第五章毒作用影響因素

教授第五章毒作用影響因素

ModifyingFactorsofToxicEffects【本章關(guān)注的主要問題】影響化學(xué)物毒性作用的因素研究化學(xué)物毒作用影響因素的意義化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系及其意義遺傳因素在毒性作用方面所起的作用毒物的聯(lián)合作用及其類型2【研究毒作用影響因素的意義】在評價毒性時，可設(shè)法對影響因素進(jìn)行控制，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確，重現(xiàn)性更好。以動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推人時，特別在制訂預(yù)防措施時，都應(yīng)注意這些影響因素對毒性評價的影響?？刂贫咀饔糜绊懸蛩?，以減輕或消除化學(xué)物對機(jī)體的危害作用。3第五章毒作用影響因素第一節(jié)化學(xué)物因素第二節(jié)機(jī)體因素第三節(jié)環(huán)境因素第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用4第一節(jié)化學(xué)物因素一、化學(xué)結(jié)構(gòu)二、理化性質(zhì)三、不純物和外源化學(xué)物的穩(wěn)定性5一、化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的毒性，取決于它的化學(xué)結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)是決定毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，它決定了毒物的理化性質(zhì)、生物學(xué)活性。生物學(xué)活性，決定了將會發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)化類型、可能參與和干擾的生化過程，影響化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化，從而決定該化學(xué)物毒性作用的性質(zhì)和大小。6【研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系的意義】有助于通過結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系的比較、預(yù)測，開發(fā)高效、低毒的新化學(xué)物。從分子水平上推測新化學(xué)物的毒作用機(jī)制。預(yù)測新化學(xué)物的毒性效應(yīng)和安全接觸劑量，為制定安全標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。7二、理化性質(zhì)脂/水分配系數(shù)分子量大小、分散度揮發(fā)性氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)密度電離度和荷電性8三、不純物和外源化學(xué)物的穩(wěn)定性評價外源性化學(xué)物的毒性時，應(yīng)盡可能采用其純品。但是，在毒理學(xué)實(shí)踐中，受試物常含有雜質(zhì)（不純物），可影響、加強(qiáng)、甚至改變受試化學(xué)物的毒性。有些化學(xué)物在使用情況下不穩(wěn)定，也可影響毒性。9第二節(jié)機(jī)體因素一、物種、品系及個體的遺傳學(xué)差異二、宿主其他因素對毒性敏感性的影響10一、物種、品系及個體的遺傳學(xué)差異解剖、生理的差異：不同物種、種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過程均有差異。11一、物種、品系及個體的遺傳學(xué)差異代謝的差異：代謝轉(zhuǎn)化的差異，可表現(xiàn)為：量、質(zhì)的差異。例如，貓的體內(nèi)缺乏催化酚與葡萄糖醛酸結(jié)合的同工酶，因此，它比其他動物對酚更敏感。12一、物種、品系及個體的遺傳學(xué)差異修復(fù)能力的個體差異：不同組織、器官，對化學(xué)物所致?lián)p害的修復(fù)能力也有差異。例如，肝、腎等器官的再生能力很強(qiáng)，其修復(fù)能力也較強(qiáng)；而腦組織的再生能力很有限，一旦發(fā)生實(shí)質(zhì)性的損害就很難修復(fù)。13二、宿主其他因素對毒性敏感性的影響健康狀況年齡性別營養(yǎng)條件141.健康狀況遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關(guān)。疾病產(chǎn)生的損害與化學(xué)物的作用靶位或方式相同時，接觸該化學(xué)物往往會加劇或加速毒作用表現(xiàn)，例如，肝炎病人對毒物損傷更敏感。免疫過高或過低、不利的環(huán)境條件或刺激作用均會對化學(xué)物的毒性產(chǎn)生影響。152.年齡新生命對毒性的反應(yīng)，比青年或成年機(jī)體更敏感。這與不同年齡機(jī)體的酶活力、解毒能力、代謝速度、皮膚和黏膜的通透性、以及腎臟清除率等方面的差別有關(guān)。新生命血腦屏障未發(fā)育完善，因此，對某些神經(jīng)毒物較為敏感。163.性別成年雌性，一般比雄性動物對化學(xué)物毒性更敏感。但也有例外，例如，馬拉硫磷和甲基對硫磷，對雄性大鼠的毒性敏感性高于雌性大鼠。性別差異，可能與性激素和代謝轉(zhuǎn)化功能不同有關(guān)。174.營養(yǎng)條件動物的營養(yǎng)狀態(tài)，對化學(xué)物的代謝、分布和毒性都有重要的影響。營養(yǎng)成分失調(diào)，不僅影響健康，而且也將影響機(jī)體對外源性化學(xué)物的生物代謝和毒性效應(yīng)。18第三節(jié)環(huán)境因素一、氣象條件二、季節(jié)或晝夜節(jié)律三、動物籠養(yǎng)方式四、外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑19一、氣象條件【氣溫】溫度的變化，可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的改變。例如，可改變通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等，并影響化學(xué)物的吸收、代謝和毒性。【氣濕】高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學(xué)物吸收速度加快。20一、氣象條件【氣壓】氣壓環(huán)境條件不同，一般影響大氣中污染物的濃度，同時，也可以改變某些化學(xué)物的毒性。例如，在低氣壓條件（如高原），士的寧的毒性降低，而氨基丙苯毒性卻增強(qiáng)。21二、季節(jié)或晝夜節(jié)律一般動物（包括人）24h的生理狀況，不完全相同，存在生物節(jié)律。外源性化學(xué)物的毒性，可因每日給藥的時間或給藥的季節(jié)不同而有差異。在實(shí)際工作中，尤其是在進(jìn)行慢性和亞慢性染毒時，每日的染毒時間應(yīng)固定一致，以防止出現(xiàn)時間毒性的問題。22三、動物籠養(yǎng)方式動物籠養(yǎng)的形式、每籠飼養(yǎng)的動物數(shù)、墊料和其他因素也可對某些化學(xué)物的毒性產(chǎn)生影響。23四、外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑1.接觸途徑外源性化學(xué)物的接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也可以不同，甚至可影響其毒效應(yīng)。靜脈≈吸入＞腹腔注射＞肌肉注射＞皮下＞皮內(nèi)＞經(jīng)口＞經(jīng)皮。242.接觸持續(xù)時間許多外源性化學(xué)物，急性大劑量染毒與較長時間低劑量染毒的毒性表現(xiàn)不同。一般情況下，急性染毒可能引起速發(fā)毒性，也可能引起遲發(fā)毒性；可能產(chǎn)生，也可能不產(chǎn)生與重復(fù)染毒類似的毒性。慢性重復(fù)染毒之后，除了可以發(fā)生慢性效應(yīng)之外，也有可能引起一些急性效應(yīng)。253.接觸頻率任何重復(fù)染毒，毒性效應(yīng)的產(chǎn)生，可能依賴于染毒的頻率和劑量，而不是染毒的持續(xù)時間。如果化學(xué)物在體內(nèi)蓄積，或機(jī)體從毒性損害恢復(fù)的接觸頻率間隔時間不夠，就可能引起慢性毒性效應(yīng)。264.溶劑或助溶劑所選擇的溶劑或助溶劑，應(yīng)無毒，或不與受試物發(fā)生反應(yīng)，或不影響受試物的毒性，受試物在溶劑或助溶劑中應(yīng)穩(wěn)定。27第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用【聯(lián)合作用CombinedEffect】兩種或兩種以上的化學(xué)物同時或先后相繼進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用。28【聯(lián)合作用的類型】一、非交互作用

1.相加作用additivejointaction2.獨(dú)立作用independentaction二、交互作用

1.協(xié)同作用synergisticeffect2.加強(qiáng)作用potentiationjointaction3.拮抗作用antagonisticjointaction291.相加作用各種化學(xué)物以同樣的方式、相同的機(jī)制、作用于相同的靶，其對機(jī)體產(chǎn)生的總效應(yīng)等于各個化學(xué)物單獨(dú)效應(yīng)的總和?；瘜W(xué)物結(jié)構(gòu)、性質(zhì)比較近似，或作用于同一部位或組織。例如，大部分刺激性氣體的刺激作用、具有麻醉作用的化合物，一般呈相加作用。302.獨(dú)立作用各外源化學(xué)物互不影響彼此的毒效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒效應(yīng)。當(dāng)化學(xué)物的聯(lián)合作用表現(xiàn)為獨(dú)立作用時，往往不容易與相加作用相區(qū)別，必須深入探討才能確定其獨(dú)立作用。312.獨(dú)立作用例如，酒精與氯乙烯的聯(lián)合作用。當(dāng)大鼠接觸酒精和氯乙烯后的一定時間，肝勻漿脂質(zhì)過氧化增加，且呈明確的相加作用。但在亞細(xì)胞水平上，顯現(xiàn)出酒精引起的是線粒體脂質(zhì)過氧化，而氯乙烯引起的是微粒體脂質(zhì)過氧化，為獨(dú)立作用。323.協(xié)同作用化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)，大于各個化學(xué)物單獨(dú)對機(jī)體的毒性效應(yīng)的總和，即毒性增強(qiáng)。一種化學(xué)物促進(jìn)了另一種化學(xué)物的吸收；或一種化學(xué)物阻礙了另一種化學(xué)物的解毒和排泄；或一種化學(xué)物使之轉(zhuǎn)化為毒性較強(qiáng)的物質(zhì)。334.加強(qiáng)作用一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒效應(yīng)，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時，可使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)。例如，異丙醇本身并無肝臟毒性效應(yīng)，但若同時給予四氯化碳，就會使四氯化碳的肝臟毒性大大增強(qiáng)；再如，有些化學(xué)物并不致癌，但當(dāng)它們與致癌物同時或先后進(jìn)入機(jī)體，成為促癌物。345.拮抗作用化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)，低于（小于）各個化學(xué)物單獨(dú)對機(jī)體的毒性效應(yīng)總和。化學(xué)物之間的拮抗作用，是許多解毒藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)。例如，阿托品，治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。355.拮抗作用功能拮抗：兩種化學(xué)物作用于機(jī)體同一生理功能，但產(chǎn)生截然相反的作用，結(jié)果使該生理功能仍可維持平衡?；瘜W(xué)拮抗：兩種化學(xué)物之間發(fā)生反應(yīng)而使兩者的毒性下降，例如，二巰