化學合成藥物的節(jié)

化學合成藥物的節(jié)第1頁/共33頁第一節(jié)概述

在設計和選擇了合理的合成路線后，就需要進行生產工藝條件研究。合成路線通常可由若干個合成工序組成，每個合成工序包含若干個化學單元反應。這些化學單元反應往往需要進行實驗室工藝研究（小試），以便優(yōu)化、選擇最佳的生產條件，也為中試放大作制備。藥物的生產工藝也是各種化學單元反應與化工單元操作的有機組合會綜合應用。

第2頁/共33頁

one-potreaction(一勺燴）－即多個化學單元反應合并成一個合成工序的生產工藝。也稱一鍋法。后處理—包括產物的分離、精制。它是藥物工藝研究的重要組成部分，只有經過后處理才能最終得到符合質量規(guī)格的藥物。第3頁/共33頁

探討藥物工藝研究中的實踐及其有關理論，需要研究反應物分子到生成物分子的變革及其過程。反應過程的內因（物質的性能）反應過程的外因（反應條件）合成藥物工藝研究需要探索化學反應條件對反應物所起作用的規(guī)律性。只有對化學反應當內因和外因，以及它們之間的相互關系深入了解后，才能正確地將兩者統(tǒng)一起來考慮，才有可能獲得最佳的工藝。第4頁/共33頁化學反應的內因主要指參與反應當分子中原子的結合態(tài)、鍵的性質、立體結構、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質等?；瘜W反應的外因反應條件，也就是各種化學反應單元在實際生產中的一些共同點：配料比、反應物的濃度與純度、加料次序、反應時間、反應溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設備條件、反應終點控制、產物分離與精制、產物質量監(jiān)控等。第5頁/共33頁藥物生產工藝研究的七個重大課題：1)配料比參與反應當各物料相互間物質量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學反應的介質、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉移催化、酶催化等，加速化學反應、縮短生產周期、提高產品的純度和收率。第6頁/共33頁4)能量供給化學反應需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉換等。5)反應時間及其監(jiān)控適時地控制反應終點。可使獲得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術。7)產品的純化和檢驗化學原料藥的最后工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進行。第7頁/共33頁第二節(jié)反應物的濃度與配料比

基元反應—凡反應物分子在碰撞中一步直接轉化為生成物分子的反應稱為基元反應。非基元反應—凡反應物分子要經過若干步，即若干個基元反應才能轉化為生成物的反應，稱為非基元反應。對于任何基元反應，反應速度總是與它的反應物濃度的乘積成正比。如伯鹵代烴的水解：

第8頁/共33頁二級反應（SN2）慢過渡態(tài)快

親核試劑從離去基團的背面向它連接的碳原子進攻，先與碳原子形成弱的鍵；與此同時，離去基團與碳原子的鍵有所減弱，兩者與碳原子呈直線狀，碳原子上另外三個鍵逐漸由傘形轉變?yōu)槠矫?，所需要消耗的能量即活化能，所以這一過程進行較慢，是控制反應速度的一步。當反應進行和達到最高能量狀態(tài)（即過渡態(tài)）時，親核試劑與碳原子之間的鍵開始形成，離去基團與碳原子之間鍵發(fā)生斷裂。碳原子上另外三個鍵由平面向另一邊偏轉，這時釋放能量，生成產物，這一過程進行的很快。第9頁/共33頁一、化學反應過程化學反應按其過程，可分為簡單反應和復雜反應兩大類。簡單反應—由一個基元反應組成的化學反應，稱為簡單反應。復雜反應—兩個基元反應構成的化學反應則稱為復雜反應。如可逆反應、平行反應和連續(xù)反應等。質量作用定律—當溫度不變時，反應當瞬間反應速度與直接參與反應當物質瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應物濃度的指數(shù)等于反應式中各反應物的系數(shù)。第10頁/共33頁例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄第11頁/共33頁反應機理1.單分子反應在一基元反應過程中，若只有一分子參與反應，則稱為單分子反應。反應速度與反應物濃度成正比。

熱分解反應、異構化反應、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構。2.雙分子反應當兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應成為雙分子反應，也即二級反應。反應速度與反應物的乘積（相當于二次方）成正比。

第12頁/共33頁

加成反應、取代反應、消除反應等某些光化學反應、表面催化反應、電解反應3.零級反應若反應速度與反應物濃度無關，而僅受其它因素影響的反應為零級反應，其反應速度為常數(shù)。第13頁/共33頁4.可逆反應

正反應速度隨著時間逐漸減小，逆反應速度逐漸增大，直到兩個反應速度相等。利用影響化學平衡移動的因素，使得化學反應向有利于生產需要的方向移動。第14頁/共33頁5.平行反應平行反應—一反應物系統(tǒng)同時進行幾種不同的化學反應。在生產上將所需要的反應稱為主反應，其余稱為副反應。第15頁/共33頁二、反應配料比配料比主要根據反應過程的類型來考慮：1)可逆反應可采取增加反應物之一點濃度（即增加其配料比），或從反應系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應速度和增加產物的收率。2)當反應生成物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時，則增加其配料比。最適合的配料比應是收率較高，同時單耗較低的某一范圍內。第16頁/共33頁對乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應液中氯磺酸與硫酸兩者的比例關系。

第17頁/共33頁3)若反應中，有一反應物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應。4)當參與主、副反應的反應物不盡相同時，應利用這一差異，增加某一反應當用量，以增加主反應當競爭力。酸性重排平行反應，增加氯化銨用量第18頁/共33頁5)為防止連續(xù)反應（副反應）的發(fā)生，有些反應當配料比宜小于理論量，使反應進行到一定程度，停下來。如乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個乙基。控制乙烯與苯的摩爾比，過量苯可以循環(huán)套用第19頁/共33頁第三節(jié)溶劑的選擇和溶劑化效應一、反應時的溶劑和溶劑化效應

1.溶劑對反應速度的影響有機反應按其反應機理可分為兩大類：游離基反應；離子型反應。在游離基反應中，溶劑對反應并無顯著影響；在離子型反應中，溶劑對反應影響是很大。例如極性溶劑可以促進離子反應，顯然這類溶劑對SN1反應最為適合。又如氯化氫或對甲苯磺酸這類強酸，它們在甲醇中的質子化作用首先被溶劑分子所破壞而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“強度”將集中作用在反應物上，因而得到加強，導致更快的甚至不同的反應。第20頁/共33頁例如Beckmann重排其反應速度取決于第一步的解離反應，故極性溶劑有利于反應。溶劑中反應速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6

介電常數(shù)10.75.02.28

正是由于離子或極性分子處于極性溶劑中時，在溶質和溶劑分子之間，能發(fā)生溶劑化作用。在溶劑化過程中，物質放出熱量而降低位能。

第21頁/共33頁如果反應過渡狀態(tài)（活化絡合物）比反應物更容易發(fā)生溶劑化。隨著反應物或活化絡合物位能下降（ΔH），反應活化能也降低ΔH，故反應加速，溶劑的極性越大，對反應越有利。反之，如果反應物更容易發(fā)生溶劑化，則反應物的位能降低ΔH，相當于活化能增高ΔH，于是反應速度降低。

活化絡合物溶劑化，反應活化能降低E1ΔHE2反應物位能反應進程第22頁/共33頁E1ΔHE2反應物位能反應進程反應物溶劑化，反應活化位能增高第23頁/共33頁

溶劑化（水化），指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質離子對溶劑分子施加特別強的力，溶劑層的形成是溶質離子和溶劑分子間作用力的結果。（p54）溶劑化自由能Gsolv,是溶劑化能力的量度。它是由不同性質的重要能量組分疊加的結果。1）空穴能

2）定向能（偶極）

3）無定向相互作用能（靜電、極化、色散）

4）有向性相互作用能（氫鍵）

第24頁/共33頁

物質的溶解不僅需要克服溶質分子間的相互作用能（晶格能），而且需要克服溶劑分子本身之間的相互作用能。這些所需能量可通過溶劑化自由能而得到補償。一個化合物的溶解熱，就是溶劑化能和晶格能之間的差值。（A＋B-）s（A+)g+(B-)g(A+)solv+(B-)solv晶格能溶解熱溶劑化能溶劑化能>晶格能，放熱溶劑化能<晶格能，吸熱第25頁/共33頁溶劑的改變能夠相應地改變均相化學反應的速率和級數(shù)。

碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應溶劑反應速率已烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743選擇合適的溶劑，可以實現(xiàn)化學反應的加速或減緩。第26頁/共33頁2.溶劑對反應的影響例1甲苯與溴進行溴化時，取代反應發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。第27頁/共33頁例2苯酚與乙酰氯進行Friedel－Crafts反應，在硝基苯溶劑中，產物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應，產物主要是鄰位取代產物。第28頁/共33頁3.溶劑對產品構型的影響由于溶劑極性不同，有的反應產物中順反異構體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應時，得到的烯烴是一對順反異構體。

以前認為產品的立體構型是無法控制的，因而，只能得到順反異構體混合物?？刂品磻娜軇┖蜏囟瓤梢允鼓撤N構型的產物成為主要的。研究表明，當反應在非極性溶劑中進行時，有利于反式異構體的生成；在極性溶劑中進行時則有利于順式異構體的生成。第29頁/共33頁順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加第30頁/共33頁阿斯巴甜（Aspartame），通常從氨基保護的天門冬酸酐與苯丙氨酸甲酯氨解制備，多為－異構體。用該法生產時，還生成－異構體；但是－異構體味苦，且不易除去。Albini等研究了溶劑和濃度對其反應的影響，發(fā)現(xiàn)α，β－異構體產生比例不同的主要原因是酸堿催化和影響分子內氫鍵的溶劑效應。αβ采用非極性溶劑（1，2－二氯乙烷）或微弱極性溶劑（