臨床藥物試驗(yàn)

臨床藥物試驗(yàn)第一頁，共五十頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容：名詞解釋CRA入門知識臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)入門知識新藥注冊入門知識藥物分類第二頁，共五十頁，2022年，8月28日第一部分名詞解釋：第三頁，共五十頁，2022年，8月28日機(jī)構(gòu)審評委員會（IRB）由醫(yī)學(xué)、科學(xué)和非科學(xué)成員組成的一個(gè)獨(dú)立機(jī)構(gòu)，其職責(zé)是通過對試驗(yàn)方案及其修訂本，獲得受試對象知情同意所用的方法和資料進(jìn)行審評、批準(zhǔn)和繼續(xù)審評，確保一項(xiàng)試驗(yàn)的受試對象的權(quán)利、安全和健康得到保護(hù)。獨(dú)立的倫理委員會（IEC）一個(gè)由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員和非醫(yī)學(xué)專業(yè)人員組成的獨(dú)立機(jī)構(gòu)（研究機(jī)構(gòu)的、地區(qū)的、國家的或超國家的審評機(jī)構(gòu)或委員會），其職責(zé)是保證參加試驗(yàn)對象的權(quán)益、安全性和健康；并通過對試驗(yàn)方案、研究人員、設(shè)施以及用于獲得和記錄試驗(yàn)對象知情同意的方法和材料的合理性進(jìn)行審評和批準(zhǔn)/提供起促進(jìn)作用的意見以對這種保護(hù)提供公眾保證。在不同的國家，獨(dú)立的倫理委員會的法律地位、組成、職責(zé)、操作和適用的管理要求可能不用，但是應(yīng)當(dāng)如本指導(dǎo)原則所述，允許獨(dú)立的倫理委員會按GCP進(jìn)行工作。第四頁，共五十頁，2022年，8月28日臨床試驗(yàn)/研究報(bào)告在人類對象進(jìn)行的任何治療、預(yù)防或診斷劑的試驗(yàn)/研究的書面描述。臨床和統(tǒng)計(jì)描述、陳述和分析全部列入該單份報(bào)告（見ICH臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則）。臨床試驗(yàn)/研究在人類對象進(jìn)行的任何意在發(fā)現(xiàn)或證實(shí)一種試驗(yàn)用藥品的臨床、藥理學(xué)和/或其他藥效學(xué)作用；和/或確定一種試驗(yàn)用藥品的任何不良反應(yīng)；和/或研究一種試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的安全性和/或有效性的研究。術(shù)語臨床試驗(yàn)和臨床研究同義。臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、執(zhí)行、監(jiān)察、稽查、記錄、分析和報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)，它為數(shù)據(jù)和所報(bào)告結(jié)果的可信性和準(zhǔn)確性提供了保證，并保護(hù)試驗(yàn)對象的權(quán)利、完整性和機(jī)密性。第五頁，共五十頁，2022年，8月28日知情同意一個(gè)對象在被告知與其作出決定有關(guān)的所有試驗(yàn)信息后，資源確認(rèn)他或她參加一個(gè)特定試驗(yàn)的意愿過程。知情同意采用書面的、簽字并注明日期的知情同意書。對照（藥物）臨床試驗(yàn)中用做對照的試驗(yàn)用藥品或市售藥物（即陽性對照）或安慰劑。設(shè)盲一種使試驗(yàn)的一個(gè)或幾個(gè)部分的人員不知道治療分配的程序。單盲通常指對象不知道；雙盲通常指對象、研究人員、監(jiān)察員以及在某些情況下數(shù)據(jù)分析人員也不知道治療分配。第六頁，共五十頁，2022年，8月28日藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReactionADR）在一個(gè)新的藥品或藥品的新用途在批準(zhǔn)之前的臨床實(shí)踐，尤其是治療劑量尚未確定前，ADR是指與藥物任何劑量有關(guān)的所有有害的和非意求的反應(yīng)都應(yīng)被考慮為藥物不良反應(yīng)。該術(shù)語用于藥品是指在藥品與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系至少有一個(gè)合理的可能性，即不能排除這種關(guān)系。對已上市藥品，ADR指人對用于預(yù)防、診斷或治療疾病或改善生理功能的藥物在常用劑量出現(xiàn)的有害和非意求反應(yīng)。不良事件（AdverseEventAE）在用藥病人或臨床研究對象中發(fā)生的任何不幸醫(yī)療事件，他不一定要與治療有因果關(guān)系。因此，一個(gè)不良事件（AE）可以是與使用（研究）藥物在時(shí)間上相關(guān)的任何不利的和非意求的征兆（包括異常的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)）、癥狀或疾病，而不管其是否與藥物有關(guān)（參見ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)）第七頁，共五十頁，2022年，8月28日嚴(yán)重不良事件（SAE）或嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)發(fā)生在任何劑量的任何不幸醫(yī)學(xué)事件：－導(dǎo)致死亡－危及生命－需要住院治療或延長住院時(shí)間－導(dǎo)致永久或嚴(yán)重的殘疾/能力喪失，或－先天性異常/出生缺陷（見ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則，快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)）非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)一種不良反應(yīng)，其性質(zhì)或嚴(yán)重程度與現(xiàn)有的產(chǎn)品資料（如一種未批準(zhǔn)試驗(yàn)用藥品的研究者手冊，或包裝插入頁/一個(gè)已經(jīng)批準(zhǔn)藥物的產(chǎn)品性能摘要）不符的不良反應(yīng)（見ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)）。第八頁，共五十頁，2022年，8月28日第二部分CRA入門知識第九頁，共五十頁，2022年，8月28日2.1新藥研發(fā)過程2.2GCP的基本原則2.3臨床試驗(yàn)的全過程——CRA的工作內(nèi)容2.4臨床試驗(yàn)需存檔的文件2.5如何成為一名優(yōu)秀的CRA第十頁，共五十頁，2022年，8月28日藥學(xué)篩選藥物臨床前藥理學(xué)臨床前藥理學(xué)臨床前藥理學(xué)產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)充分研究探索研究想法藥物I期II期III期2.1新藥研發(fā)過程第十一頁，共五十頁，2022年，8月28日Ⅰ期臨床試驗(yàn)：目的：

研究人體對新藥的耐受程度，觀察新藥在健康人體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。

人體耐受性試驗(yàn)(BA/BE)：觀察受試者接受各個(gè)不同劑量時(shí)的反應(yīng)，確定新藥最大耐受劑量，即最大安全劑量。樣本量不少于20-30例。藥代動力學(xué)試驗(yàn)（PK/PD）：在動物藥代動力學(xué)基礎(chǔ)上研究人體藥代動力學(xué)，對藥動學(xué)參數(shù)和生物利用度測定，為給藥方案提供依據(jù)。樣本量不少于18-24例。第十二頁，共五十頁，2022年，8月28日II期臨床試驗(yàn)：目的：初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，同時(shí)為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。樣本量一般不少于100例II期是I期的延續(xù)，基于I期的研究結(jié)果，繼續(xù)觀察最大耐受劑量以下的劑量范圍，找出具最佳療效、沒有或可接受的不良反應(yīng)的相應(yīng)劑量范圍，進(jìn)而確定最佳劑量，以及評價(jià)藥物效果。II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合‘四性’（代表性、重復(fù)性、隨機(jī)性、合理性）原則。第十三頁，共五十頁，2022年，8月28日III期臨床試驗(yàn)：目的：進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。作為II期的延續(xù)，在較大范圍內(nèi)對新藥的有效性和安全性做出評價(jià)，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。樣本量一般不少于300例第十四頁，共五十頁，2022年，8月28日IV期臨床試驗(yàn)：目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，以及其他未被發(fā)現(xiàn)的適應(yīng)癥等，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等。樣本量一般不少于2000例。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容包括：擴(kuò)大臨床試驗(yàn)、特殊對象臨床試驗(yàn)、補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。第十五頁，共五十頁，2022年，8月28日2.2GCP的基本原則：臨床試驗(yàn)的實(shí)施應(yīng)該依據(jù)《赫爾辛基宣言》中的倫理原則，同時(shí)應(yīng)符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）及現(xiàn)行管理法規(guī)。臨床試驗(yàn)的實(shí)施應(yīng)與機(jī)構(gòu)審查委員會或獨(dú)立倫理委員會批準(zhǔn)或同意的試驗(yàn)方案一致。臨床試驗(yàn)應(yīng)具有良好的科學(xué)性，并應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確、詳細(xì)地描述。應(yīng)建立并實(shí)施能夠確保試驗(yàn)各方面質(zhì)量的程序系統(tǒng)（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP）。全部臨床試驗(yàn)資料應(yīng)以能確保其被準(zhǔn)確報(bào)告、解釋及核對的方式來記錄、處理和保存。實(shí)驗(yàn)方案：第十六頁，共五十頁，2022年，8月28日

在試驗(yàn)開始前，應(yīng)權(quán)衡可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)和不便，并比較各試驗(yàn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)和社會預(yù)期獲得的受益。臨床試驗(yàn)只有在預(yù)期的受益大于其風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能予以啟動和繼續(xù)。受試者的權(quán)益、安全和健康應(yīng)是首要的考慮，并應(yīng)勝過科學(xué)及社會的利益。應(yīng)在每位受試者參加試驗(yàn)前獲得其知情同意。應(yīng)對可識別受試者的保密性記錄進(jìn)行保護(hù)，并遵從現(xiàn)行管理法規(guī)中有關(guān)隱私權(quán)和保密性的規(guī)則。所有參與實(shí)施試驗(yàn)的人員均應(yīng)具有相應(yīng)的資格。實(shí)驗(yàn)人員：第十七頁，共五十頁，2022年，8月28日

試驗(yàn)藥物：試驗(yàn)用藥應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）進(jìn)行生產(chǎn)、管理和保存。試驗(yàn)藥物應(yīng)有充足的臨床及非臨床資料來支持其臨床試驗(yàn)。第十八頁，共五十頁，2022年，8月28日2.3CRA的工作內(nèi)容倫理委員會表決通過專業(yè)組根據(jù)情況決定是否接受試驗(yàn)，填寫《藥物臨床試驗(yàn)申請表》。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)評估試驗(yàn)可行性，審核專業(yè)組的申請。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審查、登記申辦者提出藥物臨床試驗(yàn)申請專業(yè)組了解試驗(yàn)背景等情況申辦者提供SFDA簽發(fā)的臨床試驗(yàn)批文、研究者手冊、初步試驗(yàn)方案、試驗(yàn)藥物檢驗(yàn)報(bào)告探討試驗(yàn)方案機(jī)構(gòu)主任評估，決定是否接受試驗(yàn)組織或參與試驗(yàn)方案研討會機(jī)構(gòu)主任與申辦者簽定合同商討試驗(yàn)費(fèi)用，起草研究合同召開倫理委員會臨床實(shí)驗(yàn)前流程圖第十九頁，共五十頁，2022年，8月28日報(bào)告申辦者、有關(guān)機(jī)構(gòu)篩選受試者知情同意過程、簽署知情同意書實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄監(jiān)察員機(jī)構(gòu)辦公室的檢查組織試驗(yàn)啟動會專業(yè)組啟動會議中期試驗(yàn)協(xié)作會進(jìn)行試驗(yàn)檢查場地，搶救設(shè)施確定試驗(yàn)SOP，設(shè)備正常值范圍文件收集、歸檔項(xiàng)目負(fù)責(zé)人監(jiān)督試驗(yàn)質(zhì)量藥品發(fā)放、回收不良事件監(jiān)察、處理、記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)束申辦者、協(xié)作科室專業(yè)組嚴(yán)重不良事件破盲進(jìn)行試驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)中流程圖第二十頁，共五十頁，2022年，8月28日機(jī)構(gòu)辦公室提交財(cái)務(wù)報(bào)告，機(jī)構(gòu)主任審批，財(cái)務(wù)科發(fā)放勞務(wù)費(fèi)或統(tǒng)一劃帳總結(jié)報(bào)告歸檔，與申辦者辦理相關(guān)手續(xù)

專業(yè)組整理、自查、審核CRF機(jī)構(gòu)辦公室審核CRF，整理、歸檔文件資料組長單位與申辦者組織召開臨床試驗(yàn)總結(jié)會機(jī)構(gòu)辦公室審核小結(jié)報(bào)告，最后交申辦者，小結(jié)報(bào)告歸檔項(xiàng)目負(fù)責(zé)人根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果撰寫小結(jié)報(bào)告，組長單位撰寫總結(jié)報(bào)告機(jī)構(gòu)辦公室向申辦者提交CRF第一聯(lián)，退回試驗(yàn)用藥物移交CRF及其他文件資料，退回試驗(yàn)用藥實(shí)驗(yàn)結(jié)束臨床實(shí)驗(yàn)后流程圖第二十一頁，共五十頁，2022年，8月28日2.4臨床試驗(yàn)需存檔的文件20監(jiān)查報(bào)告保存原件保存原件保存原件保存保存保存保存保存原件保存保存保存保存原件保存保存保存原件保存原件保存保存保存保存原件保存保存保存保存原件保存原件保存保存原件保存原件保存保存保存原件保存保存原件19總隨機(jī)表1

研究者手冊2試驗(yàn)方案及其修正案（已簽名）3病歷報(bào)告表（樣表）4知情同意書5財(cái)務(wù)規(guī)定6多方協(xié)議（已簽名）7

倫理委員會批件8

倫理委員會成員表9

臨床試驗(yàn)申請書10

臨床前實(shí)驗(yàn)室資料11國家藥品監(jiān)督管理局批件12研究者履歷及相關(guān)文件13臨床試驗(yàn)有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測正常值范圍14醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室操作的質(zhì)控證明15試驗(yàn)用藥品的標(biāo)簽16試驗(yàn)用藥品與試驗(yàn)相關(guān)物資的運(yùn)貨單17試驗(yàn)用藥品的藥檢證明18設(shè)盲試驗(yàn)的破盲規(guī)程臨床試驗(yàn)保存文件研究者申辦者臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段第二十二頁，共五十頁，2022年，8月28日臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段保存保存保存保存保存保存保存保存原件保存保存保存原件保存原件保存原件保存原件保存保存保存原件保存保存保存保存原件保存原件保存副本保存保存原件保存保存保存保存21研究者手冊更新件22方案、病例報(bào)告表、知情同意書等的更新23新研究者的履歷24醫(yī)學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、操作的正常值范圍更新25試驗(yàn)用藥品與試驗(yàn)相關(guān)物資的運(yùn)貨單26新批號試驗(yàn)用藥的藥檢證明27監(jiān)查員訪視報(bào)告28已簽名的知情同意書29原始醫(yī)療文件30病例報(bào)告表（已填寫，簽名，注明日期）31研究者致申辦者的嚴(yán)重不良事件報(bào)告32嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)報(bào)告33中期或年度報(bào)告34受試者鑒認(rèn)代碼表35受試者篩選表與人選表36試驗(yàn)用藥登記表37研究者簽名樣張研究者申辦者臨床試驗(yàn)保存文件第二十三頁，共五十頁，2022年，8月28日保存原件保存38試驗(yàn)用藥銷毀證明39完成試驗(yàn)受試者編碼目錄40稽查證明件41最終監(jiān)查報(bào)告42治療分配與破盲證明43試驗(yàn)完成報(bào)告44總結(jié)報(bào)告保存保存保存保存保存原件保存原件保存原件保存原件研究者申辦者臨床試驗(yàn)保存文件臨床試驗(yàn)完成后第二十四頁，共五十頁，2022年，8月28日確保研究者收到最新的研究者手冊、相關(guān)文件及物品。確保研究者及所有研究相關(guān)人員充分知悉試驗(yàn)。確保研究者沒有將這些職能委托給其他未被授權(quán)者。確保研究者只入選合格的受試者。確保原始數(shù)據(jù)及其他試驗(yàn)記錄準(zhǔn)確、完整、保存。確保研究者及所有研究相關(guān)人員按照試驗(yàn)方案及其他協(xié)議正確行使自己的職能。確保向研究者提供了所有準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、清晰和注明日期的報(bào)告、通知、申請書和申報(bào)資料。確保所有的不良事件都按GCP、試驗(yàn)方案、IRB/IEC、申辦者及現(xiàn)行法規(guī)要求在規(guī)定期限內(nèi)做出適當(dāng)?shù)膱?bào)告。關(guān)于參與試驗(yàn)人員，要確保2.5CRA工作要點(diǎn)第二十五頁，共五十頁，2022年，8月28日作為申辦者和研究者溝通的主要聯(lián)系渠道。核實(shí)研究者有勝任參加試驗(yàn)的資格和資源。核實(shí)人員設(shè)施能夠安全和正確地實(shí)施試驗(yàn)。核實(shí)研究者遵從已批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案及修正。核實(shí)受試者加入試驗(yàn)之前簽署知情同意書。關(guān)于參與試驗(yàn)人員，要核實(shí)第二十六頁，共五十頁，2022年，8月28日關(guān)于試驗(yàn)藥物，要核實(shí)：

存儲期限和條件是可以接受的，保證試驗(yàn)過程中供應(yīng)。存儲期限和條件是可以接受的，保證整個(gè)試驗(yàn)過程中供應(yīng)。試驗(yàn)藥物只提供給入選研究的受試者試驗(yàn)方案規(guī)定的劑量。指導(dǎo)受試者提供合理使用、處理、儲存和歸還試驗(yàn)藥物。嚴(yán)格管理和記錄基地試驗(yàn)用藥物的接收、使用、歸還。基地未使用試驗(yàn)藥物的處置遵從現(xiàn)行管理法規(guī)及申辦者的要求。第二十七頁，共五十頁，2022年，8月28日關(guān)于CRF表監(jiān)查員尤其應(yīng)核實(shí)以下幾項(xiàng)：

試驗(yàn)方案上所要求的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的記錄在CRF上，并與原始數(shù)據(jù)一致。受試者任何藥物劑量或治療方法的改變均應(yīng)記錄。按照試驗(yàn)方案，將不良事件、伴隨用藥及并發(fā)癥記錄在CRF上。受試者未能做到的訪視、未進(jìn)行的測試及未做的檢查都要清楚如實(shí)記錄在CRF上。已入選的受試者退出試驗(yàn)或失訪都要記錄在CRF上并解釋。CRF上的任何錯(cuò)誤、遺漏及字跡不清，都要告知研者。監(jiān)查員應(yīng)確保由研究者對CRF做出的適當(dāng)更正、增加或刪除，有簽署姓名首字母縮寫及日期和解釋。第二十八頁，共五十頁，2022年，8月28日第三部分：臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)入門知識第二十九頁，共五十頁，2022年，8月28日統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的原理是“小概率事件”思想，即如果檢驗(yàn)結(jié)果顯示事件發(fā)生可能性（概率，即P值，Probability）低于指定的概率值，那么可以認(rèn)為在一次試驗(yàn)中這樣的結(jié)果不可能發(fā)生。⑴P值反映兩組差別有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并不表示差別大小。因此，與對照組相比，A藥取得P＜0.05，B藥取得P＜0.01并不表示B的藥效比A藥強(qiáng)。⑵P＞0.05時(shí)，差異無顯著意義，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理可知，不能否認(rèn)無效假設(shè)，但并不認(rèn)為無效假設(shè)肯定成立。在藥效統(tǒng)計(jì)分析中，更不表示兩藥等效。哪種將“兩組差別無顯著意義”與“兩組基本等效”相同的做法是缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)

3.1P值含義第三十頁，共五十頁，2022年，8月28日3.2非劣效\等效\優(yōu)效設(shè)計(jì)含義在新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，幾乎都是以傳統(tǒng)的優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)居主導(dǎo)地位，以安慰劑作為對照的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)一直被視為藥物開發(fā)中的“金標(biāo)準(zhǔn)”。采用陽性對照試驗(yàn)，主要探求新藥與上市的陽性有效藥物相比，其療效是否不差或療效相等，而不一定要看新藥是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥，由此提出了非劣效性或等效性試驗(yàn)。第三十一頁，共五十頁，2022年，8月28日3.3盲法設(shè)計(jì)的含義盲法設(shè)盲對象盲法

受試者研究者獨(dú)立療效評估員數(shù)據(jù)分析員公開標(biāo)記××N×單盲√×N×雙盲√√√（如有）×三盲√√√（如有）√第三者盲法√√只有第三者—發(fā)藥者知悉療法，而達(dá)到設(shè)盲的目的，例如藥劑師注：√表示對此對象設(shè)盲，×表示不設(shè)盲，N表示一般不需設(shè)置此對象。第三十二頁，共五十頁，2022年，8月28日3.4編盲過程編盲：計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)生每個(gè)病人隨機(jī)碼和分組，然后根據(jù)已生成的隨機(jī)碼將分裝好的藥物貼上相應(yīng)編號的標(biāo)簽。盲碼信封的準(zhǔn)備：信封上印有×××藥物的臨床研究的應(yīng)急信件，編號，遇有下列情況由研究者決定是否拆閱①嚴(yán)重不良事件；②病人需緊急搶救。如果拆閱，需注明拆閱者，拆閱日期，原因等。應(yīng)急信封內(nèi)密封有受試者編號，所屬組別（研究組與對照組）。編盲記錄文件：全部藥品編碼過程應(yīng)由專人書寫成文件形式，作為該臨床研究的文件之一保存。其內(nèi)容應(yīng)包括有申辦者藥品的準(zhǔn)備，藥品的包裝，用法，儲存要求，藥品發(fā)放辦法，隨機(jī)處理編碼的產(chǎn)生，按每個(gè)受試者包裝的藥盒，應(yīng)急信件，藥品檢驗(yàn)所對研究藥與安慰劑的檢驗(yàn)報(bào)告，盲底的保存，揭盲的規(guī)定和各個(gè)中心藥盒分配的編號等。盲底的保存：全部處理編碼所形成的盲底連同采用的隨機(jī)數(shù)的初值、區(qū)組的長度，制作成一式兩份，分別密封后交由編盲人員及申辦者分別保存。雙盲研究終止和失效的規(guī)定：在臨床研究中還需規(guī)定什么情況下可以終止或宣布雙盲研究失效。一般地說如果在臨床研究進(jìn)行過程中。全部盲底一旦泄密，或者應(yīng)急信件拆閱率超過20％時(shí)，意味著雙盲研究失效第三十三頁，共五十頁，2022年，8月28日揭盲的規(guī)定：雙盲臨床研究常采用二次揭盲的方法，當(dāng)病例報(bào)告表雙份全部輸入計(jì)算機(jī)，并經(jīng)盲態(tài)審核(BlindingReview)后，數(shù)據(jù)將被鎖定(Locked)，這時(shí)將進(jìn)行第一次揭盲，即將各病例號分成二組（如A組與B組）的盲底告知生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家，以便對全部數(shù)據(jù)進(jìn)行分組統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)分析結(jié)束，總結(jié)報(bào)告完成時(shí)，再在臨床研究總結(jié)會上作第二次揭盲，確定A、B兩組中那一個(gè)為研究組。此外，當(dāng)雙盲研究設(shè)計(jì)不是1:1時(shí)，例如研究組與對照組呈3:1的設(shè)計(jì)，這時(shí)只有一次揭盲。緊急情況揭盲規(guī)定：在臨床研究方案中需明文規(guī)定在什么情況下，由什么人可以拆開應(yīng)急信件，獲知該用藥編號接受的是何種處理。一般地說受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，或死亡，或需緊急搶救時(shí)，可由該中心研究者報(bào)告監(jiān)查員及主要研究者，決定是否需拆開應(yīng)急信件。應(yīng)急信件一旦打開，該用藥編號的受試者將被視作為脫落病例(Withdrawal或者dropout)，不計(jì)入療效，但如有不良反應(yīng)應(yīng)計(jì)入。必須指出一個(gè)應(yīng)急信件的打開僅僅涉及到一個(gè)病例的揭盲。第三十四頁，共五十頁，2022年，8月28日3.5ITT\FAS\PPS\SS的含義ITT(IntentionToTreat，ITT)原則：ITT是指分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化后的受試者，也即原計(jì)劃好處理(治療)的全部受試者都需進(jìn)入分析，而不是根據(jù)實(shí)際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個(gè)隨機(jī)分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)完整地隨訪，記錄研究結(jié)果如療效，安全性評價(jià)，而不管他們的依從性如何。第三十五頁，共五十頁，2022年，8月28日全分析集（FullanalysisSet，F(xiàn)AS）：FAS是指盡可能接近符合ITT原則的理想受試者人群。它應(yīng)包括幾乎所有的隨機(jī)化后的受試者。只有在導(dǎo)入期中被排除而未入組或者入組后沒有任何的隨訪數(shù)據(jù)才能從FAS人群中排除?？梢詮娜治黾信懦那闆r：在篩選期中被排除而未隨機(jī)化后入組的受試者；在入組后沒有任何隨訪記錄的受試者；不滿足主要的入選標(biāo)準(zhǔn)（即為不合格的病人）。第三十六頁，共五十頁，2022年，8月28日符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：PPS是全分析集的一個(gè)子集，在這個(gè)數(shù)據(jù)集中每位受試者是依從性好，不違背方案。PP分析人群至少包括以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：符合試驗(yàn)方案規(guī)定的入選／排除標(biāo)準(zhǔn)；完成全部計(jì)劃訪視且完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容；依從性良好（80%-120%）；試驗(yàn)期間未使用可能影響療效評價(jià)的藥物或治療。第三十七頁，共五十頁，2022年，8月28日安全性人群（Safetyset，SS）：所有經(jīng)隨機(jī)化分組，只要服用過1次研究藥物并進(jìn)行了至少1次安全性評估的患者，構(gòu)成本研究的安全性人群。第三十八頁，共五十頁，2022年，8月28日第四部分：注冊入門知識第三十九頁，共五十頁，2022年，8月28日4.1新藥臨床研究的審批申請人提出申請省級藥監(jiān)局5日內(nèi)組織、30日內(nèi)完成現(xiàn)場考核、抽取樣品國家藥監(jiān)局受理（5日）審評中心技術(shù)審評（120/100日）國家藥監(jiān)局審批（40/20）批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研申請人將臨床研究方案及參加單位報(bào)國家藥監(jiān)局實(shí)施臨床研究不批準(zhǔn)或退審195/155日藥審中心對補(bǔ)充資料的審評（40/25日）要求申請人在4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料藥檢所檢驗(yàn)樣品、復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)（60日）通知申請人對申報(bào)藥物的研制情況及條件進(jìn)行審查，對申報(bào)資料進(jìn)行形式審查第四十頁，共五十頁，2022年，8月28日4.2新藥生產(chǎn)的審批申請人報(bào)送臨床研究資料及其他變更和補(bǔ)充的資料省級藥監(jiān)局形式審查、組織對生產(chǎn)情況和條件進(jìn)行現(xiàn)場考察、抽取樣品（30日）國家藥監(jiān)局受理（5日）審評中心技術(shù)審評（120/100日）國家藥監(jiān)局審批（40/20日*）批準(zhǔn)生產(chǎn)向中檢所報(bào)送制備標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料及資料藥檢所檢驗(yàn)樣品（30日）要求申請人在4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料藥審中心對補(bǔ)充資料的審評（40/25日）不批準(zhǔn)或退審第四十一頁，共五十頁，2022年，8月28日4.3已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥物臨床研究的審批申請人提出申請省級藥監(jiān)局受理，形式審查、組織對生產(chǎn)情況和條件進(jìn)行現(xiàn)場考察、抽取樣品（30日）國家藥監(jiān)局接收（5日）審評中心技術(shù)審評（80日）國家藥監(jiān)局審批（40日）批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究申請人將臨床研究方案及參加單位報(bào)國家藥監(jiān)局備案實(shí)施臨床研究藥檢所檢驗(yàn)樣品（30日）在4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料藥審中心對補(bǔ)充資料的審評不批準(zhǔn)或退審第四十二頁，共五十頁，2022年，8月28日4.4已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥物生產(chǎn)的審批申