藥物毒理學(xué)總論

藥物毒理學(xué)總論第一頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日掌握：藥物毒理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)。熟悉：藥物毒性的類別。了解：藥物毒性作用的機(jī)制。學(xué)習(xí)要求第二頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日一、藥物毒理學(xué)的發(fā)展史（一）古代藥物毒理學(xué)（二）近代藥物毒理學(xué)（三）現(xiàn)代藥物毒理學(xué)第三頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日（一）古代藥物毒理學(xué)觀察并記錄雛形第四頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日（二）近代藥物毒理學(xué)著名的瑞士毒理學(xué)家Paracelsus西班牙醫(yī)生Orfila實(shí)驗(yàn)生理學(xué)家Magendie1934年我國(guó)的要理學(xué)家陳克恢第五頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日（三）現(xiàn)代藥物毒理學(xué)20世紀(jì)50年代70—80年代1975年管理毒理學(xué)應(yīng)運(yùn)而生第六頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日二、藥物毒理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)（一）藥物毒理學(xué)的定義（二）藥物毒理學(xué)的研究?jī)?nèi)容第七頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日（一）藥物毒理學(xué)的定義

藥物毒理學(xué)（drugtoxicology)：是研究藥物對(duì)生命有機(jī)體有害作用的科學(xué)。研究人類在應(yīng)用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導(dǎo)致的機(jī)體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時(shí)也研究對(duì)機(jī)體有害作用的發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果及危險(xiǎn)因素的科學(xué)。包括新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥等方面。第八頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（targetsite)：靶組織（target

tissue）：靶器官（targetorgan)：直接的毒性作用：間接的毒性作用：有關(guān)定義第九頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日三、藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域和任務(wù)1、描述性毒理學(xué)考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評(píng)價(jià)和其他常規(guī)需要提供信息。（急性或長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代謝和清除、毒物的吸收分布蓄積；毒性作用的量效試驗(yàn)）。2、機(jī)制毒理學(xué)通過實(shí)驗(yàn)，闡明藥物產(chǎn)生毒性的細(xì)胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產(chǎn)生毒性的機(jī)制。3、應(yīng)用毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué)第十頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日藥物毒理學(xué)的基本目的：?認(rèn)識(shí)并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)；?以在用藥過程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。藥物毒理學(xué)的任務(wù)：包括臨床毒理學(xué)、新藥臨床試驗(yàn)、藥物流行病學(xué)研究的任務(wù)。第十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日四、藥物毒性作用類別毒物（人工制造的）與毒素（天然產(chǎn)生的）分類方法：靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)）用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑）

來源（動(dòng)物,植物）

毒性作用（致癌,致畸,致突變）

作用機(jī)制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）第十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日量反應(yīng)?量效關(guān)系：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱為量效關(guān)系。?量反應(yīng)：毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)。例：心率快慢等。?

S型曲線：

藥物濃度對(duì)數(shù)濃度(橫)和毒性效應(yīng)(縱)作圖；

中段斜率陡→毒性效應(yīng)劇烈；中段斜率平坦→毒性效應(yīng)緩和；第十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日質(zhì)反應(yīng)?質(zhì)反應(yīng)：毒性效應(yīng)以全或無(wú)、陰性或陽(yáng)性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。?

毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱以陽(yáng)性率表示；?

S型曲線：對(duì)數(shù)劑量或濃度(橫)和累加陽(yáng)性率(縱)作圖；可以看出半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量。第十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）：能引起50%的動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。半數(shù)致死量（medianeffectivedose,LD50）

：能引起50%的動(dòng)物死亡的濃度或劑量。第十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日治療指數(shù)：TI=LD50/ED50ED50（medianeffectivedose）:LD50（medianlethaldose）:

藥物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的LD50和ED50的比值稱為治療指數(shù)（therapeuticindex,TI），用以表示藥物的安全性。第十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日?有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時(shí)，以TI評(píng)價(jià)藥物的安全性并不可靠。?

安全范圍（marginofsafety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之間的距離。值越大越安全。安全范圍第十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日六、藥物毒性作用類別藥物不良反應(yīng)（adversereaction)：凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。包括：副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌性、致畸性、致突變性；第十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日毒性作用:是藥物不良反應(yīng)的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過大或蓄積過多是體現(xiàn)的危害性反應(yīng)。在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于藥物毒性作用。第十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日藥源性疾病:

druginduceddisease少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，成為藥源性疾病。如：慶達(dá)霉素引起的神經(jīng)性耳聾，肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。第二十頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日藥物毒性作用類別藥物不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性藥源性疾病第二十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日藥物不良反應(yīng)（ADR）

：（adversedrugreactions,簡(jiǎn)稱ADR）；凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。

不良反應(yīng)/副作用/毒性反應(yīng)/毒性作用第二十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)稱為副作用（sideeffect）。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機(jī)能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時(shí)，心悸、口干成為副作用。副作用第二十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日毒性反應(yīng)：在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時(shí)間過長(zhǎng)或體內(nèi)藥物蓄積過多時(shí)才出現(xiàn)的反應(yīng)。藥物引致的毒性反應(yīng)所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復(fù)較慢，甚至終身不愈。毒性作用：包括毒性反應(yīng)和其他幾種反應(yīng)。第二十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日?在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時(shí)間過長(zhǎng)或體內(nèi)藥物蓄積過多時(shí)才出現(xiàn)的反應(yīng)。?例：利福平?一般是可以預(yù)知的，是應(yīng)該避免的。（一）毒性反應(yīng)(toxicreaction)從藥理毒理學(xué)的角度而言，藥物的毒性作用包括以下幾種：毒性作用第二十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日?急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)?慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌新藥臨床前評(píng)價(jià)的作用：?急性毒性試驗(yàn)：治療指數(shù)、對(duì)機(jī)體的可能損害；?慢性毒性試驗(yàn)：慢性毒性的靶器官、損害可逆性。第二十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日?治療指數(shù)小的幾類藥物：洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（b受體阻斷劑）第二十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日（二）變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)?機(jī)體對(duì)藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)。?特點(diǎn)：因藥因人而異，與藥物效應(yīng)及劑量無(wú)關(guān)，用藥理拮抗藥解救無(wú)效。第二十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日?

反應(yīng)：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過敏性血小板減少、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴(yán)重的可致死。?

過敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)?，F(xiàn)用現(xiàn)配。第二十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日?

皮膚過敏試驗(yàn)：有作用，但有局限。詢問過敏史。慎用易引起變態(tài)反應(yīng)的藥物。?

新藥臨床研究可以發(fā)現(xiàn)一些有變態(tài)反應(yīng)的藥物，但由于種屬差別，有局限性。?常選豚鼠作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。第三十頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日（三）特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）?用藥者有先天性遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。?特點(diǎn)：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例。?抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。第三十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日（四）致癌性（carcinogenesis）?屬于長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生的毒性：遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物致癌?可以是遲發(fā)效應(yīng)：己烯雌酚胚胎20-30年陰道癌參見第21頁(yè)圖1-4第三十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日?已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、?已有致癌報(bào)道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。第三十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日（五）生殖毒性和發(fā)育毒性(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）生殖毒性：針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。發(fā)育毒性：關(guān)注藥物對(duì)胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。多代生殖毒性評(píng)價(jià)：涉及藥物對(duì)子代生殖系統(tǒng)的影響。第三十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日（六）致突變與遺傳毒性(mutagenesisandgenetictoxicity)?藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對(duì)人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）。?染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）；遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）第三十五頁(yè)，共三十