骨轉(zhuǎn)移治療課件

1概述2腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷3骨轉(zhuǎn)移癌

腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療1一、概述2惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，患者生存期短全球5年內(nèi)骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)（千人）1骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存(月)2-4多發(fā)性骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨轉(zhuǎn)移更多成骨型骨轉(zhuǎn)移更多1.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http://www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;

3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.3骨轉(zhuǎn)移類型及發(fā)生率

類型 發(fā)生率多發(fā)性骨髓瘤 溶骨性

80-100% 乳腺癌 混和性

60-80%前列腺癌 成骨性

60-80%甲狀腺癌 溶骨性40-60% 肺癌 溶骨性40-50% 腎癌

溶骨性20-30% 4不同原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率5不同原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率6不同病理類型肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率趙錫江,王鳳明等.肺癌骨轉(zhuǎn)移特性的探討.中華腫瘤雜志1998,20(1).8.7骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位8

骨成為轉(zhuǎn)移常見部位的原因紅骨髓的血供豐富腫瘤細胞產(chǎn)生黏附分子使其與骨小梁和骨髓基質(zhì)細胞相結(jié)合腫瘤細胞進一步產(chǎn)生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代謝生長因子的儲庫：轉(zhuǎn)化生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生的生長因子等，“seed-soilhypothesis”。9骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機制10侵襲血管形成多細胞聚集體血管新生原發(fā)腫瘤AdaptedbypermissionofMacmillanPublishersLtd:MundyGR.Metastasistobone:causes,consequencesandtherapeuticopportunities.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.Copyright2002.

轉(zhuǎn)移依賴于骨吸收過程中由破骨細胞釋放的骨源性生長因子遠端毛細血管駐留微小轉(zhuǎn)移粘附并遷移至血管外骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機制VEGFTGFβIGFs11骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機制骨質(zhì)破壞吸收增加，修復(fù)下降；高鈣血癥骨組織破壞塌陷、骨折、腫瘤壓迫；高鈣血癥12腫瘤導(dǎo)致的溶骨性破壞13腫瘤導(dǎo)致的溶骨：骨小梁的破壞FigurefromLMosekilde14轉(zhuǎn)移介導(dǎo)的骨損傷導(dǎo)致骨相關(guān)事件(SREs)風(fēng)險增加1,2:骨痛病理性骨折脊髓壓迫癥骨放療或手術(shù)治療腫瘤高鈣血癥(HCM)

JohnsonJR,etal.JClinOncol.2003;21:1404-1411WilliamsGetal.JBiopharmStat.2004Feb;14(1):5-21骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件(SREs)的發(fā)生15疾病骨轉(zhuǎn)移

骨折高鈣血癥放療和骨手術(shù)

骨痛骨相關(guān)事件脊髓壓迫喪失自主性后果嚴重的并發(fā)癥骨痛生存時間減少醫(yī)療保健和資源花費增加骨相關(guān)事件及其嚴重后果AdaptedwithpermissionfromKinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11(suppl):S28-S31.最終后果骨相關(guān)事件（SREs）幾乎涵蓋了其中所有客觀、可評價的關(guān)鍵事件16SREs的發(fā)生率17二、診斷18骨轉(zhuǎn)移診斷19骨轉(zhuǎn)移治療前評估及治療20惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的篩檢篩檢：放射性核素全身骨顯像（ECT）癌癥患者出現(xiàn)骨疼痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高、或高鈣血癥等癥狀，建議ECT檢查ECT選擇用于高風(fēng)險骨轉(zhuǎn)移惡性腫瘤的分期檢查參考文獻：El-KhouryGY,DalinkaMK,AlazrakiNetal,Metastaticbonedisease.AmericaCollegeofRadiology.ACRAppropriatenessCriteria.Radiology2000Jun;215(suppl):283-93腫瘤學(xué)臨床實踐指南(中國版):乳腺癌2006年第一版前列腺癌診斷治療指南，李鳴教授口頭報告21惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷放射性核素全身骨顯像

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法，非確診依據(jù)敏感性62%~98%假陰性率3%~8%特異性僅66.7%~70%假陽性33~40%22X線平片骨轉(zhuǎn)移診斷的最基本和最主要的方法敏感度低，僅44%~50%CT掃描骨轉(zhuǎn)移診斷敏感度和特異度均高MR掃描骨轉(zhuǎn)移診斷敏感度高，特異度較高注：由于骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)確診的要點指標是骨破壞，而MR在此方面不足，因此專家組對MR用于確診骨轉(zhuǎn)移尚存在爭議

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷23PET－CT掃描可以在臨床早期診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤敏感性62-100%，特異性96-100%活檢針對可疑骨轉(zhuǎn)移灶，進行細針穿刺活檢或空心穿刺針活檢，以明確診斷骨代謝生化指標

已顯示應(yīng)用前景目前該類指標尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的可靠方法惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷24影像學(xué)檢查25X線檢查

－注意的幾個問題：可鑒別溶骨和成骨性破壞，發(fā)現(xiàn)某些病理性骨折，其特異性較高（96%）而敏感性較低（48%）。ECT異常

18個月后

X線才可以顯示。不作為常規(guī)檢查手段，用于對有臨床癥狀的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像學(xué)檢查(如：全身骨顯像及

MRI)發(fā)現(xiàn)異常進行進一步評估。評估患處發(fā)生病理骨折的風(fēng)險。如果局部骨皮質(zhì)破壞達

30%及以上，則該處發(fā)生病理骨折的風(fēng)險增高，需予以適當(dāng)治療。26CT幾個特點全身骨顯像檢查陽性而X線平片陰性、有局部癥狀，疑有骨轉(zhuǎn)移瘤的患者較有價值。顯示病變與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系。CT有助于發(fā)現(xiàn)脊柱的轉(zhuǎn)移瘤有無突入椎管壓迫硬膜囊及神經(jīng)根。CT可以發(fā)現(xiàn)早期局限于髓腔內(nèi)而尚未出現(xiàn)明顯骨質(zhì)破壞的轉(zhuǎn)移灶，而且有助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤灶。CT引導(dǎo)下可對病變處穿刺活檢，從而提高了早期病理診斷的比率。27MRI對僅存在于骨髓腔內(nèi)的早期轉(zhuǎn)移灶有很高的靈敏度，能準確顯示侵犯部位、范圍及周圍軟組織情況，并可以多平面成像，有助于探尋其他較易行穿刺活檢部位的轉(zhuǎn)移灶。早期骨轉(zhuǎn)移最敏感。MRI敏感性

100%，CT敏感性

62.9%X線敏感性

48.1%。28全身骨顯像－骨轉(zhuǎn)移瘤首選方法當(dāng)轉(zhuǎn)移灶直徑≥2mm并有代謝功能改變時，骨掃描即可檢出。在有5%～15%的局部骨代謝變化時也可以顯示出來，檢出時間比X線檢查早3～6個月，但對脊柱及局限于骨髓內(nèi)的病變有相當(dāng)?shù)募訇幮月?。通常對全身骨顯像陽性的部位再行X線平片或CT檢查進一步證實。若X線檢查為陽性則可以確認為轉(zhuǎn)移灶，29PET-CTPET診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性為91.2%，特異性81.0%，準確性為88.8%，同機CT診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性80.9%，特異性76.2%，準確性79.8%。PET-CT融合圖像診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性94.1%，特異性90.5%，準確性為93.2%。30三、治療31二、骨轉(zhuǎn)移瘤的治療32骨轉(zhuǎn)移治療33治療方法

具體的治療手段包括針對病因的全身抗腫瘤治療－－化療緩解疼痛癥狀的藥物治療－－三階梯鎮(zhèn)痛預(yù)防和降低骨相關(guān)事件的－－雙磷酸鹽治療、緩解壓迫性神經(jīng)痛或降低承重骨骨折風(fēng)險的－－－－放射治療，恢復(fù)機體功能而進行的－－外科骨置換治療切斷骨轉(zhuǎn)移根本——腫瘤血管阻斷療法治療34骨轉(zhuǎn)移瘤的治療目的?緩解疼痛?脊髓減壓?保存和恢復(fù)神經(jīng)功能?重建脊柱穩(wěn)定性?提高生存質(zhì)量總體適應(yīng)癥1.病理性骨折或瀕臨病理性骨折，估計生存期>10W2.臟器功能尚可耐受手術(shù)者3.脊柱轉(zhuǎn)移灶引發(fā)神經(jīng)癥狀<3w，估計生存期>3個月4.腫瘤復(fù)發(fā)早已根治或廣泛切除；ECT僅發(fā)現(xiàn)單個轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)視其與原發(fā)惡性腫瘤一樣處理。35骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療外科手術(shù)治療骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)手術(shù)治療選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時間＞3月的骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)防性固定術(shù)選擇性用于負重長管狀骨轉(zhuǎn)移灶直徑＞2.5cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或骨皮質(zhì)破壞＞50%，預(yù)期生存＞3月的骨轉(zhuǎn)移患者36骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證負重長管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證即將發(fā)生骨折已發(fā)生骨折病變直徑>2.5cm病變>50%皮質(zhì)完全溶骨小粗隆病理性撕脫骨折放療后仍有持續(xù)性應(yīng)力性疼痛37骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證脊柱轉(zhuǎn)移癌神經(jīng)功能受損脊柱不穩(wěn)定即將發(fā)生骨折疼痛3839Mirels長管狀骨病理骨折風(fēng)險預(yù)測表參數(shù)風(fēng)險分值123部位上肢下肢粗隆周圍疼痛輕度中度負重時骨破壞特點成骨性混合性溶骨性病灶大?。ㄏ鄬τ诠侵睆剑?lt;1/31/3~2/3>2/3高骨折風(fēng)險>7分低骨折風(fēng)險≤7分40。骨轉(zhuǎn)移瘤外科治療原則:①預(yù)計患者存活二個月以上;②患者全身情況好,能夠耐受手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉;③預(yù)計外科治療后患者較術(shù)前有更好的生活質(zhì)量,能夠立即活動,有助于進一步的治療和護理;④預(yù)計原發(fā)腫瘤治療后患者有較長的無瘤生存期;⑤有孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶;⑥病理性骨折風(fēng)險高。41骨轉(zhuǎn)移瘤的治療放療作用原理?抑制或殺死腫瘤細胞?使膠原蛋白合成增加?血管纖維機制大量產(chǎn)生?成骨細胞活性增加而形成新骨?放射治療疼痛緩解率>85%?疼痛完全消失約50%?50%以上疼痛在治療開始后1-2周內(nèi)出現(xiàn)緩解?90%疼痛緩解在3個月之內(nèi)?若>6周疼痛仍無緩解，表示疼痛緩解的機會已

非常小42骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療骨轉(zhuǎn)移放射治療的作用：緩解骨疼痛減少病理性骨折的危險減輕照射區(qū)病灶進展

參考文獻：Ben-JosefE,ShamsaF,YoussefE,PorterAT.Externalbeamradiotherapyforpainfulosseousmetastases:pooleddataresponseanalysis.IntJRadiatOncolBiolPhys1999;45:715-719JSWu,RWong,MJohnstonetalRadiotherapyfractionationforthepalliationofuncomplicatedpainfulbonemetastasespracticeguidelinereport13-2,reportDate:March14,2003.CancerCareOntario&theOntarioMinistryofHealthandLong-termCare.www.cancercare.on.ca

43骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療44骨轉(zhuǎn)移治療：體外放射治療局部體外照射有癥狀的骨轉(zhuǎn)移，選擇性用于負重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療可選擇照射方案300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，單次照射（推薦級別A，證據(jù)類型I，共識推薦）45(一)放射治療用于骨轉(zhuǎn)移治療

一.是控制疼痛;二.是減少病理性骨折的危險。

46

放射治療后，照射部位局部止痛有效率85％以上，其中疼痛完全緩解率約50％，部分緩解及輕度緩解率29％。

脊椎、股骨等負重部分骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性、壓縮性骨折的危險約30％，脊椎骨轉(zhuǎn)移壓縮性骨折可導(dǎo)致脊髓壓迫及截癱，病人一旦出現(xiàn)該并發(fā)病，其生存質(zhì)量明顯降低，生存時間明顯縮短。及時負重部位骨轉(zhuǎn)移灶進行姑息性放射治療，可減低病理性骨折的危險。大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移病人，即使是晚期癌癥病人，都可能耐受局部姑息性放射治療。

47對于多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移病變，可采用大野照射，甚至半身照射，其療效可優(yōu)于小野多野的局部照射。半身照射骨多發(fā)轉(zhuǎn)移能取得明顯的疼痛緩解，而且有隨劑量提高疼痛緩解率增加的趨勢。多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的放射治療劑量射野疼痛緩解率Hoskin等6—7Gy/單次半身75%（24小時）Chua等4.5-8/單次半身70%Salazar等3Gyx5半身90%照射后3-8天48專家組對骨痛需要放療的SRE定義非承重骨的骨轉(zhuǎn)移，伴骨痛（VAS≥4分），經(jīng)中度止痛藥治療無效而接受放療屬于SREs承重骨骨轉(zhuǎn)移，伴疼痛（VAS≥4分），接受放療屬于SREs承重骨骨轉(zhuǎn)移無疼痛，但有明顯骨質(zhì)破壞而接受放療屬于伴隨治療統(tǒng)一骨痛需要放療的定義，避免放療不當(dāng)49骨轉(zhuǎn)移瘤的治療放射治療核素治療50特點：放射性核素聚集于轉(zhuǎn)移病灶區(qū)止痛顯效及持續(xù)時間類似體外照射優(yōu)點：緩解廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛出現(xiàn)新的骨轉(zhuǎn)移疼痛病灶發(fā)生率較低缺點：骨髓抑制，且恢復(fù)緩慢（12周）禁忌用于硬腦脊膜外的病變

10%治療初期短暫疼痛加重骨轉(zhuǎn)移治療：放射性核素治療證據(jù)類型：II，推薦級別：C，共識推薦51放射性核素治療骨轉(zhuǎn)移4項隨機對照研究的系統(tǒng)分析結(jié)果及評價：病例數(shù)不多(共325例)，而且觀察時間較短。放射性核素緩解疼痛持續(xù)時間1~6個月白細胞減少和血小板減少是不良反應(yīng)Roquéetal,CochraneReview

2004骨轉(zhuǎn)移治療：放射性核素治療52Meta分析：20項體外照射43種分次方式，8項放射性核素試驗。結(jié)果：（1）單次放療與分次放療止痛療效無明顯差異，不良事件（惡心嘔吐，腹瀉及骨折）相似（2）體外照射與放射性核素止痛效果相似放射性核素或半身放療可減少骨痛新病灶McQuayetal，TheCochraneLibrary,Issue2,2005.

骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療53(二)放射性同位素治療骨的放射性同位素治療是將親骨性強，能發(fā)射β射線且半衰期適宜的放射線物質(zhì)注入體內(nèi)，使骨轉(zhuǎn)移部位出現(xiàn)高度選擇性的放射性核素濃聚，利用該核素不斷發(fā)射的β射線對轉(zhuǎn)移灶進行照射，達到止痛和殺死腫瘤細胞的作用。54（二）放射性同位素治療89Sr、

SmEDTMP、

Re-HEDP、

P等

SmEDTMP（釤乙二胺四甲撐磷酸）對骨轉(zhuǎn)移癌患者姑息治療鎮(zhèn)痛效果明顯，而且對部分患者有消退腫瘤的作用。89Sr（鍶）在骨轉(zhuǎn)移癌的攝取量是正常骨的2～25倍。89Sr的物理半衰期長，至少可滯留在轉(zhuǎn)移灶內(nèi)100d，因而極大部分的輻射效應(yīng)在此期間達到，所以療效較好.55

186Re-HEDP(錸－羥基亞乙基二磷酸鹽)對轉(zhuǎn)移性骨癌骨痛的止痛率為70%～90%，治療骨轉(zhuǎn)移癌的鎮(zhèn)痛緩解率迅速，平均反應(yīng)期為5.7個月。

32P可濃聚于骨髓、骨小梁及骨質(zhì)，能緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛。由于32P對造血系統(tǒng)有明顯抑制作用，所以目前臨床已較少使用。。56骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療化療重要地位若原發(fā)腫瘤對化療敏感，則化療可在極短時間內(nèi)緩解骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛，2-3周后ECT檢查可發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶明顯減少，核素濃集變淡。

一般主張，無論原發(fā)腫瘤是否切除，轉(zhuǎn)移灶是單發(fā)或多發(fā)，或轉(zhuǎn)移瘤是否切除，均應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類型采取聯(lián)合化療。57高鈣血癥治療58高鈣血癥高鈣血癥是威脅患者生命的嚴重并發(fā)癥發(fā)病率低：國內(nèi)調(diào)查其患病率0.92%中、重度高血鈣需立即治療參考文獻王濤，宋三泰，江澤飛等，伊班膦酸治療惡性腫瘤性高鈣血癥的臨床研究，中華腫瘤雜志ChinJOncol,December2004,Vol26,No.12:739-741BodyJJ.Currentandfuturedirectionsinmedicaltherapy:hypercalcemia.Cancer,2000,88(12Suppl):3054-3058.59高鈣血癥治療治療前評估：高鈣血癥血總鈣值輕度2.75-<3mmol/L；中度3-3.5mmol/L；重度＞3.5mmol/L，高鈣危象≥3.75mmol/L治療適應(yīng)證：有癥狀、體征的中重度高血鈣60高鈣血癥治療高血鈣治療方法1、擴容、促尿鈣排泄2、利尿3、雙膦酸鹽：有效方法，推薦確診后盡早用藥，

2-4日起效，4-7日達最好療效，60-70％患者

血鈣降至正常水平，效果持續(xù)1-4周。4、降鈣素：起效快，但療效不如雙膦酸鹽膦酸鹽治療高鈣血癥證據(jù)水平：I，推薦級別：A，共識推薦：61骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療雙膦酸鹽原理：屬于骨吸收抑制劑，其治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要機制為抗骨吸收。1.吸附于礦物質(zhì)的結(jié)合位點上，干擾破骨細胞的附著。2.被破骨細胞攝取，抑制溶酶體酶及前列腺素等的合成，致破骨細胞功能下降。3.抑制成骨細胞介導(dǎo)的細胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生，組織破骨細胞的修復(fù)。4.誘導(dǎo)破骨細胞凋亡。作用：1.可預(yù)防和治療骨破壞病變。2.可預(yù)防高鈣血癥。3.可緩解疼痛。但對于改善生存率沒有貢獻62骨轉(zhuǎn)移治療：膦酸鹽治療膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的地位基礎(chǔ)用藥不能取代現(xiàn)有的疼痛治療不能取代放射治療和其他治療手段63雙膦酸鹽臨床療效Meta分析：絕大部分研究結(jié)果支持膦酸鹽可降低骨相關(guān)事件的發(fā)生率膦酸鹽降低錐體骨折、非錐體骨折、復(fù)合型骨折、骨轉(zhuǎn)移病灶的放療、高鈣血癥有顯著意義64骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽證據(jù)水平推薦級別推薦治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：I

A共識推薦降低骨相關(guān)事件：I

A共識推薦治療高鈣血癥：I

A共識推薦65觀點推薦使用不推薦使用影像學(xué)診斷是骨破壞，沒有