藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座

原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)1藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第1頁參考年3月頒布《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》《原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》（中國(guó)藥典年版二部附錄Χ?ΧC）年2月“化學(xué)藥品（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)征求意見稿”2藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第2頁主要內(nèi)容（一）概述（二）穩(wěn)定性研究考查項(xiàng)目（三）穩(wěn)定性研究基本要求（四）穩(wěn)定性研究項(xiàng)目（五）穩(wěn)定性研究結(jié)果（六）穩(wěn)定性研究匯報(bào)3藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第3頁概述藥品穩(wěn)定性：指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)能力。穩(wěn)定性研究目標(biāo)：考查原料藥或制劑性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件影響下隨時(shí)間改變規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和使用期確實(shí)定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。特點(diǎn)：階段性，貫通藥品研發(fā)全過程，始于藥品臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。4藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第4頁穩(wěn)定性研究考查項(xiàng)目在藥品保留期間易于改變，并可能會(huì)影響到藥品質(zhì)量、安全性和有效性項(xiàng)目。依據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制要求，盡可能選取能靈敏反應(yīng)藥品穩(wěn)定性指標(biāo)。與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立緊密相關(guān)。參考《原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》（中國(guó)藥典年版二部附錄Χ?ΧC）采取分析方法應(yīng)經(jīng)過充分驗(yàn)證，含有一定專屬性、準(zhǔn)確度、精密度等。5藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第5頁6藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第6頁穩(wěn)定性研究考查項(xiàng)目穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著改變，則應(yīng)改變條件再進(jìn)行試驗(yàn)。原料藥“顯著改變”應(yīng)包含：1、性狀如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)要求，晶型、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)要求。2、含量測(cè)定超出標(biāo)準(zhǔn)要求。3、相關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)要求。4、結(jié)晶水發(fā)生改變。藥品制劑“顯著改變”包含：1、含量測(cè)定中發(fā)生5%改變；或者不能到達(dá)生物學(xué)或者免疫學(xué)效價(jià)指標(biāo)。2、任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)要求。3、性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑功效性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)要求。4、pH值超出標(biāo)準(zhǔn)要求；5、制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)要求。7藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第7頁穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求包含影響原因試驗(yàn)（1批原料藥或1批制劑）、加速試驗(yàn)（3批）、長(zhǎng)久試驗(yàn)（3批）。原料藥批量應(yīng)到達(dá)中試規(guī)模要求。供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與臨床前及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)中包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。同意后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初經(jīng)過生產(chǎn)驗(yàn)證3批規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久穩(wěn)定性試驗(yàn)。制備工藝、處方、組成、規(guī)格、包裝材料等變更，進(jìn)行對(duì)應(yīng)穩(wěn)定性研究8藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第8頁原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性研究原料藥影響原因試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)久試驗(yàn)藥品制劑影響原因試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)久試驗(yàn)9藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第9頁原料藥影響原因試驗(yàn)（1）猛烈條件（2）目標(biāo)：了解影響穩(wěn)定性原因及可能降解路徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器選擇、貯存條件確實(shí)定等提供依據(jù)。影響原因試驗(yàn)結(jié)果確定適當(dāng)包裝，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)中包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)應(yīng)采取溫度和濕度等條件提供依據(jù)。為分析方法選擇提供依據(jù)。（3）詳細(xì)操作：將原料藥供試品置適宜容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層進(jìn)行試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)覺降解產(chǎn)物有顯著改變，需考慮其潛在危害性，必要時(shí)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。10藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第10頁原料藥影響原因試驗(yàn)（4）分為高溫、高濕、光照試驗(yàn)A高溫試驗(yàn)：供試品開口置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著改變，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60℃無顯著改變，則無須進(jìn)行40℃試驗(yàn)。B高濕試驗(yàn)：供試品開口置恒濕密閉容器中，于25℃、RH90％±5％條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包含吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25℃、RH75±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其它考查項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。C光照試驗(yàn)：供試品置光照箱或其它適宜光照容器內(nèi)，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)，尤其注意外觀改變。依據(jù)藥品性質(zhì)必要時(shí)能夠設(shè)計(jì)其它試驗(yàn)，如考查pH值、氧、低溫、凍融等原因?qū)λ幤贩€(wěn)定性影響。11藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第11頁原料藥加速試驗(yàn)（1）超常條件（2）目標(biāo)：對(duì)藥品在運(yùn)輸、保留過程中可能會(huì)碰到短暫超常條件下穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考查初步預(yù)測(cè)樣品在要求貯存條件下長(zhǎng)久穩(wěn)定性。（3）詳細(xì)操作：比長(zhǎng)久試驗(yàn)放置溫度最少高15℃條件下進(jìn)行。普通可選擇40℃±2℃、RH75％±5％條件下進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考查指標(biāo)。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著改變，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、RH65％±5％同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。

對(duì)溫度敏感藥品（需在冰箱中4-8℃冷藏保留）加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60％±5％（10%）條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保留藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。

12藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第12頁原料藥長(zhǎng)久試驗(yàn)（1）上市藥品要求貯存條件（2）目標(biāo)：考查藥品在運(yùn)輸、保留、使用過程中穩(wěn)定性，能直接地反應(yīng)藥品穩(wěn)定性特征確定使用期和貯存條件最終依據(jù)。（3）詳細(xì)操作：在25℃±2℃、RH60％±10％條件或30℃±2℃、RH65％±5％（藥典）條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次。對(duì)溫度敏感藥品長(zhǎng)久試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗(yàn)，制訂在低溫貯存條件下使用期。

13藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第13頁藥品制劑影響原因試驗(yàn)（1）目標(biāo)：考查制劑處方合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。（2）詳細(xì)操作：將供試品除去外包裝，置適宜開口容器中，進(jìn)行高溫、高濕與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，方法、取樣時(shí)間與原料藥相同。14藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第14頁藥品制劑加速試驗(yàn)（1）目標(biāo)：經(jīng)過加速藥品制劑化學(xué)或物理改變，探討藥品制劑穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要資料。（2）詳細(xì)操作：選擇40℃±2℃、RH75％±5％條件下進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考查指標(biāo)。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著改變，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、RH65％±5％同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。

對(duì)溫度敏感藥品制劑（需在冰箱中4-8℃冷藏保留）加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60％±5％（10%）條件下同法進(jìn)行。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水制劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥相同。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片顆粒直接用30℃±2℃、RH65％±5％。包裝在半透性容器中藥品制劑，選擇40℃±2℃、RH20％±5％（25%±5％）條件。15藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第15頁藥品制劑長(zhǎng)久試驗(yàn)（1）目標(biāo)：為制訂藥品使用期提供依據(jù)。（2）詳細(xì)操作：在25℃±2℃、RH60％±10％條件或30℃±2℃、RH65％±5％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次。對(duì)溫度敏感藥品長(zhǎng)久試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗(yàn)，制訂在低溫貯存條件下使用期；對(duì)采取半通透性容器包裝藥品制劑，長(zhǎng)久試驗(yàn)應(yīng)在25℃±2℃、RH40％±10％（5%）

或30℃±2℃、RH35％±5％條件下進(jìn)行。有些藥品制劑還考查臨用時(shí)配制和使用過程中穩(wěn)定性。16藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第16頁穩(wěn)定性研究結(jié)果（一）貯存條件確實(shí)定

影響原因試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)結(jié)果，藥品在流經(jīng)過程中可能碰到情況。（二）包裝材料/容器確實(shí)定影響原因試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料和容器結(jié)合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)結(jié)果，驗(yàn)證采取包裝材料和容器合理性。

（三）使用期確實(shí)定

綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行適當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析得到

最終使用期確實(shí)定普通以長(zhǎng)久試驗(yàn)結(jié)果來確定。17藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第17頁穩(wěn)定性研究匯報(bào)普通內(nèi)容1、供試藥品品名、規(guī)格、劑型、批號(hào)、生產(chǎn)者、原料藥起源、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間。明確給出穩(wěn)定性考查中各個(gè)批次藥品批產(chǎn)量。2、各穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對(duì)濕度、容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)性狀，如包材類型、形狀和顏色等。3、穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)程度要求。4、在研究起始和試驗(yàn)中間各個(gè)取樣點(diǎn)取得實(shí)際分析數(shù)據(jù)，普通應(yīng)以表格方式提交。并附對(duì)應(yīng)圖譜。5、檢測(cè)結(jié)果應(yīng)如實(shí)申報(bào)數(shù)據(jù)，不宜采取“符合要求”等表述。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)該用含有效成份標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)或每個(gè)制劑單位有效成份量，如μg，mg，g等表述，并給出其與開始時(shí)間檢測(cè)結(jié)果百分比。假如在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了屢次檢測(cè)，應(yīng)提供全部檢測(cè)結(jié)果及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。6、應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并得出初步結(jié)論。18藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第18頁主要內(nèi)容小結(jié)穩(wěn)定性試驗(yàn)包含：影響原因試驗(yàn)（1批原料藥或1批制