2023年細(xì)胞基因治療CDMO行業(yè)深度研究 引領(lǐng)生物醫(yī)藥新浪潮

2023年細(xì)胞基因治療CDMO行業(yè)深度研究引領(lǐng)生物醫(yī)藥新浪潮細(xì)胞基因療法：千帆競(jìng)發(fā)，引領(lǐng)生物醫(yī)藥新浪潮CGT療法引領(lǐng)生物醫(yī)藥新浪潮細(xì)胞和基因療法（CellandGeneTherapy,CGT）是目前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最具前景的發(fā)展方向。細(xì)胞治療是指應(yīng)用人自體或異體來(lái)源的細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸入（或植入）人體，用于疾病治療的過(guò)程。體外操作包括但不限于分離、純化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、活化、細(xì)胞系的建立、凍存復(fù)蘇等?；蛑委熓侵竿ㄟ^(guò)基因添加，基因修正，基因沉默等方式修飾個(gè)體基因的表達(dá)或修復(fù)異?；?，達(dá)到治愈疾病目的的療法?；蛑委熤饕煞譃橐圆《緸檩d體的基因替代和非病毒載體的基因編輯。本文中僅討論經(jīng)過(guò)基因改造的細(xì)胞療法及基因替代療法（干細(xì)胞療法無(wú)基因編輯流程，而基因編輯療法目前尚不成熟）。CGT療法是繼小分子、大分子靶向療法之后的新一代精準(zhǔn)療法，引領(lǐng)生物制藥的新一輪浪潮。傳統(tǒng)藥物往往作用于蛋白，而基因治療則直接作用于DNA，在根源上治療疾病。根據(jù)作用類(lèi)型的不同，我們主要可將CGT分為兩大類(lèi)——體內(nèi)治療和體外治療：體外治療：借助整合型病毒載體（如慢病毒載體）在體外條件下將基因?qū)肭绑w細(xì)胞或干細(xì)胞基因組，伴隨細(xì)胞分裂將基因傳遞至子代細(xì)胞，再將細(xì)胞回輸至體內(nèi)。體外治療的代表為細(xì)胞療法。體內(nèi)治療：借助質(zhì)粒、病毒載體將功能基因或健康基因轉(zhuǎn)入至宿主細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)相關(guān)基因的持續(xù)表達(dá)。常用載體包括腺相關(guān)病毒、腺病毒，非病毒載體包括脂質(zhì)體等。體內(nèi)治療的代表為基因療法?！凹?xì)胞基因治療”引領(lǐng)的第四次制藥工業(yè)新浪潮已至。制藥工業(yè)歷經(jīng)四次浪潮：①確定的藥物活性成分，未知的分子靶點(diǎn)→②一個(gè)靶點(diǎn)一個(gè)藥→③重組蛋白/單抗生物藥→④多特異性藥物+細(xì)胞基因治療。進(jìn)入21世紀(jì)的第二個(gè)十年后，新一代生物技術(shù)層出不窮。每個(gè)新的技術(shù)路徑經(jīng)歷“概念驗(yàn)證”→“技術(shù)改進(jìn)以克服重大挑戰(zhàn)”→“適應(yīng)癥擴(kuò)展和重磅炸彈藥物的激增”→“進(jìn)一步改進(jìn)擴(kuò)展到更多領(lǐng)域”的不同階段，不同程度地顛覆了以往的傳統(tǒng)治療手段，也獲得了商業(yè)成功。而在基因編輯技術(shù)得到革命性突破后（CRISPR-Cas9的出現(xiàn)），也讓與基因工程密不可分的CGT走上了時(shí)代舞臺(tái)。目前CGT治療領(lǐng)域以腫瘤和罕見(jiàn)病為主，逐漸向其他疾病領(lǐng)域拓展。根據(jù)ASGCT（AmericanSocietyofGene&CellTherapy）統(tǒng)計(jì)，截至2022Q3，全球在研CGT管線中體外治療占73%，其中CAR-T約占體外治療的49%。CAR-T療法的主要治療領(lǐng)域?yàn)槟[瘤（98%）。而在所有的在研管線中，針對(duì)腫瘤的產(chǎn)品約占到44%，排名第一。排名第二的則為非腫瘤罕見(jiàn)?。ㄒ赃z傳性罕見(jiàn)病為主）。CGT療法目前仍處于萌芽階段。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2023年1月6日，全球僅有19款CGT療法產(chǎn)品在主流市場(chǎng)（美日歐）上市，其中僅2022年便上市7款。市場(chǎng)正處于爆發(fā)式發(fā)展階段，潛力巨大。CGT療法方興未艾，即將迎來(lái)高速增長(zhǎng)期全球CGT市場(chǎng)快速擴(kuò)容，上下游企業(yè)有望共同受益。根據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測(cè)（轉(zhuǎn)引自和元生物招股書(shū)），全球CGT療法的市場(chǎng)規(guī)模有望在2025年達(dá)到305.4億美元，對(duì)應(yīng)2020-2025年CAGR高達(dá)71.2%，預(yù)計(jì)中國(guó)市場(chǎng)到2025年達(dá)到178.9億元，對(duì)應(yīng)2020-2025年CAGR達(dá)到276.0%。終端需求的高速增長(zhǎng)將帶動(dòng)上游“賣(mài)水人”一同受益。目前CGT產(chǎn)品主要在2017年后獲批，行業(yè)仍處于萌芽期。細(xì)胞基因治療作為新一代生物技術(shù)革命產(chǎn)物，終端市場(chǎng)有望快速增長(zhǎng)，衍生出充足的CGT產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)需求，為CDMO企業(yè)發(fā)展提供廣闊空間。CGT行業(yè)內(nèi)投融資景氣度高，并購(gòu)&合作交易頻繁2015年以來(lái)，全球基因治療行業(yè)加快發(fā)展，行業(yè)融資不斷升溫。風(fēng)險(xiǎn)投資、私募投資、IPO十分活躍。特別在2017年以后，隨著腺相關(guān)病毒藥物L(fēng)uxturna和2款CAR-T藥物Kymriah和Yescarta的上市，基因治療行業(yè)迅猛發(fā)展，行業(yè)融資總額從2017年的約75億美元大幅增長(zhǎng)至2021年的227億美元。2022年，基因治療領(lǐng)域在行業(yè)總體投融資中的占比從7%上升至17%。行業(yè)內(nèi)并購(gòu)交易頻繁，大藥企傾向于通過(guò)并購(gòu)或合作交易入場(chǎng)：2017年，Gliead以119億美元的價(jià)格收購(gòu)KitePharma；2018年，BMS（Celgene）斥資55億美金收購(gòu)Juno。行業(yè)內(nèi)合作交易同樣活躍，Bigpharma也通過(guò)戰(zhàn)略合作等方式進(jìn)入CGT領(lǐng)域。禮來(lái)、羅氏、諾華等均通過(guò)收購(gòu)/交易等方式進(jìn)入CGT領(lǐng)域。CGT賽道千帆競(jìng)發(fā)，研發(fā)熱情高漲研發(fā)熱情高漲，全球CGT研發(fā)管線快速增長(zhǎng)，約占到全球管線的10%。CGT概念在上世紀(jì)80年代左右出現(xiàn)，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的發(fā)展、積累、失敗、驗(yàn)證，在基因技術(shù)趨于成熟后迎來(lái)爆發(fā)。根據(jù)ASGCT的統(tǒng)計(jì)，截止2022Q3，全球在研CGT管線達(dá)到2031個(gè)，呈逐季度上升趨勢(shì)。而根據(jù)PharmaIntelligence2022年度報(bào)告，預(yù)計(jì)全球2022年在研的藥物約為20109個(gè)。CGT療法已占到全球在研管線的約10%。CGT以10%的管線占比得到了23%的投融資，可見(jiàn)該領(lǐng)域受資本熱捧的程度。目前CGT治療大部分處于早期，70%以上的CGT管線在臨床前階段，進(jìn)入臨床后期或申報(bào)階段項(xiàng)目較少。CGT領(lǐng)域整體處于萌芽階段，后續(xù)管線動(dòng)力充沛。產(chǎn)品上市迎來(lái)井噴期，商業(yè)化有望實(shí)現(xiàn)快速增長(zhǎng)以基因療法為代表的新一代精準(zhǔn)醫(yī)療快速興起，對(duì)以小分子和大分子藥物為主的創(chuàng)新藥市場(chǎng)起到了重要的補(bǔ)充、迭代和開(kāi)拓作用。近年來(lái)，諾華、安進(jìn)、百時(shí)美施貴寶、吉利德等跨國(guó)新藥研發(fā)巨頭通過(guò)自研或收購(gòu)方式，廣泛布局基因治療，其獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市的基因治療藥物持續(xù)增加，覆蓋適應(yīng)癥不斷拓展，部分重要藥物已納入美國(guó)、英國(guó)、日本等多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)保體系。細(xì)胞基因治療產(chǎn)品有望誕生下一個(gè)百億美元級(jí)的“重磅炸彈”。2017年可以稱(chēng)為CGT療法商業(yè)化元年（排除早年上市后因療效不佳而退市的產(chǎn)品）。隨著CGT療法的臨床前景逐步凸顯，以及CRISPR基因編輯等技術(shù)的運(yùn)用，細(xì)胞和基因療法的熱度只增不減。2021年，兩款CAR-T療法在中國(guó)相繼獲批上市，標(biāo)志著中國(guó)的血液瘤患者正式邁入細(xì)胞治療時(shí)代，而基因療法目前在國(guó)內(nèi)進(jìn)度相對(duì)較為緩慢。CDMO有望助力CGT突破工藝瓶頸，拓寬市場(chǎng)邊界細(xì)胞基因治療擁有眾多優(yōu)點(diǎn)，但可及性是目前最大問(wèn)題之一，主要由以下幾個(gè)因素導(dǎo)致：成本高居不下導(dǎo)致治療費(fèi)用高昂：基因療法因主要用于治療罕見(jiàn)病，患者人數(shù)較少，故定價(jià)極高（200萬(wàn)美元以上）。而細(xì)胞療法產(chǎn)品僅生產(chǎn)成本就在8-10萬(wàn)美元左右，終端價(jià)格則高達(dá)40萬(wàn)美元。雖然各個(gè)公司均有推出針對(duì)基因或細(xì)胞療法的分期付款或按療效付款政策，但定價(jià)依舊高過(guò)絕大多數(shù)傳統(tǒng)藥物。自體工藝導(dǎo)致制備周期長(zhǎng)：以諾華的Kymriah為例，從采集患者T細(xì)胞到回輸?shù)奶幚頃r(shí)間在3周左右。而接受CAR-T療法的病人往往病情較重，常規(guī)療法已經(jīng)失效，過(guò)長(zhǎng)的制備周期可能導(dǎo)致期間疾病進(jìn)程發(fā)生變化。目前可治療疾病領(lǐng)域相對(duì)較少，可受益患者有限：目前細(xì)胞療法的適應(yīng)癥主要為部分血液瘤，基因療法主要適應(yīng)癥為特定基因突變導(dǎo)致的遺傳性罕見(jiàn)病。有限的治療領(lǐng)域也讓可以從該療法中受益的患者人數(shù)受到了限制。我們認(rèn)為目前CGT有三大潛在突破方向：定制化通用化：通用型CAR-T可采用健康供體的T細(xì)胞，可進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)?？墒沟眉?xì)胞療法成為即用型藥物，并可使成本降低為現(xiàn)在的約1/10，從而降低CAR-T藥物售價(jià)。是目前細(xì)胞療法最有希望突破的方向。目前異體通用型CAR-T面臨最大的問(wèn)題是免疫排斥和持久性。目前主要以iPSC和敲除TCR等手段克服。目前AllogeneTherapeutics公司的產(chǎn)品進(jìn)度最快，已進(jìn)入臨床II期。血液瘤實(shí)體瘤：若細(xì)胞療法能拓展到實(shí)體瘤領(lǐng)域，潛在的受益人群將大幅增加。根據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)，每年新發(fā)血液瘤患者僅占癌癥總新發(fā)患者的6%-7%，絕大部分患者罹患實(shí)體瘤。但細(xì)胞療法對(duì)于實(shí)體瘤的攻克依然挑戰(zhàn)重重：1）腫瘤微環(huán)境更為復(fù)雜；2）缺乏特異性抗原；3）存在免疫抑制，傳統(tǒng)CAR-T治療效果不佳。且絕大部分實(shí)體瘤已有療效較好且更為經(jīng)濟(jì)的前線藥物選擇，細(xì)胞療法面臨更大的競(jìng)爭(zhēng)。目前CAR-T對(duì)于實(shí)體瘤領(lǐng)域的探索集中在肝癌、胃癌、腸癌等領(lǐng)域，且已有較為積極的I期臨床數(shù)據(jù)讀出，目前進(jìn)度最快的產(chǎn)品處于II期。罕見(jiàn)病常見(jiàn)?。耗壳盎虔煼ㄒ灾委熀币?jiàn)病為主，每個(gè)適應(yīng)癥能治療的患者十分有限。而藥企為了收回研發(fā)成本，往往將罕見(jiàn)病用藥定極高的價(jià)格。而在基因療法走向常見(jiàn)病領(lǐng)域后，基因療法的價(jià)格有望明顯下降，終端市場(chǎng)空間也將打開(kāi)天花板。但目前基因療法治療常見(jiàn)病的靶點(diǎn)探索尚不明確，且大部分常見(jiàn)病領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)極為激烈（糖尿病、高血脂等），基因療法需要拿出更令人信服的臨床表現(xiàn)。目前在研基因療法的適應(yīng)癥有腫瘤、糖尿病、高血脂等，根據(jù)相關(guān)公司公告，已有項(xiàng)目進(jìn)入臨床III期。CDMO企業(yè)將賦能下游企業(yè)實(shí)現(xiàn)突破：開(kāi)發(fā)端：與下游企業(yè)共同開(kāi)發(fā)新型CGT技術(shù)，提供工藝設(shè)計(jì)及優(yōu)化服務(wù)，解決目前細(xì)胞療法在工藝端遇到的瓶頸，降低生產(chǎn)成本。生產(chǎn)端：若CGT實(shí)現(xiàn)突破，終端患者人數(shù)將迎來(lái)數(shù)倍甚至數(shù)十倍的增長(zhǎng)，CDMO企業(yè)提供GMP生產(chǎn)、檢測(cè)服務(wù)，助力下游企業(yè)推廣藥品，惠及更多患者。CGTCDMO：踏浪前行，賦能下游企業(yè)同成長(zhǎng)行業(yè)概覽：2025年有望出現(xiàn)營(yíng)收超百億元龍頭公司，病毒生產(chǎn)能力成為關(guān)鍵CGT大規(guī)模生產(chǎn)成本拆分：病毒載體和細(xì)胞制備環(huán)節(jié)占據(jù)最多比例。通過(guò)參考AdrianaGLopes等人發(fā)表于Cell&GeneTherapyInsights的《Costanalysisofvein-to-veinCART-celltherapy:automatedmanufacturingandsupplychain》，ASGCT和ARM的季度/半年度報(bào)告以及業(yè)內(nèi)各公司財(cái)報(bào)，我們對(duì)CAR-T大規(guī)模生產(chǎn)（5000人份）情景下的各流程成本進(jìn)行了拆分——根據(jù)我們估算，大規(guī)模自體CAR-T的生產(chǎn)成本（包括人力、運(yùn)輸、固定資產(chǎn)折舊等）在8-10萬(wàn)美元左右，而CAR-T的終端售價(jià)在35萬(wàn)-40萬(wàn)美元，若實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)后對(duì)應(yīng)的毛利率有可能達(dá)到75%-80%。其中：上游儀器設(shè)備與土地廠房的折舊費(fèi)用約占生產(chǎn)成本的10%；根據(jù)藥明生基官網(wǎng)披露，CAR-T生產(chǎn)中，慢病毒成本約占生產(chǎn)成本的50%。我們預(yù)計(jì)：質(zhì)粒約占其中的20%。質(zhì)粒、病毒環(huán)節(jié)約占總生產(chǎn)成本的10%，40%。細(xì)胞生產(chǎn)環(huán)節(jié)約占15%。細(xì)胞療法是保質(zhì)期相對(duì)較短的“活藥物”，且工藝流程復(fù)雜，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)控質(zhì)檢提出了極高的要求，QA/QC環(huán)節(jié)在成本中約占10%，而CDMO企業(yè)的其他服務(wù)約占成本的5%；藥企則在冷鏈運(yùn)輸、銷(xiāo)售等環(huán)節(jié)承擔(dān)剩余約10%的成本。我們認(rèn)為，目前降低成本是CGT工藝優(yōu)化的主要目標(biāo)。病毒載體作為壁壘最高、成本最高的關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)（細(xì)胞治療及基因治療都需要病毒載體進(jìn)行遺傳物質(zhì)的遞送），其生產(chǎn)能力也將成為判斷CDMO競(jìng)爭(zhēng)力的重要指標(biāo)。CGT工藝流程復(fù)雜，環(huán)環(huán)相扣，兼具質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞開(kāi)發(fā)生產(chǎn)能力以及下游檢測(cè)、質(zhì)控能力的一站式CDMO平臺(tái)將顯著提高客戶(hù)黏性，從而形成項(xiàng)目的良性導(dǎo)流。同時(shí)，由于細(xì)胞療法的終端產(chǎn)品為“活細(xì)胞”，對(duì)生產(chǎn)設(shè)施的在地性要求更高（多國(guó)海關(guān)對(duì)活細(xì)胞進(jìn)出口有嚴(yán)格限制），布局國(guó)際化產(chǎn)能的企業(yè)也將在細(xì)胞生產(chǎn)業(yè)務(wù)占據(jù)優(yōu)勢(shì)?；诟魃a(chǎn)環(huán)節(jié)的拆分，我們推算出了不同環(huán)節(jié)的潛在市場(chǎng)空間。我們基于如下假設(shè)：根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，2025年全球細(xì)胞療法（廣義，包括非基因編輯細(xì)胞療法）市場(chǎng)將達(dá)到175億美元。我們假設(shè)90%市場(chǎng)份額為經(jīng)基因編輯的細(xì)胞療法，則對(duì)應(yīng)市場(chǎng)為157.5億美元；假設(shè)每劑細(xì)胞療法售價(jià)（全球平均）為35萬(wàn)美元，對(duì)應(yīng)約有4.5萬(wàn)名患者接受了經(jīng)基因編輯的細(xì)胞療法；根據(jù)ASGCT報(bào)告，截至2022Q4，全球約有388個(gè)經(jīng)基因編輯的細(xì)胞療法項(xiàng)目處于臨床中。由于目前大量項(xiàng)目（70%）仍處于臨床前階段，我們預(yù)計(jì)未來(lái)每年處于臨床中的項(xiàng)目增加10%，到2025年達(dá)到516個(gè)。其中I期/II期/III期臨床占比分別為50%/40%/10%；根據(jù)ClincialTrials數(shù)據(jù)，我們綜合考慮了細(xì)胞療法開(kāi)展多個(gè)臨床的可能性（針對(duì)不同癌種、不同治療線數(shù)及不同組合）和不同階段臨床試驗(yàn)入組患者的平均人數(shù)及耗時(shí)，我們假設(shè)每個(gè)細(xì)胞療法I期臨床約耗時(shí)一年，共入組30名患者；II期臨床約耗時(shí)兩年，共入組70名患者；III期臨床約耗時(shí)5年，共入組200名患者。根據(jù)以上假設(shè)，我們預(yù)計(jì)2025年接受經(jīng)基因編輯的細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的患者約為1.7萬(wàn)名。到2025年，全球約需6.2萬(wàn)劑細(xì)胞療法。假設(shè)每劑細(xì)胞療法對(duì)應(yīng)病毒成本約為35萬(wàn)*25%*40%=3.5萬(wàn)美元。則2025年細(xì)胞療法對(duì)應(yīng)的病毒工藝市場(chǎng)約為21.7億美元。基因療法生產(chǎn)端市場(chǎng)測(cè)算：由于治療領(lǐng)域的不同，基因療法分為局部給藥和全身性給藥。局部給藥的基因療法對(duì)應(yīng)的AAV劑量較?。?0^11-10^12vg），所需病毒量較低，暫時(shí)不納入計(jì)算；全身性給藥的基因療法所需AAV劑量大（10^14-10^15vg），對(duì)應(yīng)患者人群更廣（血友病、SMA、DMD等），市場(chǎng)更為廣闊。故僅計(jì)算全身性給藥基因療法對(duì)于病毒載體的需求。根據(jù)CellandGeneTherapyInsights對(duì)AAV生產(chǎn)參數(shù)的假設(shè)，生產(chǎn)一劑（1.3*1015vg）AAV所需成本（包括培養(yǎng)基、層析介質(zhì)、質(zhì)粒、QAQC、人工等）約為10.4萬(wàn)美元，我們假設(shè)毛利約為55%（參考OxfordBiomedica財(cái)報(bào)），則一劑AAV報(bào)價(jià)約為23萬(wàn)美元；EvaluatePharma預(yù)測(cè)，2025年全球基因療法市場(chǎng)將達(dá)到124億美元。假設(shè)基因療法的價(jià)格為220萬(wàn)美元/劑，對(duì)應(yīng)約有5600名患者接受基因療法治療；根據(jù)ASGCT報(bào)告，截至2022年Q4，全球約有144個(gè)基因療法項(xiàng)目處于臨床中。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)，約60%的基因療法需要全身性給藥，對(duì)應(yīng)約86個(gè)項(xiàng)目，假設(shè)其中90%項(xiàng)目使用AAV作為遞送載體。由于目前大量項(xiàng)目（70%）仍處于臨床前階段，我們預(yù)計(jì)未來(lái)每年處于臨床中的項(xiàng)目增加10%，2025年達(dá)到131個(gè)。其中I期/II期/III期臨床占比分別為50%/40%/10%；根據(jù)ClincialTrials數(shù)據(jù)，綜合考慮了基因療法不同階段臨床試驗(yàn)入組患者的平均人數(shù)及耗時(shí)，我們假設(shè)每個(gè)基因療法I期臨床約耗時(shí)一年，共入組15名患者；II期臨床約耗時(shí)兩年，共入組30名患者；III期臨床約耗時(shí)3年，共入組120名患者。對(duì)應(yīng)接受以AAV作為載體的基因療法臨床試驗(yàn)的患者約為2100名。2025年全球約需要7700劑基于AAV的基因療法，對(duì)應(yīng)約17.8億美元病毒工藝市場(chǎng)。質(zhì)粒市場(chǎng)約為病毒市場(chǎng)的20%，2025年達(dá)到7.7億美元。外包率：Catalent在年報(bào)中預(yù)測(cè)CGT領(lǐng)域外包率將達(dá)到67%，以此為基礎(chǔ)對(duì)各生產(chǎn)環(huán)節(jié)的外包率進(jìn)行假設(shè)。質(zhì)粒市場(chǎng)最為成熟，大部分企業(yè)傾向于購(gòu)買(mǎi)質(zhì)?，F(xiàn)貨，假設(shè)外包率為80%；病毒工藝最為復(fù)雜，且產(chǎn)能緊張，假設(shè)外包率為70%；藥企更傾向于自己完成最后一步的細(xì)胞生產(chǎn)，假設(shè)外包率為30%。市占率：根據(jù)各公司財(cái)報(bào)，2020年CGT領(lǐng)域龍頭（Lonza、Catalent）市占率在20-25%之間。我們認(rèn)為CGT領(lǐng)域?qū)τ贑DMO的一體化、國(guó)際化要求更高，龍頭優(yōu)勢(shì)更為明顯。預(yù)測(cè)2025年龍頭市占率約為20%。開(kāi)發(fā)端收入：參考大分子龍頭藥明生物2016-2020年臨床前及臨床后項(xiàng)目收入占比：2020年以前藥明生物開(kāi)發(fā)端占比高于生產(chǎn)端（2016:69%vs.31%，2020:50%vs.50%）。我們認(rèn)為在行業(yè)處于早期階段時(shí)，開(kāi)發(fā)端項(xiàng)目收入將高于生產(chǎn)端。因此我們預(yù)計(jì)2025年開(kāi)發(fā)端市場(chǎng)約為40億美元，略高于生產(chǎn)端市場(chǎng)。綜上，可得：細(xì)胞生產(chǎn)對(duì)應(yīng)CMO市場(chǎng)約為2.7億美元，病毒生產(chǎn)27.7億美元，質(zhì)粒生產(chǎn)6.2億美元，約合37億美元；D端市場(chǎng)空間略高于M端市場(chǎng)空間，約為40億美元。假設(shè)頭部企業(yè)市占率達(dá)到20%，則營(yíng)收在15.4億美元左右；參考藥明生物凈利率（30%左右），假設(shè)凈利率為25%，凈利約為3.9億美元。我們認(rèn)為2025年CGTCDMO龍頭的收入有望突破100億元人民幣。CGTCDMO：高壁壘高成本的生產(chǎn)工藝帶來(lái)上游高成長(zhǎng)空間載體開(kāi)發(fā)為CGTCXO獨(dú)有的服務(wù)內(nèi)容：和傳統(tǒng)藥物CRO相比，基因治療CRO除同樣提供藥理藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究和臨床研究階段的相關(guān)服務(wù)外，還包括：1、目的基因的篩選、確認(rèn)與功能研究；2、針對(duì)目的基因的模型構(gòu)建；3、載體選擇和構(gòu)建?；蛑委烠DMO提供臨床前研究階段、臨床研究階段、商業(yè)化生產(chǎn)階段的工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)以及產(chǎn)品檢測(cè)與質(zhì)量控制服務(wù)。CGT的生產(chǎn)成本占銷(xiāo)售額比例更高，上游企業(yè)市場(chǎng)空間潛力明顯增加。細(xì)胞療法的產(chǎn)品毛利顯著低于傳統(tǒng)藥物。以國(guó)內(nèi)幾個(gè)代表性公司為例，小分子藥物（貝達(dá)藥業(yè)）毛利率在90%左右，大分子藥物（康方生物，信達(dá)生物）毛利率在80%左右。國(guó)內(nèi)CAR-T產(chǎn)品即使售價(jià)較高（120萬(wàn)/劑），但毛利依然偏低。目前美國(guó)市場(chǎng)CAR-T療法的毛利率在~75%左右。毛利率偏低主要是由于CGT產(chǎn)品生產(chǎn)成本占比較高。從化學(xué)合成的小分子類(lèi)新藥→重組蛋白/單抗類(lèi)新藥→細(xì)胞基因治療，隨著全球醫(yī)藥市場(chǎng)銷(xiāo)售中新分子模式的迭代提升，生產(chǎn)成本占比在不斷增加?！埃ㄉa(chǎn)設(shè)備+耗材）/銷(xiāo)售額”的占比在不斷提升，從個(gè)位數(shù)占比提升到10%-20%，驅(qū)動(dòng)上游產(chǎn)業(yè)鏈目標(biāo)市場(chǎng)空間潛力明顯增加。CGTCXO市場(chǎng)前景廣闊，市場(chǎng)快速擴(kuò)容。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)（轉(zhuǎn)引自和元生物招股書(shū)），全球CGTCDMO2020-2025年CAGR為35%，增長(zhǎng)迅速，預(yù)計(jì)在2025年全球CGTCDMO市場(chǎng)將達(dá)到78.6億美元；中國(guó)市場(chǎng)增速更高，2020-2025年CAGR為51.6%，將在2025年突破百億規(guī)模；與之相比，全球生物藥CDMO2020-2025年的CAGR在19%左右，CGTCDMO增速顯著更高。市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局尚未定型，后起之秀仍有機(jī)會(huì)。海外兩大傳統(tǒng)CDMO龍頭目前暫時(shí)處于領(lǐng)先地位，但并未形成明顯的壟斷格局。細(xì)胞基因治療正處于技術(shù)快速迭代階段，新興CDMO企業(yè)有機(jī)會(huì)通過(guò)細(xì)分領(lǐng)域切入市場(chǎng)。CGTCDMO外包率更高，黏性更強(qiáng)，主要有以下幾個(gè)原因：根據(jù)RootsAnalysis數(shù)據(jù)，CGT主要管線掌握在中小型企業(yè)手中，而這些企業(yè)的外包意愿相對(duì)更高。從藥企規(guī)模來(lái)看，大藥企的管線占比僅4%，91%的管線都掌握在biotech企業(yè)手上，而中小型制藥企業(yè)由于人力財(cái)力物力都十分有限，對(duì)外包服務(wù)的依賴(lài)程度極高。根據(jù)Frost&Sullivan的統(tǒng)計(jì)（轉(zhuǎn)引自《CDMO行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來(lái)趨勢(shì)研究報(bào)告》），CGT藥物所需的前期投入顯著高于傳統(tǒng)藥物，更催生出這類(lèi)企業(yè)對(duì)于外包服務(wù)的需求。根據(jù)CRB調(diào)查，擁有自有生產(chǎn)設(shè)施的CGT療法企業(yè)僅占約20%。CRB在2020年完成了對(duì)150家CGT治療企業(yè)的調(diào)查，結(jié)果顯示擁有自有生產(chǎn)能力的企業(yè)僅占到約20%，大部分企業(yè)需要在開(kāi)發(fā)或生產(chǎn)環(huán)節(jié)選擇CDMO進(jìn)行外包。在同時(shí)開(kāi)展異體和自體療法的企業(yè)中，外包意愿高達(dá)84%。成本壓力促使CGT企業(yè)進(jìn)行外包，工藝開(kāi)發(fā)成為行業(yè)痛點(diǎn)。CGT藥物前期研發(fā)及生產(chǎn)投入更高。CGT藥物的研發(fā)難度高，前期投入的費(fèi)用更大，與CDMO合作可以節(jié)約成本。根據(jù)Frost&Sullivan的測(cè)算（轉(zhuǎn)引自《CDMO行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來(lái)趨勢(shì)研究報(bào)告》），CGT藥物研發(fā)所需的資金投入約為傳統(tǒng)藥物的1.2-1.5倍。對(duì)于資金較為緊張的中小型企業(yè)，較高的投入意味著更高的風(fēng)險(xiǎn)。而將部分環(huán)節(jié)外包給更具經(jīng)驗(yàn)的CDMO企業(yè)，可以在節(jié)約成本的同時(shí)，提高項(xiàng)目的成功率。企業(yè)普遍認(rèn)為工藝開(kāi)發(fā)和自動(dòng)化生產(chǎn)為行業(yè)難點(diǎn)：基因治療藥物的工藝開(kāi)發(fā)難度大，控制復(fù)雜。根據(jù)CRB的調(diào)查顯示，CGT研發(fā)企業(yè)普遍認(rèn)為商業(yè)化生產(chǎn)方面最大的挑戰(zhàn)來(lái)自于工藝。工藝的開(kāi)發(fā)與優(yōu)化及生產(chǎn)自動(dòng)化是目前制約CGT大規(guī)模生產(chǎn)的原因之一，而CDMO企業(yè)有解決工藝上的難題的天然動(dòng)力，并以豐富的經(jīng)驗(yàn)助力CGT療法企業(yè)終端擴(kuò)容。CGT療法的獨(dú)特性使得在岸服務(wù)屬性相對(duì)較強(qiáng)：由于CGT療法使用的是“活”藥物（活病毒與活細(xì)胞），在進(jìn)出口方面有所限制，終端藥物在岸生產(chǎn)的屬性相對(duì)較強(qiáng)。這使得海外產(chǎn)品想要在中國(guó)上市時(shí)必須尋找國(guó)內(nèi)的企業(yè)合作進(jìn)行在岸生產(chǎn)，一方面助力了國(guó)內(nèi)CGTCDMO的蓬勃發(fā)展，而另一方面同時(shí)布局全球產(chǎn)能的CDMO企業(yè)也更具優(yōu)勢(shì)。載體開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)是目前的行業(yè)瓶頸：CGT療法研發(fā)生產(chǎn)主要包括三個(gè)環(huán)節(jié)：1）質(zhì)粒生產(chǎn)；2）病毒載體生產(chǎn)（遞送系統(tǒng)）；3）細(xì)胞制備。細(xì)胞和基因療法的工藝路線有所不同（基因療法沒(méi)有細(xì)胞工藝環(huán)節(jié)），但都涉及到基因遞送環(huán)節(jié)。而病毒則是目前主流用于承載基因的載體。病毒載體的制備工藝難度大、花費(fèi)高，是目前行業(yè)面臨的主要瓶頸。CAR-T生產(chǎn)工藝詳解：病毒載體高壁壘、高成本全自動(dòng)化自體CAR-T療法中原材料占比約為60%。根據(jù)AdrianaGLopes等人發(fā)表于Cell&GeneTherapyInsights的文章中預(yù)測(cè)，假設(shè)一次性供給5000名患者，根據(jù)目前的CAR-T生產(chǎn)工藝進(jìn)行成本拆分；其中原料占據(jù)最大部分（質(zhì)粒、病毒等）。在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，設(shè)備及廠房的成本大幅度下降，僅占總成本的~12%。異體CAR-T生產(chǎn)中載體和細(xì)胞制備環(huán)節(jié)成本占比更高。Jenkins等人發(fā)表于BiochemicalEngineeringJournal上的論文中（《Cost-effectivebioprocessdesignforthemanufactureofallogeneicCAR-Tcelltherapiesusingadecisionaltoolwithmulti-attributedecision-makinganalysis》）曾測(cè)算了不同生產(chǎn)流程下對(duì)于異體CAR-T成本的拆分，可以看到當(dāng)CAR-T的可及性再上一個(gè)臺(tái)階時(shí)，成本便可大幅度下降。載體和細(xì)胞制備環(huán)節(jié)的成本占比顯著上升，最高可達(dá)到~80%。質(zhì)粒：下游應(yīng)用廣闊的關(guān)鍵原材料質(zhì)粒是一種環(huán)狀雙鏈DNA分子，被廣泛應(yīng)用于重組DNA技術(shù)中。質(zhì)粒是存在于細(xì)胞中，游離于染色體之外的DNA分子，并可以隨著細(xì)胞分裂而進(jìn)行復(fù)制。不同于染色體DNA，包含幾乎所有的遺傳信息，質(zhì)粒分子通常非常小，并只包含了在某些特定情況下有用的額外基因序列。質(zhì)粒最常見(jiàn)于細(xì)菌當(dāng)中，工業(yè)上常以大腸桿菌發(fā)酵的方式來(lái)進(jìn)行質(zhì)粒的大規(guī)模生產(chǎn)。質(zhì)粒被廣泛應(yīng)用于重組DNA技術(shù)中，是基因工程最常見(jiàn)的載體，大小從1-400kb不等。質(zhì)粒下游應(yīng)用場(chǎng)景廣泛，是mRNA、病毒載體生產(chǎn)的關(guān)鍵原料。質(zhì)粒作為基因工程的重要載體，下游應(yīng)用場(chǎng)景廣泛，如作為原料應(yīng)用于（細(xì)胞基因治療的）病毒載體的構(gòu)建，mRNA疫苗的生產(chǎn)等領(lǐng)域（已有數(shù)款商業(yè)化產(chǎn)品，也是質(zhì)粒的主要用途），以及作為終端基因載體應(yīng)用于DNA疫苗、裸質(zhì)粒基因治療（尚未有商業(yè)化產(chǎn)品）等領(lǐng)域。任何規(guī)模的細(xì)胞和基因療法研究都需要質(zhì)粒DNA制造。質(zhì)粒的GMP生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)較為成熟，大部分下游廠家會(huì)選擇直接購(gòu)買(mǎi)現(xiàn)貨質(zhì)粒，外包率預(yù)估為CGT的生產(chǎn)環(huán)節(jié)中最高。GMP級(jí)別的質(zhì)粒大規(guī)模生產(chǎn)流程主要包括質(zhì)粒構(gòu)建、種子庫(kù)構(gòu)建、發(fā)酵與收獲、下游純化、無(wú)菌灌裝等流程。大腸桿菌發(fā)酵純化工藝在工業(yè)上已十分成熟，主要壁壘來(lái)自于基因合成技術(shù)的積累以及在上游客戶(hù)的品牌認(rèn)知。根據(jù)我們的測(cè)算，質(zhì)粒最大的下游應(yīng)用市場(chǎng)為病毒制備，其次為mRNA疫苗。根據(jù)PrecedenceResearch的預(yù)測(cè)，全球質(zhì)粒制造市場(chǎng)將在2025年達(dá)到7.9億美元，2023年將達(dá)到21.6億美元，對(duì)應(yīng)2025-2030年期間CAGR約為22.2%。而根據(jù)PublicCitizen對(duì)新冠mRNA疫苗的拆分測(cè)算，質(zhì)粒僅占mRNA疫苗生產(chǎn)成本的4%。而根據(jù)我們此前在2022年7月29日發(fā)布的《醫(yī)藥行業(yè)mRNA產(chǎn)業(yè)鏈深度報(bào)告—第三代核酸疫苗技術(shù)顛覆性創(chuàng)新，開(kāi)拓千億藍(lán)海市場(chǎng)》中的預(yù)測(cè)，mRNA疫苗全球市場(chǎng)規(guī)模將在2025年達(dá)到281億美元。綜上，根據(jù)我們的測(cè)算，2025年mRNA疫苗相關(guān)質(zhì)粒市場(chǎng)約為1.7-1.8億美元，約占質(zhì)粒市場(chǎng)的20%。測(cè)算方法一：根據(jù)終端市場(chǎng)及質(zhì)粒成本占比推算質(zhì)粒市場(chǎng)規(guī)模。核心假設(shè)如下：1)參考Moderna披露的新冠疫苗毛利（82%），我們假設(shè)未來(lái)新冠相關(guān)mRNA疫苗的毛利率約為85%；非新冠疫苗毛利水平更高，約為90%；2)根據(jù)OurWorldinData統(tǒng)計(jì)的2022年2月份-2023年2月份的全球新冠疫苗分發(fā)數(shù)，在過(guò)去的一年中mRNA新冠疫苗（輝瑞+Moderna）約在歐洲接種了1億劑。隨著新冠病毒的不斷變異，我們認(rèn)為新冠疫苗加強(qiáng)針的接種將成為常態(tài)化。我們假設(shè)常態(tài)下每年新冠mRNA疫苗的需求量在5億劑左右；3)參考Pfizer及Moderna疫苗的政府采購(gòu)價(jià)（15-20美元/支），假設(shè)未來(lái)新冠mRNA疫苗價(jià)格約為20美元/支。推算過(guò)程：新冠疫苗對(duì)應(yīng)質(zhì)粒生產(chǎn)市場(chǎng)：20美元/支*5億支*20%生產(chǎn)成本*4%質(zhì)粒的成本占比≈0.6億美元；非新冠疫苗對(duì)應(yīng)質(zhì)粒生產(chǎn)市場(chǎng)：281億美元市場(chǎng)規(guī)模*10%生產(chǎn)成本*4%質(zhì)粒的成本占比≈1.12億美元。測(cè)算方法二：根據(jù)GMP級(jí)質(zhì)粒價(jià)格及mRNA疫苗生產(chǎn)流程驗(yàn)證市場(chǎng)規(guī)模。核心假設(shè)如下：1)根據(jù)Pall發(fā)表于Cell&GeneTherapyInsights上的文章中可知，GMP級(jí)別的質(zhì)粒DNA價(jià)格約為10萬(wàn)美元/克（大規(guī)模商業(yè)化訂單下）；2)在mRNA生產(chǎn)中，質(zhì)粒作為DNA模板，在酶催化下轉(zhuǎn)錄為目標(biāo)mRNA。假設(shè)1μg質(zhì)粒在酶催化后能得到約100μg的mRNA；3)根據(jù)Cytiva的生產(chǎn)工藝手冊(cè)，mRNA酶法加帽生產(chǎn)工藝最終收率約為48%。假設(shè)mRNA生產(chǎn)下游純化效率為50%；4)假設(shè)每劑新冠疫苗的mRNA劑量約為65μg。（Moderna每劑新冠疫苗mRNA含量為100μg，Pfizer疫苗每劑含量為30μg）。推算過(guò)程：新冠疫苗所需質(zhì)粒DNA：5億支*65μg/支/50%純化效率/100≈650g；對(duì)應(yīng)質(zhì)粒生產(chǎn)市場(chǎng)：650g*10萬(wàn)美元/克=0.65億美元。病毒載體：LV和AAV將成為主流，預(yù)計(jì)產(chǎn)能將供不應(yīng)求目前慢病毒和AAV是病毒載體中的主流。目前病毒載體是臨床試驗(yàn)的主流載體，超過(guò)2/3的臨床試驗(yàn)選用了病毒作為載體，而目前在基因治療領(lǐng)域使用最廣泛的病毒載體包括逆轉(zhuǎn)錄病毒（RV）和慢病毒（LV）、腺病毒（Adv）以及腺相關(guān)病毒（AAV）等載體；其中慢病毒主要用于體外治療，AAV主要用于體內(nèi)治療。根據(jù)JosephRininger等人發(fā)表的《CapacityAnalysisforViralVectorManufacturing:IsThereEnough?》，在2020年第一季度，病毒載體需求已超過(guò)CDMO的生產(chǎn)能力；目前全球病毒載體供不應(yīng)求。吉利德、諾華、BMS都曾在電話會(huì)議中提到旗下的CAR-T藥物受制于病毒產(chǎn)能瓶頸，無(wú)法滿足患者需求。理想的基因治療載體應(yīng)滿足：①靶向特異性；②高度穩(wěn)定；③毒性低、安全性高；④有利于基因的高效轉(zhuǎn)運(yùn)和長(zhǎng)期表達(dá)；⑤包裝容量大；⑥易生產(chǎn)制備。逆轉(zhuǎn)錄病毒載體RV、慢病毒載體LV由于能整合進(jìn)宿主細(xì)胞基因組這一特性，常用于體外CGT將目的基因?qū)朐煅杉?xì)胞或T細(xì)胞（細(xì)胞治療CAR-T）中，實(shí)現(xiàn)基因的長(zhǎng)期表達(dá)；而腺相關(guān)病毒載體AAV和腺病毒載體AdV由于感染過(guò)程溫和、表達(dá)長(zhǎng)效等優(yōu)勢(shì)，常用于體內(nèi)CGT，避免外源基因隨機(jī)插入致癌的風(fēng)險(xiǎn)。綜上，我們判斷：慢病毒（LV）和腺相關(guān)病毒（AAV）將成為未來(lái)細(xì)胞基因治療中載體的首選，而具有這兩種載體生產(chǎn)能力，尤其是具有專(zhuān)利/專(zhuān)有技術(shù)平臺(tái)的CDMO企業(yè)將具有顯著的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。病毒生產(chǎn)載體生產(chǎn)流程拆解：目前工藝尚不成熟，生產(chǎn)成本極高，新一代技術(shù)突破有望降本增效病毒載體的生產(chǎn)是CGT生產(chǎn)的最大難點(diǎn)，技術(shù)壁壘極高，同時(shí)也是CGT生產(chǎn)中成本最高的一環(huán)。目前，病毒載體的生產(chǎn)無(wú)論在上游的載體構(gòu)建還是下游的分離純化都存在難點(diǎn)，這也導(dǎo)致了載體的制備周期較長(zhǎng)（2-3周）。病毒載體產(chǎn)能目前存在瓶頸，是目前CGT實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的主要障礙。病毒載體的工藝優(yōu)化及產(chǎn)能提升將加速終端產(chǎn)品的放量。上游工藝難點(diǎn)：病毒生產(chǎn)效率過(guò)低目前主流病毒載體（LV&AAV）的主要生產(chǎn)方式均基于多質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染系統(tǒng)。轉(zhuǎn)染是將外源遺傳物質(zhì)導(dǎo)入真核細(xì)胞的過(guò)程。為了避免有復(fù)制能力的病毒產(chǎn)生，在構(gòu)建病毒載體時(shí)一般將病毒基因組分裝于幾個(gè)質(zhì)粒中，再對(duì)細(xì)胞進(jìn)行共轉(zhuǎn)染，最后獲得只有一次感染能力而無(wú)復(fù)制能力的病毒載體顆粒。以目前主流用于生產(chǎn)慢病毒的四質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染系統(tǒng)為例：包裝質(zhì)粒（Packagingplasmid）：含有CMV啟動(dòng)子，控制gag（衣殼蛋白、內(nèi)膜蛋白），pol（病毒復(fù)制相關(guān)酶），rev（參與蛋白調(diào)節(jié)的表達(dá)水平）基因的表達(dá)；包膜質(zhì)粒（Envelopeplasmid）：含有表達(dá)水泡性口炎病毒糖蛋白（VSV-G）基因的序列，這個(gè)基因用于代替原病毒的env（包膜糖蛋白）基因，這個(gè)基因的產(chǎn)物，可以提高病毒的宿主范圍；載體質(zhì)粒（Transferplasmid）：其中含有病毒LTR以及研究人員所感興趣的基因序列結(jié)構(gòu)；與三質(zhì)粒系統(tǒng)相比，第一個(gè)變化是將rev基因放在一個(gè)單獨(dú)的表達(dá)質(zhì)粒上，新增一個(gè)質(zhì)粒更增加了系統(tǒng)的安全性。第二個(gè)變化是將tat基因去除，并在載體質(zhì)粒上增添了與異源啟動(dòng)子融合的嵌合5'LTR，以啟動(dòng)載體質(zhì)粒的表達(dá)。這個(gè)體系意外產(chǎn)生活性病毒的可能被大大降低。質(zhì)粒轉(zhuǎn)染分為瞬時(shí)轉(zhuǎn)染與穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。目前的質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染均屬于瞬時(shí)轉(zhuǎn)染生產(chǎn)技術(shù)，而穩(wěn)定轉(zhuǎn)染則有望成為未來(lái)大規(guī)模生產(chǎn)采用的工藝。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染：瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的外源基因并不會(huì)整合進(jìn)宿主的染色體DNA，而是單獨(dú)存在于核內(nèi)。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染后在轉(zhuǎn)染的24-96小時(shí)內(nèi)就能收獲細(xì)胞，在短時(shí)間內(nèi)獲得目標(biāo)基因的表達(dá)產(chǎn)物。但隨著細(xì)胞不斷分裂，外源基因會(huì)丟失。需要重復(fù)購(gòu)買(mǎi)GMP級(jí)別質(zhì)粒以進(jìn)行長(zhǎng)期病毒生產(chǎn)。目前，通過(guò)對(duì)一些常用細(xì)胞（HEK293和CHO）細(xì)胞的懸浮培養(yǎng)，已可以實(shí)現(xiàn)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染對(duì)病毒的大規(guī)模生產(chǎn)，節(jié)省了時(shí)間和成本。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染：外源基因?qū)?huì)和宿主染色體DNA整合，不會(huì)隨著細(xì)胞的傳代而消失，可長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)目的基因。如大規(guī)模蛋白合成、長(zhǎng)期藥理學(xué)研究、基因治療研究等往往會(huì)用到穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。優(yōu)點(diǎn)是減少了成本，但前期需要大量的投入和時(shí)間，且工藝更為復(fù)雜。所用的轉(zhuǎn)染質(zhì)粒需要帶有一定的抗性，以便于后續(xù)克隆株的篩選，但對(duì)GMP級(jí)別質(zhì)粒的用量預(yù)計(jì)將大大減少。目前工藝下AAV產(chǎn)量提升潛力相對(duì)有限，可能無(wú)法支持大規(guī)模商業(yè)化項(xiàng)目放量。以Bioinsight披露的基于當(dāng)前工藝的AAV生產(chǎn)效率來(lái)看，200L懸浮工藝每批次生產(chǎn)的AAV滴度約為4*1015vg（純化前滴度）。而根據(jù)Penaud-Budloo對(duì)不同AAV生產(chǎn)工藝的統(tǒng)計(jì)，目前AAV下游往往收率小于30%。以Zolgensma為例，推薦注射劑量為1.1*1014vg/kg。由于接受Zolgensma治療的患者是2歲以下的SMA患兒，預(yù)計(jì)體重在10kg左右，單劑就需要1.1*1015vgAAV。這也意味著傳統(tǒng)工藝使用200L反應(yīng)器每批次的AAV產(chǎn)量?jī)H夠供1-2位SMA患者使用。傳統(tǒng)工藝在AAV生產(chǎn)上產(chǎn)量提升潛力相對(duì)有限，而隨著更多基因治療產(chǎn)品的上市，已有產(chǎn)能可能將無(wú)法支持更大規(guī)模的AAV生產(chǎn)。業(yè)界亟需全新的AAV生產(chǎn)工藝。Bac-AAV（基于昆蟲(chóng)桿狀病毒感染的AAV生產(chǎn)方式）工藝有望替代質(zhì)粒轉(zhuǎn)染體系工藝。通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染生產(chǎn)病毒的工藝需要耗費(fèi)昂貴的GMP級(jí)別質(zhì)粒與轉(zhuǎn)染試劑，且在懸浮細(xì)胞系中表現(xiàn)并不穩(wěn)定，已逐漸難以滿足大規(guī)模臨床試驗(yàn)所需要的高劑量要求。為了實(shí)現(xiàn)更大規(guī)模、更安全的AAV生產(chǎn)，目前已開(kāi)發(fā)出通過(guò)重組桿狀病毒感染Sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞來(lái)生產(chǎn)AAV的工藝。Sf9細(xì)胞更小，可以高密度懸浮培養(yǎng)，AAV生產(chǎn)效率更高。而桿狀病毒一般不會(huì)感染哺乳動(dòng)物細(xì)胞，安全系數(shù)較高。結(jié)合Sf9細(xì)胞可以大量表達(dá)重組蛋白的特點(diǎn)，使用含有rAAV基因組以及rAAVRep/Cap基因的昆蟲(chóng)桿狀病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)Sf9細(xì)胞，讓AAV在Sf9細(xì)胞中組裝，最終達(dá)到大規(guī)模生產(chǎn)AAV的目的。Bac-AAV體系工藝更復(fù)雜，目前仍存在挑戰(zhàn)。桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)重組AAV可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)，但生成重組AAV需要多個(gè)步驟，包括克隆目的基因至桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體（pBac載體）、從轉(zhuǎn)移載體制備重組桿粒（Bacmid）、桿粒轉(zhuǎn)染并使用重組桿狀病毒共轉(zhuǎn)導(dǎo)昆蟲(chóng)細(xì)胞等，這些步驟相對(duì)于傳統(tǒng)的三質(zhì)粒轉(zhuǎn)染法生產(chǎn)AAV具有更高的技術(shù)復(fù)雜性、花費(fèi)時(shí)間更長(zhǎng)且產(chǎn)出的AAV活性不佳，因此該系統(tǒng)仍然存在挑戰(zhàn)。下游工藝難點(diǎn)：收率過(guò)低用于基因治療的GMP級(jí)AAV需要直接注射入人體，對(duì)純度要求極高。AAV的生產(chǎn)需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量控制參數(shù)，以符合臨床安全性和有效性。在AAV載體生產(chǎn)過(guò)程中，產(chǎn)品質(zhì)量同質(zhì)性、載體純度和批次一致性是質(zhì)控的重要方面，除了確保AAV載體的滴度、產(chǎn)量和生物活性外，最重要的是提高AAV載體的純度。研發(fā)人員面臨的主要挑戰(zhàn)源自AAV載體本身，例如空的AAV衣殼，基因治療產(chǎn)品純化過(guò)程中必須將其最小化。有缺陷的AAV載體可能引起嚴(yán)重的副反應(yīng)，但純化存在較大難度。由于AAV衣殼由60個(gè)衣殼蛋白組裝而成，具有確定的形狀結(jié)構(gòu)。但組成AAV衣殼構(gòu)建模塊的三種蛋白在細(xì)胞內(nèi)的比例可能會(huì)因影響而致波動(dòng)較大，而且特定的衣殼蛋白的翻譯后修飾可能會(huì)有所差異。這些復(fù)雜性促進(jìn)了形成缺陷病毒的概率?？找職せ虬b不完全的衣殼可與完整衣殼競(jìng)爭(zhēng)以感染患者的細(xì)胞。給藥劑量中非活性病毒的衣殼的量越大，患者為達(dá)到治療效果所需的藥物總劑量就越高。給藥劑量越高，發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)越高。但在分子層面上，這些雜質(zhì)與活性AAV的衣殼完全相同，給下游的工藝純化帶來(lái)了不小的難度。目前對(duì)于去除rAAV載體中的空病毒顆粒主要是在病毒純化過(guò)程中實(shí)現(xiàn)的，策略依賴(lài)于rAAV載體和空病毒顆粒的物理性質(zhì)差異：密度梯度離心法（Densitygradientultracentrifugation,DGC）：最為傳統(tǒng)的AAV純化技術(shù)?？詹《绢w粒（不含DNA基因組）和含有部分DNA的病毒顆粒在較低的密度區(qū)間聚集，因此借助碘克沙醇或氯化銫（CsCl）經(jīng)過(guò)多次密度梯度離心后，可以很容易將空病毒顆粒與rAAV載體分離，DGC法目前適用于所有血清型的純化，但是因生產(chǎn)工藝很難放大，低通量等缺點(diǎn)阻礙了其在工業(yè)中的應(yīng)用。離子交換層析法（ion-exchangechromatography,IEC）：rAAV載體的等電點(diǎn)會(huì)比空病毒顆粒略低，因此借助IEC法可以將空病毒顆粒去除。IEC法目前在某些血清型載體（如rAAV1、2、6）中去除空殼效果不錯(cuò)，然而對(duì)于不同血清型的rAAV載體可能需要建立不同的純化方法。另外任何影響載體電荷的因素，如血清型、載體設(shè)計(jì)或轉(zhuǎn)基因插入的長(zhǎng)度，都可能需要重新優(yōu)化純化條件。成本極高：以AAV生產(chǎn)為例根據(jù)Bioinsight披露的生產(chǎn)參數(shù)，以?xún)?yōu)化后的800LiCELLis生物反應(yīng)器生產(chǎn)參數(shù)為例，每批次產(chǎn)出AAV滴度約為7.5*1015vg（30%純化效率），約需使用1.2g質(zhì)粒。質(zhì)粒約占AAV生產(chǎn)成本的20%，則每批次AAV成本在約為60萬(wàn)美元。SMA患兒每次需注射約1.1*1015vgAAV，則所需的生產(chǎn)成本約為8.8萬(wàn)美元/劑。重點(diǎn)關(guān)注：一體化/國(guó)際化，具備優(yōu)勢(shì)專(zhuān)利工藝技術(shù)的CGTCDMO平臺(tái)CGTCDMO核心競(jìng)爭(zhēng)力對(duì)比我們認(rèn)為，CGTCDMO行業(yè)具備競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)企業(yè)的三大特征：擁有病毒載體開(kāi)發(fā)或生產(chǎn)專(zhuān)利技術(shù)平臺(tái)：病毒載體的生產(chǎn)和開(kāi)發(fā)是CGT療法的最大難點(diǎn)和痛點(diǎn)，同時(shí)也在生產(chǎn)成本中占據(jù)了最大的比重。有能力開(kāi)發(fā)出更優(yōu)效病毒載體和可降低病毒載體生產(chǎn)成本的公司將具有顯著的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。而目前病毒載體處于供不應(yīng)求狀態(tài)，同樣亟需可大規(guī)模穩(wěn)定供應(yīng)病毒載體的CDMO企業(yè)。建議關(guān)注擁有慢病毒/腺相關(guān)病毒相關(guān)開(kāi)發(fā)或生產(chǎn)專(zhuān)利技術(shù)平臺(tái)的企業(yè)。提供一站式服務(wù)的CDMO平臺(tái)：CGT工藝流程復(fù)雜，步驟繁多。根據(jù)FDA的規(guī)定，CGT在申報(bào)IND時(shí)就必須確定生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)工藝的變更均須申報(bào)驗(yàn)證，這使得下游企業(yè)與CDMO企業(yè)的黏性進(jìn)一步增強(qiáng)，而具有質(zhì)?！《尽?xì)胞開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)的一站式全能力平臺(tái)更受青睞。而對(duì)于尚處在萌芽階段的CGT療法來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)能力的重要性甚至要強(qiáng)于大規(guī)模生產(chǎn)能力。建議關(guān)注具有優(yōu)秀開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)能力的一站式CDMO平臺(tái)。擁有全球產(chǎn)能布局：GCT療法不同于小分子/大分子藥物，對(duì)于在地生產(chǎn)的需求更加強(qiáng)烈。通過(guò)對(duì)海外企業(yè)的復(fù)盤(pán)我們發(fā)現(xiàn)，海外CDMO企業(yè)已開(kāi)始CGT產(chǎn)能的全球布局產(chǎn)能，從而更好服務(wù)不同市場(chǎng)的需求。這在一方面使得中國(guó)CDMO企業(yè)受益，海外產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)上市時(shí)需要尋求境內(nèi)產(chǎn)能；另一方面，則對(duì)國(guó)內(nèi)CDMO企業(yè)的海外產(chǎn)能布局提出了更高的要求，只有在歐美擁有產(chǎn)能的企業(yè)才能更快拓展更大的市場(chǎng)。建議關(guān)注已前瞻性布局全球產(chǎn)能的企業(yè)。CGTCDMO企業(yè)對(duì)比：海外龍頭占據(jù)一定先發(fā)優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)企業(yè)有望后來(lái)居上Lonza：一站式CGTCDMO平臺(tái)，全球化產(chǎn)能布局Lonza是全球生物藥CDMO領(lǐng)域龍頭，布局CGT領(lǐng)域多年，已打造一站式CGTCDMO平臺(tái)。Lonza業(yè)務(wù)能力涵蓋質(zhì)粒至細(xì)胞生產(chǎn)，并且擁有完備的分析檢測(cè)能力。公司擁有全球最大的CGT制造工廠（休斯頓的30萬(wàn)平方英尺工廠），并且在全球多地建有研發(fā)/生產(chǎn)設(shè)施。Lonza已在CGT領(lǐng)域深耕20多年，擁有豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)。截止2021年年報(bào)，已完成了超過(guò)200個(gè)工藝開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。目前擁有超過(guò)15個(gè)CGT臨床III期及商業(yè)化項(xiàng)目。2021年LonzaCGTCDMO收入達(dá)到6.53億美元，我們判斷全球市占率在~25%左右（根據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測(cè)（轉(zhuǎn)引自和元生物招股書(shū)），2021年全球CGTCDMO市場(chǎng)約為22.3億美元）。同時(shí)，Lonza在外泌體（下一代非病毒載體）、iPSC（通用CAR-T）等新興技術(shù)領(lǐng)域也進(jìn)行的前瞻性布局。藥明生基：全球化布局CTDMO，TESSA技術(shù)有望確立領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)藥明生基（藥明康德子公司）成立于2017年，已在中美英三地建設(shè)研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)平臺(tái)。藥明生基最早在美國(guó)費(fèi)城開(kāi)始搭建CGTCTDMO能力，在美國(guó)已搭建起病毒/細(xì)胞生產(chǎn)能力以及測(cè)試服務(wù)的能力。上海工藝研發(fā)基地總面積約600平方米，業(yè)務(wù)范圍包括商務(wù)拓展和工藝開(kāi)發(fā)；無(wú)錫基因載體和細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)基地（惠山）總面積13000m2，主要提供包括質(zhì)粒DNA、病毒載體（慢病毒、AAV等）產(chǎn)品和細(xì)胞療法產(chǎn)品的工藝開(kāi)發(fā)和GMP生產(chǎn)服務(wù)。根據(jù)其公告，藥明生基未來(lái)將在臨港建設(shè)CGT基地。藥明生基在手客戶(hù)管線充沛，通過(guò)測(cè)試項(xiàng)目導(dǎo)流項(xiàng)目進(jìn)入CDMO管線。藥明生基2022年半年報(bào)顯示，已有4個(gè)CGT項(xiàng)目處于BLA階段（我們預(yù)計(jì)2024年有望迎來(lái)第一個(gè)商業(yè)化項(xiàng)目）。藥明生基業(yè)務(wù)范圍涵蓋病毒載體研究開(kāi)發(fā)以及質(zhì)粒、病毒載體和細(xì)胞療法臨床和商業(yè)化GMP生產(chǎn)。依托于母公司藥明康德的客戶(hù)資源和一體化優(yōu)勢(shì)，公司在CGT外包端到端業(yè)務(wù)方面競(jìng)爭(zhēng)力突出。公司核心技術(shù)平臺(tái)TESSA產(chǎn)率更高，成本更低：公司在2021年完成收購(gòu)OXGENE后獲得了TESSA技術(shù)——該技術(shù)為無(wú)質(zhì)粒AAV生產(chǎn)系統(tǒng)，與現(xiàn)有技術(shù)路線差異明顯，我們預(yù)計(jì)未來(lái)可大幅度提高產(chǎn)量——與現(xiàn)有技術(shù)相比（三質(zhì)粒瞬轉(zhuǎn)），TESSA可在同等反應(yīng)體積下將產(chǎn)量提高20