中國兒童1 型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化診斷與治療專家共識(shí)(2020 版)

中國兒童1型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化診斷與治療專家共識(shí)（2020版）天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院Dr.HAN背景1型糖尿?。╰ype1diabetesmellitus,T1DM）約占兒童期各型糖尿病總數(shù)的90%，是危害兒童健康的重大兒科內(nèi)分泌疾病。我國近年發(fā)病率為2/10萬~5/10萬，<5歲兒童發(fā)病率年平均增速5%~34%，提示發(fā)病呈現(xiàn)低齡化趨勢。我國兒童期T1DM長期血糖控制、預(yù)后的流行病學(xué)現(xiàn)況資料缺乏，僅有的2006年多中心研究提示患兒平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為9.5%，中國單中心HbA1c達(dá)標(biāo)率僅為15%，遠(yuǎn)低于美國和德國等歐洲國家的44%~59%。兒童期T1DM發(fā)病越早，慢性并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)就越大，即使在西方發(fā)達(dá)國家，T1DM患兒的平均預(yù)期壽命減少12年

。流行病學(xué)兒童糖尿病的分型診斷臨床管理與治療血糖監(jiān)測與隨訪急性并發(fā)癥的監(jiān)測糖尿病慢性并發(fā)癥糖尿病以外伴自身免疫性疾病的篩查和監(jiān)測世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）發(fā)布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)是國內(nèi)外該病診斷的依據(jù)，2019年WHO頒布了新分型標(biāo)準(zhǔn)

，符合下述4條中之一可診斷糖尿?。海?）空腹血糖≥7.0mmol/L；（2）口服糖耐量負(fù)荷后2h血糖≥11.1mmol/L[葡萄糖1.75g/kg（體重），葡萄糖最大量75g；（3）HbA1c≥6.5%（HbA1c測定方法需美國糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃認(rèn)證）；（4）隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L且伴糖尿病癥狀體征；符合上述標(biāo)準(zhǔn)但對(duì)于無癥狀者建議在隨后的1d重復(fù)檢測以確認(rèn)診斷。血糖5.6~6.9mmol/L為空腹血糖受損，口服糖耐量試驗(yàn)2h血糖7.8~11.0mmol/L為糖耐量受損。分型標(biāo)準(zhǔn)WHO新共識(shí)將糖尿病分為6個(gè)亞型，與兒童關(guān)系密切的主要為T1DM、T2DM、混合型糖尿病和其他特殊類型糖尿病共4個(gè)亞型。相較1999版有較大改動(dòng)的主要有,（1）T1DM：既往分為自身免疫型（1A型）和非自身免疫型（1B型），新分型認(rèn)為該分類缺乏臨床意義予以取消；新增暴發(fā)性T1DM，該型糖尿病主要見于亞洲東部，雖常見于成人但兒童也有報(bào)道，其臨床特征包括突然發(fā)病、高血糖持續(xù)時(shí)間很短（通常少于1周）、幾乎沒有C肽分泌、DKA、胰島相關(guān)自身抗體多陰性、血清胰酶升高、發(fā)病前經(jīng)常出現(xiàn)流感樣癥狀和胃腸道癥狀。（2）混合型糖尿?。悍殖扇穗[匿性自身免疫性糖尿病和酮癥傾向性T2DM，兒童隱匿性自身免疫性糖尿病少見,酮癥傾向性T2DM，非洲裔相對(duì)高發(fā)。（3）未分類型糖尿病：T1DM患兒初診時(shí)存在超重或肥胖可能分型不清暫時(shí)使用該診斷?？紤]到我國兒童糖尿病的特點(diǎn)尚缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)，從未來進(jìn)一步完善具有我國特色的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)積累基礎(chǔ)的角度考慮，本共識(shí)建議采用WHO2019糖尿病新分型用于指導(dǎo)臨床診療。分型標(biāo)準(zhǔn)兒童糖尿病的分型診斷臨床管理與治療血糖監(jiān)測與隨訪急性并發(fā)癥的監(jiān)測糖尿病慢性并發(fā)癥糖尿病以外伴自身免疫性疾病的篩查和監(jiān)測初發(fā)T1DM患兒應(yīng)盡快開始胰島素治療，尿酮體陽性者應(yīng)在6h內(nèi)使用胰島素；當(dāng)糖尿病分型不清時(shí)，如患有DKA、隨機(jī)血糖濃度為13.9mmol/L和（或)HbA1c為8.5%以上患兒，初始治療也應(yīng)使用胰島素。胰島素治療的開始時(shí)間胰島素替代治療的目的是模擬正常的生理胰島素分泌模式。（1）胰島素劑量設(shè)置，胰島素的劑量取決于年齡、體重、糖尿病持續(xù)時(shí)間、營養(yǎng)、體育鍛煉等眾多因素。合理的胰島素劑量是指在不引起明顯低血糖的情況下，使血糖控制達(dá)到最佳水平以確保兒童的正常生長和發(fā)育。新發(fā)T1DM每日胰島素總量一般為0.5~1.0U/（kg·d），但3歲以下建議0.5U/（kg·d）起始；蜜月期通常<0.5U/（kg·d），青春期前（部分緩解期外）為0.7~1.0U/（kg·d）；青春期為1.0~1.5U/（kg·d），個(gè)別可達(dá)2U/（kg·d）。兒童不建議使用動(dòng)物源性胰島素和預(yù)混胰島素。胰島素治療的方法胰島素替代治療的目的是模擬正常的生理胰島素分泌模式。（2）胰島素劑量的分配以患兒病情的個(gè)體化需要為基礎(chǔ)，參考患兒家庭經(jīng)濟(jì)水平、知識(shí)層次、患兒及家長的接受度綜合分析，由醫(yī)生和家長詳細(xì)溝通，幫助患兒選擇個(gè)體化治療方案，從每日2次到MDI以及CSII治療。①每日2次注射胰島素（早餐前短效或速效+中效，晚餐前短效或速效+中效），中效胰島素占1日總量的40%~60%，初次使用短效或速效與中效用量比約為1∶2（中效是短效的1~3倍）。起始劑量分配為早餐前胰島素占1日總量約2/3，晚餐前約占1/3，后根據(jù)血糖酌情加減。該方法操作方便，但由于藥代動(dòng)力學(xué)的原因，血糖波動(dòng)大，建議應(yīng)用在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)、糖尿病蜜月期、生活作息規(guī)律、治療依從性較差不愿采用其他方法或強(qiáng)烈要求保護(hù)隱私的患兒。②MDI（餐時(shí)+基礎(chǔ)）方案，常用3餐前短效+睡前中效胰島素或3餐前速效+睡前長效胰島素，中效或長效胰島素可酌情互換，青春發(fā)育期可能需要將基礎(chǔ)胰島素分成早餐前和睡前2次用藥。以短效作為餐時(shí)胰島素其比例可達(dá)每日總量的70%（50%~70%，早、中、晚3餐前等量分配，后視血糖調(diào)整），睡前中效胰島素約占30%（10%~30%）。以速效胰島素作為餐時(shí)胰島素時(shí)占總量的50%~70%（早、中、晚等量分配，后視血糖調(diào)整），長效類似物可達(dá)30%~50%在睡前和（或）晨起時(shí)使用（初次使用建議30%以預(yù)防夜間低血糖)。胰島素治療的方法胰島素替代治療的目的是模擬正常的生理胰島素分泌模式。（3）胰島素注射器械，①胰島素注射針和筆，常用的一次性無菌胰島素注射器和注射筆主要為刻度為1U或0.5U2種。不同胰島素注射器須注意劑量準(zhǔn)確性和胰島素滴漏，有研究發(fā)現(xiàn)注射1U胰島素，筆的實(shí)際注射量為0.89U而注射器為1.23U，注射劑量越小誤差會(huì)呈現(xiàn)指數(shù)式增加，建議筆注射后保持原位放置10~15s后拔出以減少滴漏。②胰島素CSII治療可最大程度模擬生理性的胰島素分泌模式。CSII可減少胰島素用量、低血糖、DKA和慢性并發(fā)癥的發(fā)生，但長期有效性受生活方式、運(yùn)動(dòng)等多因素的影響。胰島素治療的方法CSII適應(yīng)證：①T1DM患兒；②血糖波動(dòng)大，采用MDI方案但血糖仍無法得到平穩(wěn)控制者；③黎明現(xiàn)象嚴(yán)重導(dǎo)致血糖總體控制不佳者；④頻發(fā)低血糖，尤其夜間低血糖、無感知低血糖和嚴(yán)重低血糖者；⑤作息時(shí)間不規(guī)律，不能按時(shí)就餐者；⑥不愿接受MDI方案；⑦胃輕癱或進(jìn)食時(shí)間長的患兒。CSII將胰島素分為基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)大劑量胰島素2種不同方式給藥，基礎(chǔ)胰島素可按0.5~1.0h時(shí)間間隔劃分，時(shí)間段太少不符合生理規(guī)律，時(shí)間段太多設(shè)置繁瑣，常用為5~6段。胰島素治療的方法中國已批準(zhǔn)上市基因重組胰島素的兒童使用方法兒童糖尿病的分型診斷臨床管理與治療血糖監(jiān)測與隨訪急性并發(fā)癥的監(jiān)測糖尿病慢性并發(fā)癥糖尿病以外伴自身免疫性疾病的篩查和監(jiān)測初發(fā)患兒建議每日3餐前、餐后2~3h、睡前和夜間2∶00~3∶00、加餐前后共測血糖6~10次；劇烈運(yùn)動(dòng)前、中、后需加測，以確定是否需要加餐；有低血糖癥狀時(shí)及糾正后及時(shí)復(fù)測。蜜月期或慢性期但血糖平穩(wěn)者可酌情減少測定次數(shù)，在每天不同時(shí)間段輪流測減少痛苦。指尖血糖監(jiān)測HbA1c建議每3個(gè)月隨訪1次；糖化血清蛋白反映2~3周前平均血糖濃度，用于短期血糖控制水平評(píng)價(jià)，對(duì)合并患有其他可導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命異常疾病的患兒也可采用。HbA1c及糖化血清蛋白監(jiān)測可較全面反映全天血糖波動(dòng)全貌，已上市的CGMS需要每12小時(shí)進(jìn)行指血血糖校正。CGMS的適應(yīng)證有，①監(jiān)測無癥狀性低血糖的發(fā)生；②提供血糖波動(dòng)信息，指導(dǎo)臨床治療。CGMS單用或聯(lián)合CSII可顯著減少低血糖時(shí)間，可作為改善血糖控制、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)及提高治療長期依從性的輔助工具。國際共識(shí)建議CGMS監(jiān)測下血糖控制目標(biāo)為平均葡萄糖水平<6.6mmol/L，目標(biāo)范圍3.9~10.0mmol/L內(nèi)時(shí)間≥70%；目標(biāo)范圍外時(shí)間血糖<3.9mmol/L低于4%，血糖<3.0mmol/L時(shí)間低于1%，血糖>10.0mmol/L時(shí)間低于25%,血糖>13.9mmol/L時(shí)間低于10%動(dòng)態(tài)血糖系統(tǒng)（CGMS）兒童糖尿病的分型診斷臨床管理與治療血糖監(jiān)測與隨訪急性并發(fā)癥的監(jiān)測糖尿病慢性并發(fā)癥糖尿病以外伴自身免疫性疾病的篩查和監(jiān)測糖尿病患兒血糖<3.9mmol/L即為需臨床干預(yù)的閾值，血糖<3.0mmol/L可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及認(rèn)知功能障礙。嚴(yán)重低血糖指低血糖發(fā)作同時(shí)伴有認(rèn)知功能障礙（包括昏迷、抽搐），需有其他人協(xié)助補(bǔ)充葡萄糖、碳水化合物或注射胰高血糖素等以糾正低血糖。發(fā)生低血糖的主要原因有胰島素注射過多、進(jìn)食偏少、運(yùn)動(dòng)或睡眠過多。既往有嚴(yán)重低血糖發(fā)作或病程較長、合并自身免疫性疾?。ㄈ缛槊訛a、艾迪生病等）、心理問題等是低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素。低血糖處理方法為血糖<3.9mmol/L且意識(shí)清醒，給予葡萄糖10~15g或其他含等量葡萄糖碳水化合物，如15min后仍低血糖則需重復(fù)上述劑量；使用CSII治療如血糖低于2mmol/L則需暫停胰島素泵。嚴(yán)重低血糖不伴昏迷予10%葡萄糖注射液2ml/kg靜脈推注，伴抽搐昏迷予10%葡萄糖4ml/kg靜脈推注；胰高血糖素靜推、肌注或皮下注射（體重≥25kg為1mg，<25kg為0.5mg）。反復(fù)低血糖給予10%葡萄糖2~5mg/（kg·min）維持，治療過程中需密切監(jiān)測患兒血糖以及有無其他癥狀。低血糖T1DM初發(fā)患兒DKA發(fā)病率15%~75%，5歲以下較易發(fā)生，其導(dǎo)致死亡的原因60%~90%為腦水腫。血酮體和尿酮體測定均有助于DKA的監(jiān)測，血酮體主要成分β-羥丁酸≥0.6mmol/L預(yù)示著代謝失代償狀態(tài)。不同血酮和血糖水平的糖尿病患兒建議如下處理：（1）血酮0~0.6mmol/L時(shí),常規(guī)測血糖；若血糖>15mmol/L，加測血酮體；（2）血酮0.6~1.5mmol/L且血糖>15mmol/L時(shí)，每2小時(shí)復(fù)查血糖和血酮，若血酮無下降，需考慮調(diào)整胰島素劑量；（3）血酮1.6~3.0mmol/L且血糖>15mmol/L時(shí)，需評(píng)估是否DKA，每2小時(shí)復(fù)查血糖和血酮；（4）血酮≥3mmol/L且血糖>15mmol/L時(shí)，需評(píng)估是否DKA，每1小時(shí)復(fù)查血糖和血酮。DKA與酮體監(jiān)測DKA處理流程兒童糖尿病的分型診斷臨床管理與治療血糖監(jiān)測與隨訪急性并發(fā)癥的監(jiān)測糖尿病慢性并發(fā)癥糖尿病以外伴自身免疫性疾病的篩查和監(jiān)測（1）臨床表現(xiàn)為階段Ⅰ腎小球?yàn)V過率增加和腎臟肥大；階段Ⅱ腎臟輕微結(jié)構(gòu)改變伴有尿微量白蛋白排泄增加，但是尿蛋白排出量在正常范圍之內(nèi)；階段Ⅲ腎臟結(jié)構(gòu)改變更加嚴(yán)重，尿微量白蛋白排泄率（albuminexcretionrate，AER）為30~300mg/24h或20~200μg/min；階段Ⅳ出現(xiàn)大量蛋白尿（AER>200μg/min或>300mg/24h）伴腎小球?yàn)V過率持續(xù)下降；階段Ⅴ為終末期腎病

。（2）診斷為血糖控制平穩(wěn)情況下6個(gè)月內(nèi)連續(xù)3次定時(shí)收集尿液，至少2次AER在20~200μg/min，或隨機(jī)尿白蛋白/尿肌酐男性為2.5~25.0mg/mmol（30.0~300.0mg/g）、女性在3.5~25.0mg/mmol（42.0~300.0mg/g）。（3）治療為首選強(qiáng)化血糖控制、限制過多蛋白攝入，通過生活方式干預(yù)及藥物將血壓持續(xù)控制在同年齡、同性別和相應(yīng)身高的第90百分位數(shù)以下。3次尿檢中2次尿白蛋白/尿肌酐>30mg/g時(shí)建議使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（常用福辛普利鈉10mg每日1次口服）。糖尿病腎病包括糖尿病視網(wǎng)膜病變[增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR)；非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR)]、并發(fā)性白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼、眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹以及視神經(jīng)病變等，糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病特有并發(fā)癥。（1）PDR臨床表現(xiàn)特征是視網(wǎng)膜新生血管形成和（或）纖維血管膜形成。血管破裂出血進(jìn)入玻璃體視網(wǎng)膜間隙或玻璃體腔，纖維血管膜收縮牽拉引起牽引性視網(wǎng)膜脫離均可導(dǎo)致視功能障礙；黃斑區(qū)視網(wǎng)膜滲出和水腫。（2）NPDR臨床表現(xiàn)特征是毛細(xì)血管瘤樣膨出改變、視網(wǎng)膜前和視網(wǎng)膜內(nèi)出血，與缺血和微梗死相關(guān)的棉絮斑、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)滲漏導(dǎo)致的硬性滲出，視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、靜脈串珠樣改變等，嚴(yán)重的NPDR兒童甚少見。（3）診斷包括直接和間接檢眼鏡檢查、熒光血管造影、立體數(shù)字和彩色膠片眼底攝影。熒光血管造影可發(fā)現(xiàn)血管功能異常（血管通透性）和結(jié)構(gòu)異常。（4）缺乏特異性治療，強(qiáng)化血糖控制是防止早期眼病變加重的最基本措施，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)；對(duì)重度非增殖期和增殖期患兒進(jìn)行血管拱環(huán)外的外層視網(wǎng)膜多點(diǎn)不連續(xù)激光治療可控制疾病的進(jìn)展，減少或減緩玻璃體出血及新生血管性青光眼的發(fā)生；出現(xiàn)玻璃體出血和牽引性視網(wǎng)膜脫離引起視功能障礙時(shí)，可以考慮手術(shù)治療。糖尿病性黃斑水腫采用抗血管內(nèi)皮生長因子治療效果優(yōu)于激光治療，但兒童資料缺乏。糖尿病眼病變神經(jīng)病變主要為周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)病變少見。（1）臨床表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變起病隱匿，最初表現(xiàn)為"襪子和手套"式的感覺功能喪失，小纖維功能障礙先于大纖維損傷，患兒通常抱怨手和（或）腳麻木、刺痛、灼燒和（或）感覺異常，可發(fā)展為持續(xù)性疼痛，后表現(xiàn)為輕度的運(yùn)動(dòng)功能喪失。局灶性周圍神經(jīng)病較少見。自主神經(jīng)病變可影響心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)，兒童青少年期亞臨床癥狀常見。①心血管自主神經(jīng)病變常見癥狀是體位性低血壓和心率改變，心率變異性喪失的進(jìn)展可能增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。②胃腸道包括"糖尿病性胃輕癱"，胃排空遲緩，惡心，餐后嘔吐，噯氣；腸道下段損害，腹痛、腹瀉、排糞便失禁。③泌尿生殖系統(tǒng)常表現(xiàn)膀胱輕癱，是否排尿猶豫不決，排尿間隔時(shí)間增加，膀胱排空不足和尿潴留。④出汗異常，體表"襪子和手套"形狀區(qū)域出汗減少，逐漸進(jìn)展為無汗癥，瞳孔對(duì)光線與黑暗反應(yīng)改變。糖尿病神經(jīng)病變神經(jīng)病變主要為周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)病變少見。（2）診斷為小神經(jīng)纖維功能評(píng)估采用溫度覺檢查或針刺檢查；大纖維功能檢查振動(dòng)覺和軟觸覺（常為10g尼龍單絲)，踝反射和膝腱反射。周圍神經(jīng)病診斷采用定量感覺震動(dòng)、熱分辨閾值和神經(jīng)傳導(dǎo)速度。心臟自主神經(jīng)測試包括：深呼吸、臥位起立、瓦爾薩瓦動(dòng)作