《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》第十章 腫瘤遺傳學(xué)

第十章腫瘤遺傳學(xué)第一節(jié)腫瘤概述第二節(jié)腫瘤的發(fā)病因素第三節(jié)染色體異常與腫瘤第四節(jié)癌基因（oncogene）第四節(jié)抑癌基因第五節(jié)腫瘤發(fā)生的一般機(jī)制

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關(guān)于腫瘤，早在中國(guó)的殷朝甲骨文即有“瘤”字出現(xiàn)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》這一書(shū)中即有不少腫瘤疾病的記載，如“乳巖”等。而“癌”字的最早出現(xiàn)是在中國(guó)宋代東軒居士的

《衛(wèi)濟(jì)室書(shū)》這一部論著中。在西方國(guó)家cancer這單詞的出現(xiàn)較medicine為早，

cancer這單詞的來(lái)源是源于crab（蟹）。癌第十章腫瘤遺傳學(xué)第一節(jié)腫瘤概述22001年前五位主要疾病死亡專(zhuān)率3456我國(guó)癌癥死亡譜（1990-1992）城市農(nóng)村順序部位順序部位1肺癌1胃癌2肝癌2肝癌3胃癌3食管癌4食管癌4肺癌5結(jié)直腸肛管癌5結(jié)直腸肛管癌6白血病6白血病7女性乳癌7宮頸癌8鼻咽癌8鼻咽癌9宮頸癌9女性乳癌10膀胱癌10膀胱癌7流行病學(xué)——人群分布性別：男＞女,但乳腺癌、膽囊癌卻相反職業(yè)：掃煙囪工人→陰囊癌(Pott,1775年〉苯胺染料工人→膀胱癌(Rehn,1895年)種族：鼻咽癌——

廣東人皮膚癌——

白種人口腔癌——

印度人胃癌——

日本人8腫瘤腫瘤：細(xì)胞增值與凋亡失控，擴(kuò)張性增生形成的新生物。腫瘤的生物學(xué)特征1.失去了對(duì)終止細(xì)胞增值信號(hào)和細(xì)胞分化信號(hào)的反應(yīng)－－無(wú)限增殖2.逃避了細(xì)胞凋亡和衰老－－細(xì)胞永生3.失去了細(xì)胞的區(qū)域性限制－－侵襲和轉(zhuǎn)移4.自主的血管生成能力－－保證了腫瘤的營(yíng)養(yǎng)9分類(lèi)良性腫瘤（benigntumor）a)細(xì)胞被周?chē)＝M織所局限，常有一層纖維結(jié)締組織包圍；b)生長(zhǎng)緩慢，呈膨脹性，對(duì)周?chē)M織不具侵襲破壞性,

不發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤(malignanttumor-Cancer)a）細(xì)胞呈侵潤(rùn)性生長(zhǎng)，周?chē)鸁o(wú)結(jié)締組織包圍；b）生長(zhǎng)速度快，侵襲和破壞周?chē)＝M織,向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和播散;c)

形成繼發(fā)性腫瘤。區(qū)別點(diǎn)：侵潤(rùn)與轉(zhuǎn)移10肝癌并腹水1112

第二節(jié)腫瘤的發(fā)病因素第十章腫瘤遺傳學(xué)13一、環(huán)境因素物理因素：射線、機(jī)械刺激、熱刺激化學(xué)因素：無(wú)機(jī)物、有機(jī)物3.生物因素：病毒、寄生蟲(chóng)第十章腫瘤遺傳學(xué)直接致癌物烷化劑、亞硝酰胺類(lèi)間接致癌物促癌物糖精多環(huán)芳烴類(lèi)烤制、熏制魚(yú)類(lèi)亞硝胺類(lèi)油煎食品，酸菜14二、遺傳因素家族聚集性癌家族：表現(xiàn)為顯性遺傳方式、腺癌較多、早發(fā)多發(fā)。家族性癌第十章腫瘤遺傳學(xué)Lynch癌家族綜合征、Li-Fraumeni綜合征15遺傳性單基因遺傳：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤癌前病變：家族性遺傳性結(jié)腸息肉多基因遺傳：肺癌遺傳易患性：染色體不穩(wěn)定綜合征——著色性干皮病第十章腫瘤遺傳學(xué)16

山西省陽(yáng)泉市部分人口食管癌流行病學(xué)調(diào)查1/10人口調(diào)查，13萬(wàn)人（228個(gè)食管癌家系及對(duì)照）。結(jié)果：EC一級(jí)親屬發(fā)病率：3.89%；遺傳度52.6%EC二級(jí)親屬發(fā)病率：1.10%；遺傳度31.2%

對(duì)照一般人群：0.60%。結(jié)論：遺傳因素在陽(yáng)泉食管癌發(fā)病中起到非常重要的作用。第十章腫瘤遺傳學(xué)17

一、染色體脆性部位與腫瘤

脆性部位：染色體上的某一點(diǎn)在一定條件下，易于發(fā)生變化而形成裂隙或斷裂。第十章腫瘤遺傳學(xué)第三節(jié)染色體異常與腫瘤罕見(jiàn)型脆性部位

5-嗅脫氧尿苷（10q25）遠(yuǎn)霉素敏感脆性部位（16q22、17p12）葉酸敏感的脆性部位18

第十章腫瘤遺傳學(xué)普通型脆性部位部位有71個(gè)脆性部位與惡性腫瘤的關(guān)系罕見(jiàn)型脆性部位的表達(dá)為染色體重排的基礎(chǔ)惡性淋巴瘤的脆性部位

12q13,t（12；14）（q13;q32)

普通型脆性部位為惡性腫瘤的癌基因的部位

Wilms瘤是del(11)(p13p14)19

第十章腫瘤遺傳學(xué)二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤

染色體不穩(wěn)定：一些疾病或綜合征由于其DNA修復(fù)缺陷而染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂或重排。

身體矮小，面部出現(xiàn)紅斑皮疹紅斑呈蝴蝶狀，致病基因BLM位于15q26.1。Bloom綜合征（BS)20

第十章腫瘤遺傳學(xué)Fanconi貧血（FA)

常染色體隱性遺傳。全血細(xì)胞減少，白血病發(fā)生率高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等。一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門(mén)和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。缺少核酸外切酶，非同源染色體之間常交聯(lián)、易位。致病基因定位于20q13。21

第十章腫瘤遺傳學(xué)

常染色體隱性遺傳病，1歲起進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。4-6歲時(shí)，眼、面部、頸部，尤其是眼結(jié)膜可出現(xiàn)瘤樣毛細(xì)血管擴(kuò)張。常伴發(fā)白血病，特別是T淋巴細(xì)胞白血病和乳腺癌。染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點(diǎn)，所以形成的淋巴細(xì)胞白血病常有14q+的易位。毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥（AT)22著色性干皮?。╔P)第十章腫瘤遺傳學(xué)

常染色體隱性遺傳病。皮膚對(duì)紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。缺少核酸酶，DNA的切除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導(dǎo)致突變率增高。23

1.腫瘤染色體數(shù)目異常2.腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常

標(biāo)記染色體：結(jié)構(gòu)異常的染色體。

第十章腫瘤遺傳學(xué)三、染色體異常與腫瘤慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）

Ph染色體

t（9；22）（q34；q11）

24第十章腫瘤遺傳學(xué)25第十章腫瘤遺傳學(xué)26Burkitt淋巴瘤t（8；14）（q24；q32）第十章腫瘤遺傳學(xué)27

雙微體（DM）擴(kuò)增的DNA脫離染色體、分散、成雙的染色質(zhì)小體腫瘤細(xì)胞中基因擴(kuò)增的主要細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)記第十章腫瘤遺傳學(xué)28第十章腫瘤遺傳學(xué)

同一腫瘤的每個(gè)細(xì)胞具有共同的染色體特點(diǎn)

經(jīng)分裂、增殖而成的克隆

同一突變細(xì)胞但由于各種因素影響，克隆癌細(xì)胞核型有不同變化。

克隆演化（cloneevolution)

主導(dǎo)克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導(dǎo)克隆---旁系(sideline)29第十章腫瘤遺傳學(xué)30一、發(fā)現(xiàn)

1910年Rous將雞肉瘤無(wú)細(xì)胞提取液注射到雞身上，發(fā)現(xiàn)雞產(chǎn)生了肉瘤。其后人們發(fā)現(xiàn)其中含有Rous肉瘤病毒（RSV）。1969年Heubner提出病毒基因致癌假說(shuō)。病毒中可以引起腫瘤發(fā)生的基因稱(chēng)為病毒癌基因。第十章腫瘤遺傳學(xué)第四節(jié)癌基因311970年Baltimore和Temin發(fā)現(xiàn)致癌的RNA病毒中存在反轉(zhuǎn)錄酶,提出原病毒假說(shuō),認(rèn)為RNA病毒通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄和正向轉(zhuǎn)錄以及與宿主細(xì)胞DNA發(fā)生交換或重組,能形成腫瘤。第十章腫瘤遺傳學(xué)32

1976年Bishop證明正常細(xì)胞中存在與v-oncogene同源序列——細(xì)胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。第十章腫瘤遺傳學(xué)癌基因：能在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因33癌基因可以分為兩類(lèi)：

病毒癌基因（v-onc），分為DNA病毒癌基因和RNA病毒癌基因。Rous病毒的癌基因命名為v-src，為RNA病毒癌基因。

細(xì)胞癌基因（c-onc），又稱(chēng)為原癌基因。在正常的細(xì)胞中原癌基因具有正常的生理功能。病毒癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系：v-onc起源于c-onc。c-onc數(shù)目多v-onc，并且兩者存在同源序列。v-onc序列為病毒的無(wú)功能片段。突變型v-onc在宿主體內(nèi)可通過(guò)易位形成野生型癌基因，引起腫瘤。第十章腫瘤遺傳學(xué)34第十章腫瘤遺傳學(xué)癌基因的功能和分類(lèi)

1生長(zhǎng)因子：sis、PDGF2生長(zhǎng)因子受體：erbB1，EGFR3信號(hào)傳遞因子：src、Ras4核轉(zhuǎn)錄因子：Raf（細(xì)胞質(zhì)）

myc，fos，jun等。

5細(xì)胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子35第十章腫瘤遺傳學(xué)36二、癌基因的激活第十章腫瘤遺傳學(xué)371.基因擴(kuò)增第十章腫瘤遺傳學(xué)382.

基因突變第十章腫瘤遺傳學(xué)393.基因重排第十章腫瘤遺傳學(xué)40第十章腫瘤遺傳學(xué)41啟動(dòng)子插入鳥(niǎo)類(lèi)白細(xì)胞增生病毒（ALV）無(wú)病毒癌基因，但其啟動(dòng)子強(qiáng)大，可導(dǎo)致癌基因過(guò)度表達(dá)。癌基因相互作用第十章腫瘤遺傳學(xué)42一、抑癌基因（tumorsuppressinggene）發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞雜交第十章腫瘤遺傳學(xué)第五節(jié)抑癌基因Harris（1971年）和Klein等20年前實(shí)驗(yàn)鼠正常細(xì)胞×腫瘤細(xì)胞

喪失成瘤性鼠雜種細(xì)胞（表型正常）

形成腫瘤鼠出現(xiàn)逆分化（腫瘤表型）繼續(xù)培養(yǎng)432.染色體分析Rb基因的最小重疊區(qū)分析（13q14）第十章腫瘤遺傳學(xué)44二、種類(lèi)第十章腫瘤遺傳學(xué)45三、作用機(jī)制雜合性丟失（lossofheterozygosity，LOH）第十章腫瘤遺傳學(xué)46視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無(wú)雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)

20～25%75～80%第十章腫瘤遺傳學(xué)471971年，Knudson以研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生為基礎(chǔ)，提出二次打擊假說(shuō)。第十章腫瘤遺傳學(xué)48第七章腫瘤遺傳學(xué)--第四節(jié)抑癌基因

RbGene

RbGene突變

Cyclin（CDK，CKI）

磷酸化

pRb蛋白pRb蛋白（激活）去磷酸化（失活）

pRb降