合成抗菌藥1的學(xué)習(xí)教案

合成抗菌藥1的學(xué)習(xí)教案第1頁(yè)/共35頁(yè)豐富多彩的磺胺藥品www.themegallom第2頁(yè)/共35頁(yè)A、小兒膿瘡包B、細(xì)菌性結(jié)膜炎C、食物腐敗這是如何導(dǎo)致的？第3頁(yè)/共35頁(yè)加拿大奎爾夫大學(xué)教授RyanGregory在培養(yǎng)皿中將大腸桿菌“幻化”成骷髏形狀。

多馬克因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)磺胺而獲頒諾貝爾獎(jiǎng)。(資料圖片)第4頁(yè)/共35頁(yè)抗菌藥的探索1910年，德國(guó)醫(yī)學(xué)家、化學(xué)家歐立希歷盡艱辛發(fā)明“606”，克服了梅毒。隨后許多學(xué)者緊步其后塵，希望從含有金屬元素的有機(jī)毒物中發(fā)現(xiàn)新的殺菌藥物。多馬克另辟蹊徑，想到德國(guó)細(xì)菌學(xué)家科赫曾用苯胺給細(xì)菌染色，而顯微鏡下細(xì)菌往往因而死亡。啟發(fā)：某些染料具有殺菌作用。第5頁(yè)/共35頁(yè)第6頁(yè)/共35頁(yè)多馬克簡(jiǎn)介多馬克

1895---1964

德國(guó)藥物學(xué)家。因發(fā)明了磺胺藥獲得1939年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。多馬克出生在德國(guó)勃蘭登的一個(gè)小鎮(zhèn)。父親是小學(xué)教員，母親的家庭婦女，家境十分清苦。因?yàn)榧依餂](méi)錢(qián)供孩子們讀書(shū)，直到14歲時(shí)，多馬克才上了小學(xué)一年級(jí)。多馬克酷愛(ài)醫(yī)學(xué)，勤奮努力，后來(lái)以優(yōu)異成績(jī)考入基爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院。第一次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，多馬克不得不放棄學(xué)習(xí)，參軍成為一名軍醫(yī)。戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后，多馬克回到醫(yī)學(xué)院繼續(xù)學(xué)習(xí)。戰(zhàn)場(chǎng)上的救治經(jīng)驗(yàn)使他學(xué)習(xí)成績(jī)非常突出，并順利取得了醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。1927年，他應(yīng)聘出任一家病理學(xué)和細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室的主任，做藥物篩選工作。多馬克把染料合成和新醫(yī)藥的研究結(jié)合起來(lái)，合成了一千多種偶氮化合物，并堅(jiān)持進(jìn)行活體實(shí)驗(yàn)。第7頁(yè)/共35頁(yè)抗菌藥

（AntimicrobialAgents)抗菌藥的含義：抗菌藥是一類能抑制或殺滅病原性微生物的藥物，用于治療細(xì)菌感染性疾病，分為抑菌藥和殺菌藥。本節(jié)重點(diǎn)討論磺胺類藥物。第8頁(yè)/共35頁(yè)一、磺胺類藥

（1）磺胺類藥的發(fā)現(xiàn)白浪多息可使鼠兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染1932年domagk發(fā)現(xiàn)治療鏈球菌導(dǎo)致的敗血癥的第一例病人水溶性差、毒性大可溶性的白浪多息并認(rèn)為偶氮基團(tuán)是生色基團(tuán)，亦是抑菌基團(tuán)合成大量偶氮化合物構(gòu)效關(guān)系研究并發(fā)現(xiàn)只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗菌活性證明了偶氮基團(tuán)非生效基團(tuán)次年報(bào)道白浪多息可溶性的白浪多息偶氮基團(tuán)第9頁(yè)/共35頁(yè)（2）基本結(jié)構(gòu)的確定白浪多息和可溶性的白浪多息均無(wú)活性服用白浪多息病人的尿液中發(fā)現(xiàn)乙酰胺基苯磺酰胺由于乙?；求w內(nèi)代謝的常見(jiàn)反應(yīng)推測(cè)白浪多息在體內(nèi)代謝成對(duì)氨基苯磺酰胺而生效隨后證明對(duì)氨基苯磺酰胺體內(nèi)體外均顯效構(gòu)效研究轉(zhuǎn)向含磺酰胺的偶氮染料獲得驗(yàn)證含磺酰胺的偶氮基團(tuán)亦非生效基團(tuán)體內(nèi)代謝一個(gè)新發(fā)現(xiàn)提出一個(gè)構(gòu)效理論假設(shè)合成大量化合物進(jìn)行構(gòu)效研究體外研究體內(nèi)研究否定又一個(gè)新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行新的研究提出再一個(gè)構(gòu)效理論假設(shè)提出一個(gè)新的構(gòu)效理論假設(shè)否定再一個(gè)新發(fā)現(xiàn)獲得大發(fā)展第10頁(yè)/共35頁(yè)潛藥→前藥(Prodrug)前藥：指體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。前藥原理：用化學(xué)方法把具有生物活性的原藥轉(zhuǎn)變成體外無(wú)活性的衍生物（前藥，原藥潛伏化），后者在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，釋放原藥而發(fā)揮藥效。方法：成酯、酰胺、代謝前體等修飾。第11頁(yè)/共35頁(yè)（2）基本結(jié)構(gòu)的確定白浪多息和可溶性的白浪多息均無(wú)活性服用白浪多息病人的尿液中發(fā)現(xiàn)乙酰胺基苯磺酰胺由于乙?；求w內(nèi)代謝的常見(jiàn)反應(yīng)推測(cè)白浪多息在體內(nèi)代謝成對(duì)氨基苯磺酰胺而生效隨后證明對(duì)氨基苯磺酰胺體內(nèi)體外均顯效構(gòu)效研究轉(zhuǎn)向含磺酰胺的偶氮染料獲得驗(yàn)證含磺酰胺的偶氮基團(tuán)亦非生效基團(tuán)體內(nèi)代謝一個(gè)新發(fā)現(xiàn)提出一個(gè)構(gòu)效理論假設(shè)合成大量化合物進(jìn)行構(gòu)效研究體外研究體內(nèi)研究否定又一個(gè)新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行新的研究提出再一個(gè)構(gòu)效理論假設(shè)提出一個(gè)新的構(gòu)效理論假設(shè)否定再一個(gè)新發(fā)現(xiàn)獲得大發(fā)展第12頁(yè)/共35頁(yè)（3）構(gòu)效關(guān)系氨基與磺酰胺基處于鄰位或間位無(wú)抗菌活性氨基必須單取代，且吸電子取代活性（有利于提高酸性）增強(qiáng)，吸電子基可以是?；⒁嗫墒欠枷汶s環(huán)對(duì)位氨基一般無(wú)取代，若有取代需易代謝為游離氨基才有效苯環(huán)被其他芳環(huán)或雜環(huán)取代或苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌活性降低或消失酸性離解常數(shù)（pKa)在6.5~7.0抑菌作用最強(qiáng)（滲透力最強(qiáng)）第13頁(yè)/共35頁(yè)（4）作用機(jī)制磺胺米隆不受膿汁影響,因而可用于局部病灶,如灼傷或術(shù)后感染等等。這說(shuō)明磺胺類可能通過(guò)抑制酶系統(tǒng)或其他途徑干擾細(xì)菌體的代謝。磺胺類可能是影響了酶合成過(guò)程的反饋?zhàn)饔?。在合成核糖核酸的過(guò)程中,需要有不同的酶作用于不同的階段,其最后形成的產(chǎn)物對(duì)于各酶有反饋性控制作用,磺胺類影響此種反饋?zhàn)饔谩＜?xì)菌體蛋白合成過(guò)程的產(chǎn)物與作用酶之間的反饋?zhàn)饔檬疽鈭D第14頁(yè)/共35頁(yè)（4）作用機(jī)制Wood-Fields猜想Wood-Fields猜想認(rèn)為：磺胺類藥物的作用是由于它能競(jìng)爭(zhēng)性地替換細(xì)菌生長(zhǎng)所必須的對(duì)氨基苯甲酸（p-aminbenzoicAcid，PABA），使得微生物生長(zhǎng)所必需物質(zhì)二氫葉酸的合成受阻，從而干擾了細(xì)菌的正常生長(zhǎng)。這一作用可用下面的圖來(lái)表示：第15頁(yè)/共35頁(yè)（4）作用機(jī)制二氫葉酸合成酶對(duì)氨基苯磺酰胺二氫葉酸二氫葉酸合成發(fā)生障礙蛋白質(zhì)合成受阻細(xì)菌不能生長(zhǎng)和繁殖二氫蝶啶焦磷酸酯二氫蝶啶對(duì)氨基苯甲酸合成酶四氫葉酸（輔酶F）還原酶作用靶點(diǎn)假的類似物（偽二氫葉酸）供細(xì)菌合成核酸第16頁(yè)/共35頁(yè)（4）作用機(jī)制磺胺類藥物為什么能和PABA產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗？Bell-Roblin認(rèn)為是由于兩者分子大小和電荷分布極為相似的原因。

PABA離子的長(zhǎng)度是6.7?，寬度是2.3?，在具有N1取代基的磺胺藥物分子中對(duì)氨基苯磺酰胺基部分的長(zhǎng)度是6.9?，寬度是2.4?，兩者的大小長(zhǎng)短幾乎相等。第17頁(yè)/共35頁(yè)代謝拮抗學(xué)說(shuō)所謂代謝拮抗（MetabolicAntagonism）就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競(jìng)爭(zhēng)性地與特定的酶相作用，干擾基本代謝物被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（LethalSynthesis），從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。代謝拮抗概念以廣泛用于抗菌、抗瘧以及抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)中。第18頁(yè)/共35頁(yè)（5）代謝拮抗學(xué)說(shuō)(Wood-Fields)基本代謝物生物體內(nèi)的某代謝過(guò)程ABC酶-2QPK設(shè)計(jì)該物質(zhì)的類似物或衍生物以基本代謝物中某物質(zhì)為先導(dǎo)化合物生成Q、P、K等物質(zhì)中某種假的類似物酶-1競(jìng)爭(zhēng)作用正常代謝過(guò)程終止細(xì)菌或腫瘤細(xì)胞死亡生物電子等排原理等設(shè)計(jì)方法設(shè)計(jì)要求體內(nèi)穩(wěn)定對(duì)酶作用力較先導(dǎo)物強(qiáng)的多毒性低第19頁(yè)/共35頁(yè)（5）代謝拮抗學(xué)說(shuō)代謝拮抗學(xué)說(shuō)酶抑制劑致死合成第20頁(yè)/共35頁(yè)（5）代謝拮抗學(xué)說(shuō)應(yīng)用代謝拮抗學(xué)說(shuō)酶抑制劑抗腫瘤藥物5-FU第21頁(yè)/共35頁(yè)（5）代謝拮抗學(xué)說(shuō)應(yīng)用

5-FU作用機(jī)制+Enz-Nu胸腺嘧啶合成酶氟尿嘧啶脫氧核苷酸5，10-次甲基四氫葉酸DNA合成終止胸腺嘧啶脫氧核苷酸Nu-Enz失活第22頁(yè)/共35頁(yè)（5）代謝拮抗學(xué)說(shuō)應(yīng)用

尿嘧啶衍生物——5-FU尿嘧啶氟尿嘧啶鹵尿嘧啶中抗腫瘤活性最佳氟的半徑與氫相近氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶幾乎相等C—F特別穩(wěn)定細(xì)胞代謝中不易分解抗瘤譜較廣，絨毛上皮癌和惡性葡萄胎療效顯著，對(duì)胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物第23頁(yè)/共35頁(yè)（5）代謝拮抗學(xué)說(shuō)應(yīng)用

5-FU作用機(jī)制+Enz-Nu胸腺嘧啶合成酶氟尿嘧啶脫氧核苷酸5，10-次甲基四氫葉酸DNA合成終止胸腺嘧啶脫氧核苷酸Nu-Enz失活第24頁(yè)/共35頁(yè)（5）代謝拮抗學(xué)說(shuō)應(yīng)用代謝拮抗學(xué)說(shuō)致死合成抗結(jié)核藥物對(duì)氨基水楊酸鈉第25頁(yè)/共35頁(yè)（5）代謝拮抗學(xué)說(shuō)應(yīng)用

對(duì)氨基水楊酸鈉的作用機(jī)制二氫葉酸合成酶對(duì)氨基水楊酸二氫葉酸二氫葉酸合成發(fā)生障礙蛋白質(zhì)合成受阻結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)和繁殖二氫蝶啶焦磷酸酯二氫蝶啶對(duì)氨基苯甲酸合成酶四氫葉酸（輔酶F）還原酶作用靶點(diǎn)假的類似物第26頁(yè)/共35頁(yè)（5）代謝拮抗學(xué)說(shuō)應(yīng)用

對(duì)氨基水楊酸鈉苯甲酸水楊酸促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療抑制結(jié)核桿菌呼吸的藥物尋找苯甲酸或水楊酸類似物或衍生物對(duì)氨基水楊酸對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用結(jié)構(gòu)中帶有羧基嚴(yán)重的胃腸道副作用第27頁(yè)/共35頁(yè)抗菌增效劑1+1＞2復(fù)方新諾明磺胺甲惡唑（SMZ）：甲氧芐啶(TMP)=5:1第28頁(yè)/共35頁(yè)二、抗菌增效劑

（1）甲氧芐啶(TMP)甲氧芐啶對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌有廣泛的抑制作用甲氧芐啶與磺胺異噁唑或磺胺嘧啶合用，治療呼吸道、尿路、腸道感染、腦膜炎和敗血癥等，對(duì)傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林第29頁(yè)/共35頁(yè)（2）增效作用機(jī)制二氫葉酸還原酶四氫葉酸（輔酶F）供細(xì)菌合成核酸甲氧芐啶四氫葉酸合成受阻與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，抗菌活性增加數(shù)十倍，同時(shí)耐藥性降低對(duì)人和動(dòng)物的二氫葉酸還原酶的親和力是微生物的萬(wàn)分之一至六萬(wàn)分之一對(duì)人和動(dòng)物的影響較小，毒性較弱第30頁(yè)/共35頁(yè)磺胺類藥物現(xiàn)狀作為老牌抗菌消炎藥,至今已有80多年歷史,現(xiàn)已發(fā)展成為一個(gè)十分龐大的家族,其中合成磺胺類藥物已達(dá)數(shù)千種,臨床常用的也有20余種?；前奉愃幬锞哂锌咕V廣、口服方便、吸收較迅速、性質(zhì)穩(wěn)定,有的(如磺胺嘧啶)能通過(guò)血腦屏障滲入腦脊液等優(yōu)點(diǎn)。第31頁(yè)/共35頁(yè)抗生素和抗菌劑的發(fā)展歷程磺胺類1936青霉素類1940四環(huán)素類1949氯霉素類1949氨基糖苷類1950大環(huán)內(nèi)酯類1952糖肽類1958鏈陽(yáng)性菌素類1962喹諾酮類1962半合成和全合成β-內(nèi)酰胺抗生素1970-1