考研藥理學(xué)筆記1

第一本〈理考￡他儲(chǔ)雷

一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)

每位醫(yī)生在給病人使用藥物之前都會(huì)遇到以下的問(wèn)題：

1、究竟是否需要用藥

2、希望用藥后病人的狀況獲得何種改變

3、擬用的藥物是應(yīng)能夠達(dá)到此目的

4、能掌握正確的給藥方法，使藥物在合適的時(shí)

刻，合適的部位，達(dá)到合適的濃度，并持續(xù)合適的

時(shí)間。

5、該藥可能還有哪些其他效應(yīng)，這些效應(yīng)是否有

害。

6、晟衡利弊。

要做到以上幾點(diǎn)，就必須具備良好的藥理學(xué)知識(shí)，對(duì)每個(gè)藥物都有一個(gè)全面

的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)我們合理用藥，這就是藥理學(xué)的重要任務(wù)之一。我們將在緒論中著

重介紹有關(guān)藥理學(xué)的一些重要概念和意義，在緒論中著重介紹藥物的作用、用途

和不良反應(yīng)。

什么是藥理學(xué)？

4理學(xué)是研究藥物的學(xué)科之一，是研究藥物與機(jī)體（包括病原體）之間相互作用

規(guī)律的一門科學(xué)。

什么是藥物？

4物是能對(duì)生物機(jī)體產(chǎn)生某種生理或生化作用，并用于預(yù)防、治療、診斷疾病或

用于計(jì)劃生育、殺滅病媒及消毒污物的化學(xué)物質(zhì)。包括保健藥。

（一）、藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容：

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究藥物對(duì)機(jī)體的作用和作用原理。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程的動(dòng)態(tài)規(guī)律。

可見(jiàn)藥理學(xué)研究的主要對(duì)象是機(jī)體，屬于廣義的生理學(xué)范疇。它與主要研究藥

物本身的藥學(xué)科學(xué)有明顯的區(qū)別，藥理學(xué)是以生理學(xué)、生化學(xué)、病理學(xué)等為基

礎(chǔ)，為指導(dǎo)臨床各種合理用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學(xué)科。

（二）、藥理學(xué)的主要任務(wù)：

1.闡明藥物作用機(jī)制

2.改善藥物質(zhì)量，提高藥物療效。

3.開(kāi)發(fā)新藥

4.發(fā)現(xiàn)藥物新用途

5.闡明機(jī)體的生理、生化現(xiàn)象，推動(dòng)其發(fā)展。

（三）、藥理學(xué)的研究方法：

藥理學(xué)的研究主法是實(shí)驗(yàn)性的。即在嚴(yán)格控制的條件下，觀察藥物對(duì)機(jī)體或

其組成部分的作用規(guī)律并分析其客觀作用原理。

近年來(lái)逐漸發(fā)展而設(shè)立的臨床藥理學(xué)是以臨床病人為研究和服務(wù)對(duì)象的應(yīng)用科

學(xué)。其任務(wù)是將藥理學(xué)基本理論轉(zhuǎn)化為臨床用藥技術(shù)，即將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為實(shí)際

療效，是基礎(chǔ)藥理學(xué)的后繼部分。

（四）、學(xué)習(xí)藥理學(xué)的主要目的：

是要理解藥物有什么作用、作用機(jī)制及如何充分發(fā)揮其臨床療效盡量避免對(duì)機(jī)

體有害的不良反應(yīng)。

二、藥理學(xué)與藥物的發(fā)展史

藥理學(xué)的發(fā)展大致可分為兩個(gè)階段，現(xiàn)代藥理學(xué)是從藥物學(xué)（即本草學(xué)）的基

礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。

（一）、藥物學(xué)（本草學(xué)）（哲學(xué)）

從公元前一世紀(jì)的的《神農(nóng)本草經(jīng)》至明朝《本草綱目》，通過(guò)口償身受、實(shí)

際體驗(yàn)的方法，用樸素的唯物論解釋藥物的作用（以四氣五味講作用性質(zhì)，以歸

經(jīng)學(xué)說(shuō)講作用部位），并對(duì)藥物進(jìn)行篩選和評(píng)定，對(duì)藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味、功

能和應(yīng)用進(jìn)行記載，在我國(guó)勞動(dòng)人民同疾病作斗爭(zhēng)中起了重要的作用。

（二）、藥理學(xué)（科學(xué)）

真正成為一門現(xiàn)代科學(xué)是從十九世紀(jì)開(kāi)始的，在德國(guó)（1820年?1879年）建

立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室，寫出了第一本藥理教科書，也是世界上第一位藥理學(xué)教

授。藥理學(xué)通過(guò)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，用科學(xué)的理論來(lái)解釋藥物的作用，在深度上出現(xiàn)

了生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)等?；瘜W(xué)的發(fā)展使人們能從植物藥中提取有效成分和

合成新藥，擴(kuò)大了藥物的范圍。生化學(xué)的發(fā)展為藥理學(xué)的發(fā)展提供了可靠的科學(xué)

方法，使人們能夠觀察藥物對(duì)生理功能的影響，從而打破了藥物作用的神秘觀

點(diǎn)，隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，使藥理學(xué)從整體、器官、細(xì)胞和亞細(xì)胞

水平進(jìn)入到分子水平，從深度上產(chǎn)生了生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)等。隨著自然科

學(xué)的相互滲透，出現(xiàn)了一系列藥理學(xué)與其他學(xué)科之間的邊緣學(xué)科，如臨床藥理

學(xué)、精神藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、時(shí)辰藥理學(xué)等。

生物化學(xué)在藥理學(xué)的發(fā)展中也具有極其重要的意義。激素、維生素的藥理學(xué)就

是生物化學(xué)發(fā)展的成果，尤其是近代的理論研究如受體學(xué)說(shuō)，藥物代謝等都是靠

生物化學(xué)的理論和技術(shù)發(fā)展起來(lái)的。

三、新藥開(kāi)發(fā)與研究

新藥的開(kāi)發(fā)是一個(gè)非常嚴(yán)格而又復(fù)雜的過(guò)程。各藥雖不盡相同，但藥理研究卻

是必不可少的關(guān)鍵步驟。臨床有效的藥物都具有相應(yīng)的藥理效應(yīng)，但具有肯定藥

理效應(yīng)的藥物卻不一定都是臨床有效的藥物。例如抗高血壓都能降低血壓，但降

壓藥并不一定都是抗高血壓藥，更不一定是能減少并發(fā)癥，延長(zhǎng)壽命的好藥。因

此新藥開(kāi)發(fā)研究必需要有一個(gè)逐步選擇與淘汰的過(guò)程。

為了確保藥物對(duì)病人療效和安全，新藥開(kāi)發(fā)除了需要有可靠的科學(xué)實(shí)踐結(jié)果，

各國(guó)政府還對(duì)新藥生產(chǎn)上市的審批與管理制定了法規(guī)（《新藥審批辦法》、《新藥審

批辦法中藥補(bǔ)充和修訂》），對(duì)人民健康及工商業(yè)經(jīng)濟(jì)權(quán)益予以法律保障。

（-）新藥的來(lái)源

新藥的來(lái)源包括：天然產(chǎn)物、半合成化學(xué)物質(zhì)、全合成化學(xué)物質(zhì)

開(kāi)發(fā)新藥的途徑：1.根據(jù)有效藥物的植物分類學(xué)尋找近親品種進(jìn)行篩選。如甘

味藥（人參、黨參、黃茂）能補(bǔ)能緩，是因其大部分所含

成份都是機(jī)體代謝所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如氨基酸、糖類、

成類、維生素等。

2.從有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品篩

選。

3.對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造（半合成）或改變劑型，以獲得高效

低毒應(yīng)用方便的藥物。

4.對(duì)于機(jī)體內(nèi)在抗病物質(zhì)（蛋白成分）利用基因重組技術(shù)（即將的特

異基因區(qū)段分離并植入能迅速生長(zhǎng)的細(xì)菌或酵母細(xì)胞，以

獲得大量所需蛋白藥物）進(jìn)行篩選。

（二）新藥研究

新藥研究過(guò)程一般分為三步：

1.臨床前研究：該階段的主要內(nèi)容為處方組成、工藝、藥學(xué)、藥劑學(xué)、藥

理、毒理學(xué)的研究。對(duì)于具有選擇性藥理效應(yīng)的藥物，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前還需

測(cè)定藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收，分布及消除過(guò)程。臨床前的藥理研究是要弄清新

藥的作用范圍及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)，在經(jīng)藥物管理部門的初步審批后才能進(jìn)

行臨床試驗(yàn)，目的在于保證用藥安全。

2.臨床研究：新藥臨床研究是確定一個(gè)藥物在人身上是否安全有效的關(guān)鍵一

環(huán)。一般按其目的分為四個(gè)階段。首先應(yīng)進(jìn)行①安全性預(yù)測(cè)?？稍谏倭孔栽刚?/p>

（包括患者或正常人）進(jìn)行，一般在10?30例正常成年志愿者觀察新藥耐受

性、找出安全劑量。②有效性試驗(yàn)（100例）再選擇有特異指征病人按隨機(jī)分

組，設(shè)立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對(duì)照（對(duì)急重病人不得采用有損病人

健康的空白對(duì)照）并盡量采用雙盲法（病人及醫(yī)護(hù)人員均不能分辨治療藥品或

對(duì)照藥品）觀察，同時(shí)還需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)計(jì)算藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。③較大范圍的

臨床研究：受試驗(yàn)例數(shù)一般不少于300例。先在一個(gè)醫(yī)院以后可擴(kuò)大至三個(gè)以

上醫(yī)療單位進(jìn)行多中心合作研究。最后一個(gè)階段為④廣泛的安全性，有效性考

察：對(duì)那些需要長(zhǎng)期用藥的新藥，應(yīng)有5（）?1（）（）例病人累積用藥半年至一年的

觀察記錄，由此制定適應(yīng)證、禁忌證、劑量療程及說(shuō)明可能發(fā)生的不良反應(yīng)

后，再經(jīng)藥政部門的審批才能生產(chǎn)上市。

3.售后調(diào)研是指新藥問(wèn)市后進(jìn)行的社會(huì)性考慮與評(píng)價(jià)，在廣泛的推廣

應(yīng)用中重點(diǎn)了解長(zhǎng)期使用后

出現(xiàn)的不良履應(yīng)和遠(yuǎn)期療效（包括無(wú)效病例），藥物只能依靠廣大用藥者（醫(yī)

生及病人）才能作出正確的評(píng)價(jià)。

小結(jié)

本章關(guān)鍵詞：藥理學(xué)、藥物、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）、藥物代謝動(dòng)力學(xué)

（藥動(dòng)學(xué)）

第2*番軸取成勃力號(hào)

第一節(jié)藥物的基本作用

一、藥物作用與藥理效應(yīng)

（-）藥物作用

是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性。例如強(qiáng)

心式能抑制心肌細(xì)胞膜上酶活性。A

強(qiáng)心睨皿》心肌細(xì)胞膜酶藥理.心肌收縮去

（二）藥理效應(yīng)

是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同器官有其選擇性。例如：強(qiáng)

心貳能通過(guò)抑制心肌細(xì)胞膜上酶活性。（強(qiáng)心式的藥物作用）而獲得增強(qiáng)心肌收縮

力的藥理效應(yīng)。

因此藥理效應(yīng)實(shí)際上是機(jī)體器官原有功能水平的改變。

2.補(bǔ)充不足（維生素、激素）或改變體液成份。

3.抑制或殺滅病原體以及癌易的I化療藥）

4.改變機(jī)體的反應(yīng)性G衰竭）

②藥理效應(yīng)的選擇性（藥物作用幅異性高記

藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對(duì)某些組織器官發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他組織器官作

用很小或無(wú)作用。藥物作用特異性高的藥物不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)。二

者不一定平行，例如：阿托品具有特異性阻斷M—膽堿受體的藥物作用，但藥理

效應(yīng)選擇性并不高，對(duì)心臟、血管、平消肌、腺體中樞神經(jīng)功能均有影響，而且

有的興奮，有的抑制。

一般是說(shuō)，藥物A用特異性強(qiáng)及藥理效應(yīng)選擇性高的藥物應(yīng)用時(shí)針對(duì)性較好，

可以準(zhǔn)確地治療某種疾病或某一癥狀。選擇性低的藥物副反應(yīng)較多，但廣譜藥物

在多種病因或診斷未明時(shí)也有其方便之處，例如，廣譜抗生素、廣譜抗心律失常

藥等。

③藥理效應(yīng)的二重性：凡符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的作用叫做治療作用

（治療效果）

1.治療（治療效果）藥理效應(yīng)與治療效果并非同義詞。

例如：具有擴(kuò)張冠脈效應(yīng)的藥物不一定都是抗冠心病藥（潘生?。?，

抗冠心病藥也不一定都會(huì)取得緩解心絞痛臨床療效。

2.不良反應(yīng)其余不符合用藥目的，甚或給病人帶來(lái)痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為不良反

應(yīng)。

通常情況下，用藥時(shí)治療效果和不良反應(yīng)會(huì)同時(shí)出現(xiàn)，這就是藥物作

用的兩重性。

治療效果

1.對(duì)因治療用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病稱為對(duì)因治療，或

稱治本。例如：抗生素消除體內(nèi)致病菌。

2.對(duì)癥治療用藥目的在于改善癥狀稱為對(duì)癥治療，又稱治標(biāo)。對(duì)癥治療雖未能

根除病因，但在診斷未明或病因未明暫時(shí)無(wú)法根治的疾病都是必不

可少的，在某些重危急癥如休克、驚厥、心衰、高熱、劇痛時(shí)，對(duì)

癥治療可能比對(duì)因治療更為迫切。

三、不良反應(yīng)

不良反應(yīng)是藥物固有效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可

以避免的。少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是較難恢復(fù)的，稱為藥原性疾病。例如慶大霉

素引起的神經(jīng)性耳聾。腫苯噠嗪引起的紅斑狼疾等。

1.副作用是在治療量下與防治作用同時(shí)出現(xiàn)的和用藥目的無(wú)關(guān)的作用，一般

不太嚴(yán)重。這是由于藥理效應(yīng)選擇性低，涉及多個(gè)效應(yīng)器官，當(dāng)

某一效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副反應(yīng)（副作用）。

例如：阿托即抑制腺體分泌一一麻醉前給藥（口干）

松弛如滑肌一一解除胃腸絞痛（腹脹氣）

麻黃堿不弛支氣管平消肌一一平喘

興奮本樞神經(jīng)系統(tǒng)一一失眠

副作用是可以預(yù)知的，也是可以轉(zhuǎn)化的。

2.毒性反應(yīng)是在劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)。一般比較嚴(yán)重。

毒性作用一般是藥理效應(yīng)延伸，是可以預(yù)知的，也是應(yīng)該避免發(fā)生的

不良反應(yīng)。

例如：澤地黃一一室顫

催眠藥一一呼吸抑制、昏睡

根據(jù)中毒癥狀發(fā)生的快慢和接觸藥物過(guò)程毒性反應(yīng)可分為：

①急性毒性是指一次或突然使用過(guò)大劑量立即發(fā)生的毒性反應(yīng)，急性毒性多

損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。

②慢性毒性是長(zhǎng)期反復(fù)使用蓄積后逐漸發(fā)生的毒性反應(yīng)。慢性毒性多損害

肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能。致癌、致畸胎和致突變等三致

反應(yīng)也屬于慢性毒性范疇。

由此可見(jiàn)，企圖增加劑量或延長(zhǎng)療程以達(dá)到治療目的是有限度的，過(guò)量用藥

十分危險(xiǎn)的。

防止毒性反應(yīng)發(fā)生的主要措施：1.控制劑量或給藥時(shí)間間隔。

2.注意劑量個(gè)體化。

③后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。

例如：長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下數(shù)月

內(nèi)難以恢復(fù)。

④停藥反應(yīng)是指突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng)。

例如：長(zhǎng)期服用可樂(lè)定降血壓，停藥次日血壓將激烈回升。

可樂(lè)定（一）突觸前膜a2（負(fù)反饋力長(zhǎng)期使用后a2對(duì)敏感性J調(diào)

節(jié)不足，突然停用可樂(lè)定取消負(fù)反鐐，末梢大量釋放f

⑤變態(tài)反應(yīng)是一類免疫反應(yīng)，也稱過(guò)敏反應(yīng)。常見(jiàn)過(guò)敏體質(zhì)病人，臨床表現(xiàn)

各藥不同，各人也不同。反應(yīng)性質(zhì)與原有效應(yīng)無(wú)關(guān)，反應(yīng)嚴(yán)重

度差異很大，與劑量無(wú)關(guān)，從輕微的皮疹，發(fā)熱至造血系統(tǒng)抑

制、肝腎損害、休克等，可能只有一種癥狀，也可能多種癥狀

同時(shí)出現(xiàn)。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。

致敏物質(zhì)可能是藥物本身，可能是其代謝物，也可能是藥

劑中雜質(zhì)。臨床前常做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，但仍有少數(shù)假陽(yáng)性或假

陰性反應(yīng)?？梢?jiàn)這是一類非常復(fù)雜的藥物反應(yīng)。

例如：青霉素一過(guò)敏性休克（呼吸困難、血壓下降、昏

迷）

⑥特異質(zhì)反應(yīng)少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與

常人不同，但與固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成比

例。藥理拮抗藥救治可能有效，這種反應(yīng)不是免疫反應(yīng)，

不要預(yù)先敏化過(guò)程，這是一類藥理遺傳異常所致的反應(yīng)。

例如：骨骼肌松弛藥司可林特異質(zhì)反應(yīng)是由于先天性血漿膽堿酯酶缺乏。

小結(jié)

藥物作用藥理效應(yīng)特異性選擇性治療效果不良反應(yīng)

副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)

第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

劑量一效應(yīng)關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。

由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，所以在藥理學(xué)研究中常用濃

度一效應(yīng)（曲線）關(guān)系。

在劑量一效應(yīng)關(guān)系中，如圖表示：縱坐標(biāo)：表示效應(yīng)的強(qiáng)弱。

橫坐標(biāo)：表示藥物濃度（用對(duì)數(shù)表示時(shí)為一條S型）對(duì)

稱曲線。

量效曲線說(shuō)明京:關(guān)系存在以下四個(gè)規(guī)律：

1.藥物必須達(dá)到一定的劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)。

2.在一定范圍內(nèi)劑量增加，效應(yīng)增加。

3.效應(yīng)的增加不是無(wú)限的。

4.量效曲線的對(duì)稱點(diǎn)在50%處，對(duì)劑量的變化反應(yīng)最為靈

敏。

量反應(yīng)是指藥理效應(yīng)媼弱是連續(xù)增減的量變。

例如：血壓的升降，平滑肌的舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分

率表示。

質(zhì)反應(yīng)是指藥理效應(yīng)只能用全或無(wú)，陽(yáng)性或陰性表示。

例如：死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)

標(biāo)本以陽(yáng)性率表示。

從量效曲線可以看到下列幾個(gè)特定的位點(diǎn)：

最小有效濃度（劑量）即剛能引起效應(yīng)的閾濃度（或劑量）

半數(shù)有效量是能引起50%陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的濃

度（或劑量）

如：50：半數(shù)有效劑量

50：半數(shù)有效濃度

50：半數(shù)中毒濃度

50：半數(shù)中毒劑量

50：半數(shù)致死濃度

50：半數(shù)致死劑量

最大效能繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升，即藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能

力，在量效曲線上，產(chǎn)生最大效應(yīng)水平的高低。

極量是治療量的最大限度，即出現(xiàn)療效的最大劑量，藥典為劇毒藥規(guī)定了極

量。

最小致死量指因嚴(yán)重中毒而開(kāi)始出現(xiàn)死亡的劑量

最小中毒量超過(guò)極量開(kāi)始出現(xiàn)中毒癥狀的劑量

有效量/治療量比最小有效量大，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生明顯效應(yīng)，并不引起毒性反應(yīng)的劑

量。

藥物效應(yīng)強(qiáng)度/效價(jià)油指引起等效反應(yīng)（一般采用50%的效應(yīng)量）的相對(duì)濃度或

劑量。反映藥物與受體的親和力，其值越小則強(qiáng)度越大。

治療指數(shù)5050或5050的比值稱為治療指數(shù)。是藥物的安全性指標(biāo)。比值愈大愈

安全。但由于與兩條量曲線的首尾可能重疊，即在沒(méi)能獲得充

分療效劑量時(shí)可能已有少數(shù)病人中毒，因此這一安全指標(biāo)并不

可靠。

安全范圍以50?;。之間的距離表示，比值越大越安全，是一較好的安全性指

標(biāo)。藥物的最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度含義完全不同，二者并不平

行。

例如：利尿藥以每日排鈉量為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行比較。

氫氯嚷嗪的強(qiáng)度大于吠塞米（選用一效應(yīng)對(duì)氫氯睡嗪的同量少于吠塞米）但吠

塞米的最大效應(yīng)大

于氫氯度嗪。就臨床而言，藥物的效能比強(qiáng)度更有價(jià)值。

第三節(jié)藥物作用機(jī)制

藥物作用機(jī)制是指藥物在何處起作用和如何起作用以及為什么起作用的問(wèn)題。要

回答這些問(wèn)題主要依靠客觀實(shí)踐資料。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)

也不斷地深入，今天得到這樣的結(jié)論，明天可能又有新的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。人們對(duì)客

觀事物的認(rèn)識(shí)永遠(yuǎn)不會(huì)停留在固定的水平上。例如在本世紀(jì)初受體只是一種設(shè)

想?，F(xiàn)在已有堅(jiān)實(shí)物質(zhì)基礎(chǔ)。

了解藥物作用機(jī)制中的理論問(wèn)題，可以有助于醫(yī)生加深理解藥物作用，指導(dǎo)臨床

實(shí)踐。

一、構(gòu)效關(guān)系

構(gòu)效關(guān)系多數(shù)藥物是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而引起藥理效應(yīng)的。藥理作用的特異性取決于

化學(xué)反應(yīng)的專一性。而后者又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（包括基本骨

架，主體構(gòu)型，活性基因及側(cè)鏈長(zhǎng)短等因素）。這就是構(gòu)效關(guān)系。

1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，其作用可能相似或相反。

2.化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體，作用可能完全相反。

3.側(cè)鏈?？捎绊懰幬镒饔茫◤?qiáng)弱、快慢、暫久等）。

二、作用機(jī)制

藥理效應(yīng)是機(jī)體細(xì)胞原有功能水平的改變，都是干擾或參與機(jī)體內(nèi)在的各種生

理、生化過(guò)程的結(jié)果。因此藥物作用過(guò)程常是一系列生理、生化過(guò)程的鏈鎖反

應(yīng)，下述幾種作用機(jī)制也不是絕對(duì)區(qū)分，互不相關(guān)的，許多藥物先與受體結(jié)合，

改變酶的活性或改變細(xì)胞膜的通透性，從而加速或抑制細(xì)胞的代謝，最后通過(guò)能

量的偶聯(lián)表現(xiàn)為器官功能的興奮或抑制。

對(duì)藥物作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)已從器官水平深入到細(xì)胞水平，亞細(xì)胞水平及分子水

平，因此不應(yīng)將有關(guān)藥物作用機(jī)制的學(xué)說(shuō)看成是固定不變的、完美的，而應(yīng)視為

發(fā)展的、逐漸趨向完善的理論。

1.理化反應(yīng)主要改變細(xì)胞周圍的環(huán)境的理化性質(zhì)。

如抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。甘露醇在腎小管內(nèi)提升滲透壓而利尿。

2.參與或干擾細(xì)胞代謝補(bǔ)充生命代謝物質(zhì)以治療相應(yīng)缺乏癥。

如：鐵鹽補(bǔ)血，胰島素治療糖尿病等。

某些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物非常相似，可以參與代

謝過(guò)程，但往往不能引起正常代謝的生理效果。以假亂

真，實(shí)際上導(dǎo)致抑制或阻斷代謝的后果，這些稱為偽品摻

入，也稱為抗代謝藥。

如5—氟尿嘴咤結(jié)構(gòu)與尿嗑咤相似，摻入癌細(xì)胞及中干擾

蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗癌作用。

磺胺藥與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)參與葉酸代謝以致敏感菌的生

長(zhǎng)受到抑制。

3.影響生理物質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)很多無(wú)機(jī)離子、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素在體內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

需要載體參與、干擾這一環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生明顯藥理效應(yīng)。

例如：利尿藥，抑制腎子管交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。

4.對(duì)酶的影響酶的品種很多，在體內(nèi)分布極廣，參與所有細(xì)胞生命活動(dòng)，而

且極易受各種因素的影響，是藥物作用的一類主要對(duì)

象，多數(shù)藥物能抑制酶的活性。

如：新斯的明競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽堿酯酶。

奧美拉噗不可逆性抑制胃粘膜酶（抑制胃酸分泌）

尿激酶激活血漿纖溶酶原

苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶

解磷定能使遭受有機(jī)磷酸酯抑制的膽堿酯酶復(fù)活。

而有些藥物本身就是酶。如蛋白酶

5.影響核酸代謝同2如抗生素可作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮殺菌或抑菌效

應(yīng)。

6.作用于細(xì)胞膜的離子通道同3藥物直接影響無(wú)機(jī)離子通道而影響其轉(zhuǎn)運(yùn)。

7.影響免疫機(jī)制通過(guò)免疫增強(qiáng)藥（左旋咪嚶）或免疫抑制藥（環(huán)抱霉素）影響

免疫機(jī)制發(fā)揮療效，以及免疫血清和疫苗等。

8.非特異性作用如消毒防腐藥對(duì)蛋白質(zhì)的變性作用。一些麻醉催眠藥對(duì)細(xì)胞膜

脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的紊亂。

9.作用于受體

第四節(jié)藥物與受體

受體（）是指首先與藥物結(jié)合并能傳遞信息，引起效應(yīng)的細(xì)胞成分，是存在于細(xì)

胞膜上或胞漿內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)（糖蛋白或脂蛋白）。（位于細(xì)胞膜的受

體：膽堿受體、腎上腺受體、阿片受體。位于胞漿內(nèi)受體；皮質(zhì)激素受

體、性激素受體）。受體是在生物進(jìn)化過(guò)程中形成并遺傳下來(lái)，在體內(nèi)有

特定的分布點(diǎn)，目前已知至少有20種以上的受體。

配體。是能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。

受體僅是一個(gè)“感受器”，對(duì)相應(yīng)的配體伍有極高的識(shí)別能力。

受體一配體是生命活動(dòng)中的一種偶合。

受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。配體能對(duì)相應(yīng)

的受體起激動(dòng)作用，并引起特定的生理效應(yīng)。

凡能與受體結(jié)合并使其激活的配體稱為激動(dòng)藥

能與受體結(jié)合并阻斷其活性的配稱為拮抗藥

某些細(xì)胞蛋白能與配體結(jié)合，但沒(méi)有觸發(fā)效應(yīng)的能力稱為結(jié)合體。

一、受體動(dòng)力學(xué)

受體動(dòng)力學(xué)是解釋藥物在分子水平上的作用機(jī)理，用占領(lǐng)學(xué)說(shuō)來(lái)說(shuō)明藥物

的競(jìng)爭(zhēng)性與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用以及由此得出受體分型已為藥理所公認(rèn)。

受體動(dòng)力學(xué)一般用放射性同位素標(biāo)記的配體（L）與受體（R）做結(jié)合試

驗(yàn)研究，取一定量組織，磨成細(xì)胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標(biāo)

記的配體（藥物），溫孵待反應(yīng)達(dá)平衡后，迅速過(guò)濾或離心分出細(xì)胞，用緩沖

液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測(cè)定標(biāo)本的放射強(qiáng)度，即測(cè)出藥物與細(xì)胞結(jié)合

的總量，此后用過(guò)量冷配體（未用同位素標(biāo)記的配體）洗脫特異性與受體結(jié)合

的放射性配體再測(cè)放射強(qiáng)度，這是藥物非特性結(jié)合量，將總結(jié)合量減去非特性

結(jié)合量就可以獲得結(jié)合（B）曲線。

藥物與受體結(jié)合的特點(diǎn)：

1.受體與配體結(jié)合具有可逆性。

2.受體與配體結(jié)合有高度的特異性（如腎上腺素等受體又分成a逆,……

等類型）

3.受體與配體結(jié)合有高度的親和力（低濃度的配體就可激活受體）

4.受體與配體結(jié)合具有飽和性（受體數(shù)目有限，藥物效應(yīng)與配體占領(lǐng)受

體數(shù)目成正比）

5.配體（藥物）與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，須配體具有內(nèi)在活性。

6.受體具有高度的敏感性，（主要是靠后續(xù)的信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，細(xì)胞內(nèi)第二

信使的放大分組、整合）

親和力：指藥物與受體結(jié)合的能力（親和力越高，藥物的強(qiáng)度越大）

內(nèi)在活性：指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力（內(nèi)在活性越高，藥物的效

力越強(qiáng)）

當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，藥物的強(qiáng)度取決于親和力的大小。

當(dāng)親和力相等時(shí)，藥物的效力取決于內(nèi)在活性的大小。

親和力一

內(nèi)在活性一

一些高活性的藥物與相應(yīng)受體結(jié)合的量效曲線并不一定與結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的

量效曲線相重

合，因?yàn)檫@類藥物只需與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮最大效應(yīng)。剩余下未結(jié)合的受

體稱為儲(chǔ)備受體。

競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的。

競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥使量效曲線平行右移（不變）

非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與受體牢固結(jié)合，分解很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使能與配體結(jié)合的受

體數(shù)量減少。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥使量效曲線高度（）下降。

部分激動(dòng)藥和受體結(jié)合的親和力不小，但內(nèi)在活性有限，量效曲線高度較低，

與激動(dòng)藥同時(shí)存在時(shí)，當(dāng)其濃度尚未達(dá)到時(shí)，其效應(yīng)與激動(dòng)藥

協(xié)同，超過(guò)此限時(shí)則因與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)受體而呈拮抗關(guān)系。此時(shí)

激動(dòng)藥必須增大濃度方可達(dá)到最大效能，可見(jiàn)部分激動(dòng)藥具有

激動(dòng)藥與拮抗藥兩重特性。

二態(tài)模型該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)：

靜態(tài)狀態(tài)（R）

活動(dòng)狀態(tài)（R*）

靜態(tài)時(shí)平衡趨向R,激動(dòng)藥只與R*有較大親和力，*結(jié)合后充分發(fā)揮藥理效應(yīng)，

部分激動(dòng)藥（p）與R及R*都能結(jié)合但對(duì)（R*）的親和力大于

對(duì)R的親和力，故只有部分受體被激活而發(fā)揮較小的藥理效

應(yīng)，拮抗藥對(duì)R,R*親和力相等，且能牢固結(jié)合，但保持靜息

狀態(tài)時(shí)兩種受體狀態(tài)平衡，拮抗藥不能激活受體，便能阻斷激

動(dòng)藥作用。

個(gè)別藥物（如苯二氮卓類）對(duì)R親和力大于R*,結(jié)合后引起與激動(dòng)藥

相反的效應(yīng)稱為超拮抗藥。

二、受體類型

1.含離子通道的受體又稱直接配體門控通道型受體。

存在于快速反應(yīng)細(xì)胞膜上，受體激動(dòng)時(shí)離子通道開(kāi)放使細(xì)胞

膜去極化或超極化，引起興奮或抑制。

N一乙酰膽堿受體，受體，甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受

體均屬這一類型。

2.G-蛋白偶聯(lián)受體G一蛋白是鳥(niǎo)甘酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡(jiǎn)稱，一個(gè)受體可激活

多個(gè)G一蛋白，一個(gè)G一蛋白可以轉(zhuǎn)導(dǎo)多個(gè)信號(hào)給效應(yīng)

器。調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能。

這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G一蛋白介導(dǎo)其

細(xì)胞作用。如腎上腺素，多邊胺、5、乙酰膽堿、阿片

類、噂吟類、前列腺等類，及一些多肽激素等受體。

3.具有酪氨酸激酶這一類存在于細(xì)細(xì)胞膜的受體胞內(nèi)部分有酪氨酸激酶活性。

能促其活性的受體本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強(qiáng)

此酶活性。再對(duì)細(xì)胞內(nèi)其他底物作用。促進(jìn)其酪氨酸磷

酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加及合成，加速蛋白質(zhì)合

成，從而產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)分化等效應(yīng)。胰島素，胰島素樣

生長(zhǎng)因子，上皮生長(zhǎng)因子，血小板生長(zhǎng)因子及某些淋巴

因子的受體屬該類型。

4.細(xì)胞內(nèi)受體留體激素受體、甲狀腺素等受體存在于細(xì)胞內(nèi)，與相應(yīng)配體

結(jié)合后分出一個(gè)磷酸化蛋白，暴露與結(jié)合區(qū)段，進(jìn)入細(xì)

胞核能識(shí)別特異堿基區(qū)段并與之結(jié)合促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄及以后

某種活性蛋白增生。所觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢，需若干小

時(shí)。

P14圖2-11若在競(jìng)爭(zhēng)性拮抗時(shí)量一效曲線平行右移，此時(shí)雙倒數(shù)曲線的特征

為激動(dòng)藥在低軸上的截距不變，斜率增大，直線在橫軸

上的截距不同。若為非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗則曲線位置不變，最

大效應(yīng)降低，雙倒數(shù)曲線的斜率和截距均以相同因子增

大，而直線在橫軸上的截距相同。

三、第二信使

受體在識(shí)別相應(yīng)配伍并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使將獲得的信息增

強(qiáng)，另外，整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效

應(yīng)。

［蛋白

2.環(huán)磷腺甘()

3.環(huán)磷鳥(niǎo)昔()

4.肌醇磷脂

5.鈣離子

四、受體的調(diào)節(jié)

受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而是經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)

換，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素

的影響。

耐受性、不應(yīng)性、快速耐受性：連續(xù)用藥效遞減現(xiàn)象。

受體脫敏由于受體原因面產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏。如N2受體在受激動(dòng)藥

連續(xù)作用后若干秒內(nèi)發(fā)生脫敏現(xiàn)象。是由于受體蛋白構(gòu)象改變，

鈉離子通道不再開(kāi)放所致。

受體脫敏時(shí)不能激活腺昔酸環(huán)化酶。是因?yàn)槭荏w與蛋白親和力降

低等原因所致。

向下調(diào)節(jié)具有酪氨酸激酶活性的受體可被細(xì)胞內(nèi)吞而數(shù)目減少。

向上調(diào)節(jié)連續(xù)應(yīng)用拮抗藥后受體會(huì)向上調(diào)節(jié)，反應(yīng)敏化，如長(zhǎng)期應(yīng)用受體拮抗

藥后，由于受體向上調(diào)節(jié)，突然停藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)反跳反應(yīng)。

第三*毫曲代鍬劭力等

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

一、吸收

藥物的吸收是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過(guò)細(xì)胞組成的屏障膜進(jìn)入血液循環(huán)的

過(guò)程。

簡(jiǎn)單擴(kuò)散（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）又稱脂溶擴(kuò)散，是大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式。（不耗能、

無(wú)飽和性、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性）

影響擴(kuò)散的因素：

1.膜二側(cè)藥物的濃度差（順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)）

2.藥物的脂溶性大?。ㄓ退植枷禂?shù)大）

3.藥物的解離度（極性小的藥物）

酸性藥物在堿性環(huán)境中解離度大，解離型藥物極性大，脂溶性低，

不易通過(guò)細(xì)胞膜。

堿性藥物在酸性環(huán)境中解離度大

當(dāng)細(xì)胞膜二側(cè)不同時(shí)，則使藥物在兩側(cè)分布不均勻。

乳汁較血液偏酸性，許多生物堿（嗎啡、阿托品）易進(jìn)入乳汁。

離子障是指非離子型藥物可以自由穿透生物膜，而離子型藥物就被限制在膜

的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障（）

2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)該轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系密切，是需借助載體需要消

耗能量逆濃度差的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：

1.逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，需要耗能。

2.具有飽和現(xiàn)象，有競(jìng)爭(zhēng)性。

3.借助載體有特異性。

脂溶性很小，而分子量較大的藥物，一般須經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)才能通過(guò)細(xì)

胞膜，如青霉素通過(guò)腎小管細(xì)胞主動(dòng)排泄。

3.易化擴(kuò)散藥物與生物膜上的特殊載體形成可逆性的復(fù)合物，進(jìn)行不耗能的順

濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)。

易化擴(kuò)散的特點(diǎn)：

1.順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。

2.具有飽和現(xiàn)象，有競(jìng)爭(zhēng)性。

3.借助載體有特異性。

如葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

1.胃腸道給藥①口服是最常用的給藥方法，占內(nèi)科處方的80%左右。

特點(diǎn)：1.以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主。

2.主要在小腸吸收，受影響。

3.具有首關(guān)消除（藥物自胃腸道粘膜吸收經(jīng)門靜脈進(jìn)入

肝臟后，有些藥物被轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的

量減少）《

例：口服氯丙嗪后，血易濃度僅為肌注等劑量的1/3?

優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、安全、經(jīng)濟(jì)。

缺點(diǎn)：吸收慢、生物利用度小。

②舌下優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、不受消化酶、影響、無(wú)首關(guān)消除。

缺點(diǎn)：吸收面積小，不規(guī)則。

③直腸優(yōu)點(diǎn)：吸收快，無(wú)首關(guān)消除。

缺點(diǎn)：吸收面積小，不規(guī)則。

2.注射給藥①靜脈注射藥物直接注入血管，無(wú)吸收過(guò)程?？闪⒓达@效，作用

迅速，劑量可調(diào)，可注射大容積、刺激性藥

物，但對(duì)制劑要求高，不方便，不安全。

②肌內(nèi)注射肌肉組織與皮下組織相比有血流豐富，感覺(jué)神經(jīng)末梢較少的特點(diǎn)，故

吸收快、疼痛輕，適用于油劑，混懸劑和稍

具刺激性的藥物。

③皮下注射吸收較口服快，但不適用于有刺激性的藥物。

④動(dòng)脈注射藥物直接注入至該動(dòng)脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)，如將

溶纖藥直接用導(dǎo)管注入冠狀動(dòng)脈以治療心肌

梗塞。

3.呼吸道給藥氣體和揮發(fā)性藥物以及贏溶液經(jīng)噴霧器分散為微粒（①5）可直

接進(jìn)入細(xì)胞，吸收極其迅速。

4.經(jīng)皮給藥是指一些脂溶性小分子藥物在促滲劑（如氮酮）的作用下，通過(guò)皮

膚吸收而產(chǎn)生穩(wěn)定持久的作用。：硝苯地平貼皮劑（抗高血壓）

硝酸甘油貼皮劑（預(yù)防心絞痛）

二.分布

藥物隨血液循環(huán)，通過(guò)各種生物膜到達(dá)作用部位及全身各組織的過(guò)程即為分

布。

1.藥物分布的特點(diǎn)：①一般為不均勻分布（分布與藥物理化性質(zhì)如分子大小，脂溶

性等，器官血流量大小，體液及與血漿蛋白，組織的親和

力有關(guān)）

②與靶器官之間無(wú)規(guī)律性聯(lián)系

③與藥物的貯存，療效及毒性有關(guān)。

影響分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率多數(shù)藥物都與血漿蛋白具有不同程度的可

逆性結(jié)合。

游離型A產(chǎn)生藥物作用

血液中藥物[J置拉活」不產(chǎn)生疔粉蓍時(shí)性貯奇庫(kù)

結(jié)合型一過(guò)生物膜妨礙分布/

藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)：1.飽和性

2.競(jìng)爭(zhēng)性

例：洋地黃毒玳血漿蛋白結(jié)合率91%。維持時(shí)間比毒毛旋花子或長(zhǎng)。

毒毛旋花子玳血漿蛋白結(jié)合率5%

雙香豆素血漿蛋白結(jié)合率99%,與安定等合用，可與其競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，

使抗凝作用增強(qiáng)，甚至出血不止危及生命。

磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，可導(dǎo)致新生兒核黃疸癥。

血漿蛋白過(guò)少（如肝硬化）或變質(zhì)（如尿毒癥）對(duì)藥物血漿蛋

白結(jié)合下降，也容易發(fā)生毒性反應(yīng)。

2.器官血流量

除對(duì)組織具有特殊親和力的藥物外，一般血流量大的器官藥物濃度

高。

3.組織親和力

某些藥物對(duì)細(xì)胞成分具有特殊的親和力，而使其在該組織的濃度特別高。

例：四環(huán)素沉積于新形成的骨和牙組織中

氯唾在和肝組織中濃度比在血漿中高出20~20()倍。所以對(duì)瘧疾和肝阿

米巴病療效好。

硫賁妥脂溶性高，脂肪組織濃度高。(再分布)

利用某些藥物對(duì)組織有較高的親和力這一特點(diǎn)及導(dǎo)彈結(jié)構(gòu)的原理，可以生

產(chǎn)出一些具有較高針對(duì)性的治療藥物二

導(dǎo)向藉一彘系統(tǒng)藥效上因

治療肝癌TH

苯丙基酸-氮芥苯烷化劑

治療骨癌一四環(huán)素

4.環(huán)境和藥物理化性度

藥物分子大小，脂溶性高低可影響藥物通過(guò)生物膜，環(huán)境可影響藥物的

解離度，從而影響藥物的分布，具有實(shí)際意義的是堿化血液、尿液，可

解救某些藥物的中毒，如巴比妥類中毒可用碳酸氫鈉堿化血液及尿液，

使腦細(xì)胞中藥物向血漿轉(zhuǎn)移并加速自尿排泄。

5.體內(nèi)屏障

血腦屏障是由毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液之間

的屏障。

由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密聯(lián)接，基底膜外還有一層星狀

細(xì)胞包圍，故使分子、極性高的藥物難以通過(guò)。這使得較少藥

物能到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這是大腦自我保護(hù)機(jī)制。但應(yīng)注意，

新生兒及腦膜炎時(shí)該屏障通透性均增高。

胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，該屏障與一般生物膜無(wú)明顯

區(qū)別，一般藥物均可通過(guò)，只是藥物進(jìn)入胎兒的速度慢一

些，利用這一原理可以在預(yù)期胎兒娩出前短時(shí)內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)

痛藥，新生兒不致遭受影響。

二、生物轉(zhuǎn)化

藥物的起效取決于藥物的吸收與分布，作用的中止則取決于藥物的消除，藥物的

消除方式主要靠體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化及最后的排泄。

生物轉(zhuǎn)化是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。

生物轉(zhuǎn)化的場(chǎng)所主要在肝臟。

生物轉(zhuǎn)化的方式主要是氧化、還原、水解，結(jié)合四種方式，一般分二個(gè)階段進(jìn)行

第一階段為氧化、還原、水解。

第二階段為結(jié)合

生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果1.經(jīng)第一階段后藥物活性有四種變化：

①由活性無(wú)活性（是多數(shù)藥物的滅治途徑）

②由無(wú)活性有活性（環(huán)磷猷胺醛磷酰胺抗癌》

③由活性仍有活性（非洲西丁撲熱息痛）—A

④由無(wú)毒有毒（磺胺曝噗化N-乙酰磺胺嘍嘿，對(duì)腎臟引起毒性，該藥現(xiàn)

已淘汰）

2.經(jīng)第二階段后，大部分藥物均失活或失去毒性（解毒），同時(shí)藥

物的水溶性增加，易由腎臟

排出。

藥物代謝酶系1.肝微粒體藥物代謝酶系（簡(jiǎn)稱肝藥酶）

肝藥酶是一組特異性不高的存在于肝細(xì)胞微粒體中的混合酶系統(tǒng)。該系統(tǒng)的生理

意義在于促進(jìn)某

些生理代謝物。如留體激素的滅活與排泄。許多溶性藥物在此進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

肝藥酶系的組成：氧化是藥物代謝最普遍的反應(yīng)。反應(yīng)過(guò)程由混合功能氧化酶系

催化。（該酶系由三種內(nèi)源性成分組成一個(gè)電子傳遞鏈。即：

①黃素蛋白包括還原型輔酶H—細(xì)胞色素450還原酶：450。

②血紅素蛋白，包括細(xì)胞色素P—450,450及65細(xì)胞色素b5。

③磷酯酰膽堿（又稱卵磷脂）

肝藥酶系的基本作用：該酶系統(tǒng)的基本作用是從輔酶口及細(xì)胞色素b5獲得兩

個(gè)，另外接受一個(gè)氧分子02,其中一個(gè)氧原子使藥物氧

化，另一個(gè)氧原子與兩個(gè)氫分子結(jié)合成水，沒(méi)有產(chǎn)生相

應(yīng)的還原物，故此酶又稱單加氧酶，能對(duì)數(shù)百種藥物起

反應(yīng)。

該酶系還能使偶氮化合物及芳香硝基藥物還原為胺基。也能參與藥

物的水解和結(jié)合反應(yīng)。

肝藥酶系的特點(diǎn)：1.活性有限，在藥物間易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

2.不穩(wěn)定，個(gè)體差異大（除先天遺傳性差異外，年齡、營(yíng)養(yǎng)、激素、

疾病都能影響該酶系活性）

3.易受藥物的抑制或誘導(dǎo)。

肝臟是藥物代謝的主要器官，肝功不佳時(shí)，以肝臟代謝為主

的藥均應(yīng)慎用，以免發(fā)生中毒。

2.非微粒體酶

存在于線粒體、細(xì)胞漿和血漿中的多種酶。

單胺氧化酶一參與腎上腺素的代謝。

膽堿酯酶一參與乙酰膽堿的代謝。

①藥酶誘導(dǎo)劑指能增強(qiáng)藥酶活性或使藥酶合成加速?gòu)亩涌炱浔旧砘蛄硪恍┧幬?/p>

轉(zhuǎn)化，該作用稱為酶的誘導(dǎo)，能夠產(chǎn)生這種作用的藥物則稱為

藥酶誘導(dǎo)劑。

酶的誘導(dǎo)結(jié)果可使在體內(nèi)活化的藥物作用增強(qiáng)。

可使在體內(nèi)滅活的藥物作用減弱。

例：苯巴比妥1.促進(jìn)環(huán)磷酰胺在體內(nèi)活化，使其作用增加。

2.促進(jìn)自身代謝，產(chǎn)生耐受性。

故藥酶誘導(dǎo)作用可以解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性。停藥敏化，藥物相互

作用，個(gè)體差異等現(xiàn)象產(chǎn)生的原因。

②藥酶抑制劑有的藥物可以抑制藥酶活性或降低藥酶合成，減慢某些藥物的代

謝，使其作用明顯加強(qiáng)或延長(zhǎng)。

例氯霉素：能使苯妥英鈉的血藥濃度增加4~6倍。

對(duì)氨水楊酸：能抑制異煙肺的代謝，合成時(shí)，異煙臍的血藥濃度比

單用時(shí)高。

三、排泄

是指吸收后的藥物和其代謝物被排出體外的過(guò)程。也是藥物作用徹底消

除的過(guò)程。

1.腎臟排泄腎臟是藥物排泄的主要器官。

游離的藥物能通過(guò)腎小球過(guò)濾進(jìn)入腎小管，隨著原尿水分的回收，藥

物在腎小管內(nèi)的濃度上升，當(dāng)超過(guò)血漿濃度時(shí)，那些極性低，脂溶性

大的藥物反向血漿擴(kuò)散（再吸收），排泄較少也較慢，只有那些經(jīng)過(guò)

生物轉(zhuǎn)化的極性高。水溶性代謝物的不被再吸收而順利排出。有些藥

物在近曲小管由載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管，排泄較快，但在同類藥物間

可能有競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

影響腎臟排泄的因素：（1）.尿液

如堿化尿液可加速弱酸性藥物苯巴比妥的排出。

堿化尿液使酸性藥物在尿中離子住。兩者利用離子障原理

/阻止藥物再吸

收。

酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化。

加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。見(jiàn)P24圖3-3

（2）.競(jìng)爭(zhēng)分泌系統(tǒng)

如丙磺舒（促進(jìn)尿酸排泄的藥物）可與青霉素競(jìng)爭(zhēng)分泌系

統(tǒng)，從而延長(zhǎng)青霉素的作用時(shí)間。

（3）.尿量使用利尿藥加速尿液排出。

2.膽汁排泄不是藥物排泄的主要途徑，藥物自膽排泄有酸性，堿性、中性三個(gè)

主動(dòng)排泄通道。有些藥物在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入

膽中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝

腸循環(huán)。

藥物肝臟

小腸Ta汁

3.其他途徑乳汁略低于血漿（呈酸性），故堿性藥物可以從乳汁排出。胃酸度

高，某些生物堿（如嗎啡等）注射給藥也可向胃擴(kuò)散，洗胃是中

毒治療和診斷的措施。

睡液和汗腺也可排泄藥物。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。

肺臟是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑。

第二節(jié)體內(nèi)藥物變化的時(shí)間過(guò)程

體內(nèi)藥量隨時(shí)間而變化的過(guò)程是藥動(dòng)學(xué)研究的中心問(wèn)題。藥物在體內(nèi)的濃度

隨時(shí)間而變化，表現(xiàn)為藥效的顯現(xiàn)與消逝過(guò)程，臨床上用曲線來(lái)表達(dá)時(shí)間與藥效

的關(guān)系，即時(shí)效關(guān)系。實(shí)驗(yàn)研究中必須了解血漿濃度隨時(shí)間變化的過(guò)程。即時(shí)量

關(guān)系。

峰值濃度o曲線在峰值濃度時(shí)吸收速度與消除速度相等。

達(dá)峰時(shí)間（）從給藥時(shí)至峰值濃度的時(shí)間稱達(dá)峰時(shí)間。曲線降段主要是藥物消除

過(guò)程。

消除半衰期（T1/2）（）血藥濃度下降一半的時(shí)間稱為消除半衰期。

有效期（）血藥濃度超過(guò)有效濃度（低于中毒濃度）的時(shí)間。

時(shí)量曲線時(shí)量曲線的升段反映藥物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，

吸收慢的升段坡度平坦。

時(shí)量曲線的高度反映藥物吸收量，同一藥物劑量大時(shí)，峰值較高，反之較

低。

時(shí)量曲線的降段反映藥物消除的快慢，消除快的的下降較快，反之較平

垣。

藥物在體內(nèi)的吸收與消除是同時(shí)開(kāi)始進(jìn)行的，時(shí)量曲線實(shí)際上是吸收、分

布與消除之間相互消長(zhǎng)的反映。

血1-------------------------------------------中毒濃度

藥起效高峰

濃——------------------------有效濃度

度吸收分布過(guò)程代謝排泄過(guò)程

生物利用度是指經(jīng)過(guò)肝臟首關(guān)消除過(guò)程后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量（和

速度），它與

藥物作用的強(qiáng)度和速看有關(guān)。是藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。

生物利用度F（生物利用度）=A（進(jìn)入體循環(huán)的藥量）（服藥劑量）X100%

絕對(duì)口服生物利用度F（生物利用度）=口服等量藥物后（曲線下面積）/靜注定

量藥物后（曲線下面積）X100%

相對(duì)生物利用度F（生物利用度）=試藥/標(biāo)準(zhǔn)藥X100%

第三節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)

一室模型假定機(jī)體為一個(gè)整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時(shí)達(dá)到平衡。

（一室模型的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單，但不能精確說(shuō)明大部分藥物的體內(nèi)濃度

變化經(jīng)歷）。

二室模型假定機(jī)余分《中央室（血漿及血流量多的器液）和周邊室（機(jī)體其余部

分），這個(gè)房室不是解剖上分隔體液的房室。而是按藥物分布速度以

數(shù)字方法劃分的藥動(dòng)學(xué)概念。

二室模型認(rèn)為藥物首先進(jìn)中央室并迅速達(dá)平衡，然后再向周邊室分布。

（二室模型描述藥物在體內(nèi)的變化較合適）

一、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒量消除）

指出藥濃度按恒定消除速度（單位時(shí)間消除的藥量）進(jìn)行消除與血藥濃度無(wú)

關(guān)。

零級(jí)消除半衰期公式：tl/2=O.5Co（初始血藥濃度）（消除速度常數(shù)）

1.血漿半衰期隨藥物初始濃度變化，不是一個(gè)固定的數(shù)值。

2.藥物劑量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大消除能力時(shí)，按此方式消除（恒量消除）

二、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）

指血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比，血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的

藥量多

一級(jí)消除半衰期tl/2=0.693（消除速度常數(shù)）

1.血漿半衰期是一個(gè)不依賴于血漿藥物初始濃度的常數(shù)，不受給藥途徑影響。

2.體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度以恒定的百分比消除，絕大多數(shù)藥物都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)

消除。

3.一次用藥約經(jīng)5個(gè)tl/2體內(nèi)藥量消除96%以上，定時(shí)定量給藥時(shí)，經(jīng)5個(gè)tl/2

后血藥濃度過(guò)到穩(wěn)態(tài)濃度。

4.當(dāng)多次用藥時(shí)，增加劑量能相應(yīng)增加血藥濃度，并使時(shí)時(shí)曲線下面積O按比

例增加，但不能縮短達(dá)到穩(wěn)定濃度的時(shí)間。也不能按比例的延長(zhǎng)藥物消除完畢

的時(shí)間。

穩(wěn)態(tài)濃度（）連續(xù)多次給藥后一般經(jīng)5個(gè)半衰期，消除速度與給藥速度相等時(shí)。

所達(dá)到的血藥峰值濃度。

血漿清除率（）：指單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，是肝腎等的藥

物清除率的總和。

（消除速率=單位3間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量）（為當(dāng)時(shí)的血漿藥物濃度）

消除速率（）：即單位時(shí)間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量。

（由于非固定值也不易測(cè)得，故常用表觀分布容積計(jì)算）

表觀分布容積》：是指吸收達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時(shí)，按照血藥濃度推算體內(nèi)藥物總量在

理論上應(yīng)占有的體液容積。

=A（）/C（）則當(dāng)時(shí)的血藥濃度

體肉細(xì)胞內(nèi)液L

I細(xì)胞外泌占體重60%60100

血液占體重8%8100

表觀分布容積并不是機(jī)體中真正的容積數(shù)值。它只是一種比例因素某些物質(zhì)

靜注后仍局限于血管內(nèi)。其分布容積與血漿容積相近，某些堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)液

濃度較高。另一些藥物集中分布于某種組織，則其分布容積常大于總體液容積，

利用這一數(shù)值可以。

意義：

1.通過(guò)血藥濃度計(jì)算出機(jī)體內(nèi)藥物總量。

2.利用這一數(shù)值算出要求達(dá)到某一血漿有效濃度所需的藥物劑量。

三、連續(xù)恒速給藥

基藥速度g穩(wěn)態(tài)濃版之間的關(guān)系：/

1.穩(wěn)態(tài)濃度水平（）速度快慢而升降。（維持量）八（給藥間隔時(shí)間）

2.達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間不因給藥速度加快而提前。

3.靜脈恒速滴注時(shí)血藥濃度可以平穩(wěn)地到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。

4.分次給藥雖然平均血藥濃度上升