合是不同；

★具有時空性；★前期長而復雜,同源染色體經(jīng)歷了配對、聯(lián)會、交換，從而使遺傳物質發(fā)生了重組。（二）減數(shù)分裂的特點：第35頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日（三）減數(shù)分裂的意義1.保證了物種的相對穩(wěn)定性：第36頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日2.為子代的變異提供了物質基礎，有利于進化：后期I同源染色體的成員移向兩極是隨機的，非同源染色體的組合是自由的。第37頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日非姊妹染色單體交叉與片斷交換第38頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日四遺傳的染色體學說※由Sutton和Boveri在1902-1903年間首先提出，中心觀點是孟德爾的遺傳因子由染色體攜帶。第39頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第40頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第41頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第三節(jié)生活周期一．低等植物的生活周期二．高等植物的生活周期三．高等動物的生活周期第42頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日一．低等植物的生活周期粗糙脈孢霉（Neurosporacrassa）第43頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日二．高等植物的生活周期擬南芥（Arabidopsisthaliana）

第44頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日三．高等動物的生活周期黑腹果蠅（Drosophilamelanogaster）

第45頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日人類配子形成與生活周期第46頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第47頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第48頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第四節(jié)中心法則及其發(fā)展一．中心法則與遺傳信息流1958年

Crick提出Centraldogma。第49頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日二．中心法則的修正與發(fā)展RNA的復制RNA反向合成DNARNA的自催化剪接DNA水平上的基因重排RNA編輯基因中內含子的切除和外顯子的連接朊粒的感染與繁殖問題第50頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日ReplicationRegulationRegulation第51頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日1981年，Cech研究組在研究四膜蟲時發(fā)現(xiàn)，后將這一類是具有催化功能的RNA分稱為核酶（ribozyme）。RNA的自催化剪接（self-splicingRNAs

）核酶研究的意義：核酶的發(fā)現(xiàn)打破了酶是蛋白質的傳統(tǒng)觀念，是對中心法則作了重要補充；；RNA作為生物催化劑，具有重要生物學意義，如利用核酶的結構設計合成人工核酶，為治療或破壞有害基因、腫瘤等疾病提供手段;在生命起源問題上，為先有核酸提供了依據(jù)。

第52頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日四膜蟲rRNA內含子的二級結構四膜蟲rRNA的剪接采用自我剪接方式5′-端核苷酸序列第53頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日GOH3′G5′OH5′3′GOH414G3995′3′3955′3′E1E2I四膜蟲RNA的自我剪接5′3′L19RNA具有催化活性的片段第54頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日人類免疫球蛋白基因的重排和肽鏈合成DNA水平上的基因重排（generearangement）第55頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日H鏈：分γ、α、μ、δ、ε五類，基因位于第14號染色體L鏈λ鏈：位于第22號染色體κ鏈：位于第2號染色體第56頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日人類免疫球蛋白κ鏈的基因重排和肽鏈合成第57頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日某些mRNA的核苷酸序列 ，在生成轉錄產(chǎn)物后還需插入、刪除或取代一些核苷酸殘基，方能生成具有正確翻譯功能的模板，這種遺傳信息在mRNA水平上的改變過程，稱為RNA編輯。例:血漿載脂蛋白ApoB的編輯作用。RNA編輯（RNAediting）第58頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第59頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日基因中內含子的切除和外顯子的連接第60頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日雞卵清蛋白成熟mRNA與DNA雜交電鏡圖例1：卵清蛋白基因成熟過程。第61頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日雞卵清蛋白基因hnRNA首、尾修飾hnRNA剪接成熟的mRNA雞卵清蛋白基因及其轉錄、轉錄后修飾第62頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日例2:同一轉錄本,在不同的組織,因剪接差異產(chǎn)生各自不同的mRNA。第63頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日1982年PrusinerS.B.以敘利亞倉鼠為實驗材料，發(fā)現(xiàn)羊瘙癢病（scrapie）的病原體是一種蛋白質，不含核酸，命名為prion，意即ProteinnaceousInfectionONly，譯為蛋白質感染因子或朊病毒，Prusiner因此項發(fā)現(xiàn)更新了醫(yī)學感染的概念，獲1997年的諾貝爾生理與醫(yī)學獎。朊粒的感染與繁殖問題第64頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日第65頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日對蛋白質感染因子的增殖方式有兩種解釋，一種是重折疊模型（refoldingmodel），一種是晶種模型（Seedingmodel）。第66頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日三．表觀遺傳變異（epigeneticvariation）※表觀遺傳變異：在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化。※表觀遺傳學（Epigenetics）：1942年的時候,WaddingtonC.H.首次提出。幾十年后，霍利迪(HolidayR.)提出系統(tǒng)性論斷，即表觀遺傳學研究沒有DNA序列變化的、可遺傳的基因表達改變的一門學科。它提供了何時、何地、以何種方式去應用遺傳信息的指令。第67頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日※表觀遺傳學是與遺傳學相對應的概念：遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失及基因重組擴增等；表觀遺傳學則是指基于基因序列不發(fā)生改變所導致的基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質構象變化等。第68頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日X染色體失活※目前已發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳變異主要有：基因組印記組蛋白修飾DNA甲基化RNA編輯（略）第69頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日X染色體失活在哺乳動物中，雌雄性個體X染色體的數(shù)目不同,這類動物需要以一種方式來解決X染色體劑量的差異。在雌性哺乳動物中,兩條X染色體有一個是失活的，稱為X染色體的劑量補償(dosagecompensation)

。X染色體失活的選擇和起始發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期,這個過程被X失活中心(X-inactivationcenter,Xic)

所控制，是一種反義轉錄調控模式。第70頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日

X-失活中心存在著X染色體失活相關的特異性轉錄基因Xist(X-inactive-specifictranscript)

，當失活的命令下達時,這個基因就會產(chǎn)生一個17kb不翻譯的RNA與X染色體結合，引發(fā)失活。X失活中心還有“記數(shù)”的功能，即保持每個二倍體中僅有一條X染色體有活性，其余全部失活。X染色體的失活狀態(tài)需要表觀遺傳修飾如DNA甲基化來維持。這種失活可以通過有絲分裂或減數(shù)分裂遺傳給后代。第71頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日XistRNA結合在Ｘ染色體上（見箭頭），從而關閉整個Ｘ染色體基因的表達第72頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日DNA甲基化

所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)為甲基供體，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5‘-C共價鍵結合一個甲基基團。在脊椎動物中，CpG二核苷酸是DNA甲基化發(fā)生的主要位點。

CpG常成簇存在，人們將基因組中富含CpG的一段DNA稱為CpG島(CpGisland),通常長度在1kb～2kb左右。第73頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日正常情況下，人類基因組“垃圾”序列的CpG二核苷酸相對稀少，并且總是處于甲基化狀態(tài)，與之相反，CpG島常位于轉錄調控區(qū)附近，且在正常生理情況下，CpG

島是非甲基化的。甲基化一般會使基因失活即基因沉默，去甲基化又可以使基因重新恢復活性。體內甲基化狀態(tài)有三種:持續(xù)的低甲基化狀態(tài)，如持家基因;誘導的去甲基化狀態(tài)，如發(fā)育階段中的一些基因;高度甲基化狀態(tài)，如女性的一條縊縮的X染色體。第74頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日DNA甲基化影響到基因的表達，與腫瘤的發(fā)生密切相關，甲基化狀態(tài)的改變是致癌作用的一個關鍵因素。人類的一些癌癥常出現(xiàn)整個基因組DNA的低甲基化和CpG島局部甲基化程度的異常升高，這將導致基因組的不穩(wěn)定(如染色體的不穩(wěn)定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表達)。當CpGs異常甲基化會導致所在基因沉默，這與56％的人類基因組編碼基因相關，特別是CpG島甲基化可能會導致抑癌基因轉錄失活問題。第75頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日

有專家指出，可以使用DNA甲基轉移酶抑制劑來治療人和小鼠的癌癥，其療效可能是由于這些抑制劑恢復了腫瘤抑制基因的活性。但是這種導致DNA低甲基化的治療方式，可能在防止一些癌癥發(fā)生的同時，也會造成基因組的不穩(wěn)定并增加其他組織罹患癌癥的風險。這些都是需要繼續(xù)深入研究的問題。DNA甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學和表觀基因組學的重要研究內容。第76頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日組蛋白修飾----乙?；腿ヒ阴；婧思毎蚪M和組蛋白緊密地包裝在一起，形成一個個核小體，核小體是構成染色質的基本單位?；虻谋磉_需要改變染色質的狀態(tài)：染色質壓縮程度高時基因沉默（即無轉錄活性），染色質壓縮程度較低時基因表達（即有轉錄活性）。染色質這種動態(tài)構象轉換是靠DNA甲基化和組蛋白乙?；揎椏赡嬲{節(jié)的。第77頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日染色質活性區(qū)域即壓縮程度低的區(qū)域均有去甲基化DNA和高水平的乙?；M蛋白，相反在染色質非活性區(qū)域即壓縮程度高的區(qū)域，有甲基化DNA和高水平的去乙?；M蛋白。這種可逆的修飾使得基因表達可以受激素、飲食以及藥物等外界因素的調控。第78頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日左圖組蛋白乙?；瘯r與DNA的結合松弛，染色質壓縮程度低，有轉錄活性，右圖則相反，去乙酰化染色質結構緊密無轉錄活性。第79頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日基因組印記人們在研究中發(fā)現(xiàn),來自雙親的某些等位基因,在子代的表達不同,有些只有父源的基因有轉錄活性,而母源的同一基因則始終處于沉默狀態(tài),另一些基因的情況則相反。這是由于二倍體細胞中來自某一親本的等位基因或它所在染色體發(fā)生了表觀遺傳修飾,導致不同親本來源的兩個等位基因只有一個可以表達，另一個因甲基化而沉默。在基因組中的這類現(xiàn)象就是基因組印記(genomicimprinting)

。研究者在植物、昆蟲和哺乳動物中都發(fā)現(xiàn)了基因組印記現(xiàn)象。第80頁，共89頁，2023年，2月20日，星期日

印記發(fā)生原因：等位基因的抑制(allelicrepression)被印記控制區(qū)(imprintingcontrolregi