急性藥物性肝損傷機制與進展演示文稿

急性藥物性肝損傷機制與進展演示文稿當前1頁，總共26頁。（優(yōu)選）急性藥物性肝損傷機制與進展當前2頁，總共26頁。流行病學目前藥物肝毒性的臨床流行病學研究尚無前瞻性大樣本用藥人群的研究資料，主要基于回顧性研究結(jié)果。美國FDA和各國藥品監(jiān)管部門都統(tǒng)一認為，如果藥物性肝損傷發(fā)生率在1%左右，則被認為具有明顯的肝毒性，例如異煙肼。對大多數(shù)已上市應用的其他藥物而言，導致肝損傷的危險性僅在1/1萬～1/10萬，少數(shù)甚至在1/10萬～1/100萬，這種肝毒性的潛在危險性只有在新藥上市后廣泛應用的過程中才能顯現(xiàn)出來當前3頁，總共26頁。900種以上的藥物明確可以導致藥物性肝損傷草藥同樣可以導致嚴重的藥物性肝損傷引起肝損傷的藥物分類

抗結(jié)核藥32.7%

中草藥23.4%

抗腫瘤藥

10.9%

解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%

抗霉菌藥6.3%

抗生素

6.1%

心血管藥3.0%

激素類藥

2.6%

抗病毒藥1.5%

內(nèi)分泌藥1.3%

其他

3.3%當前4頁，總共26頁。中草藥類(50.27%)；抗生素類(15.47%)；非甾體抗炎藥(15.47%).

【遼寧】

—

陳昶銘.世界華人消化雜志,2008,16(22):2525.抗結(jié)核藥(42.17%)；中草藥(17.0%)；抗生素藥物(8.91%).

【海南】

—周世明.中國臨床醫(yī)學,2004,11(4):494.抗結(jié)核藥物(33.6%)；中草藥(20.5%)；抗生素藥物(14.0%).

【成都】

—白浪.寄生蟲病與感染性疾病,2004,24(2):166.抗生素藥物(28%)；免疫抑制劑(18.4%)；中草藥(13.8%).【北京】

—賈繼東.肝臟,2005,10(3):174.當前5頁，總共26頁。藥物名稱 發(fā)生頻率 主要病變毒性機制潛伏期 對乙酰氨基酚 劑量相關(guān) 壞死直接毒作用 1～3天阿司匹林劑量相關(guān)壞死（局灶）直接毒作用 數(shù)周

雙氯芬酸 少見 壞死 免疫易感性 數(shù)周~數(shù)月鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥肝毒性對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很?。?/p>

＞10g引起肝功能衰竭；當前6頁，總共26頁。藥物代謝藥物在體內(nèi)的代謝分為兩相。第一相為氧化反應，主要由細胞色素P450系統(tǒng)參與，將非極性的脂溶性藥物,通過氧化、還原和水解等反應，代謝為含極性基團的水溶性代謝產(chǎn)物；解毒酶被抑制或增強毒性的酶被誘導即可使藥物蓄積引起肝損傷。第二相為結(jié)合反應，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽參與，將上述代謝物代謝為高水溶性易于排泄的代謝產(chǎn)物。細胞色素P450（CYP450）氧化酶是參與藥物代謝最主要的肝藥酶，有許多同工酶，目前已發(fā)現(xiàn)人類CYP有28種同工酶，主要分布于線粒體、微粒體或兩者皆有。CYP450有明顯個體差異，具有相當大的遺傳多態(tài)性。由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝的表型不同，即強(正常)代謝型(EM)、弱(慢)代謝型（PM）、中間代謝型（IM）、超快代謝型（UM），PM者與EM比較藥時曲線下面積(AUC)可提高10~100倍，常規(guī)藥量即可出現(xiàn)不良反應，應引起臨床重視。因此，CYP450遺傳的多態(tài)性直接影響藥物的代謝途徑和代謝速度，從而影響藥物的療效和安全性。當前7頁，總共26頁。32藥物性肝損傷的機制藥物直接細胞應激反應直接線粒體功能抑制藥物直接細胞應激反應直接線粒體功能抑制免疫反應外源性途徑環(huán)境因素年齡、性別、飲酒、潛在疾病遺傳因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗體，TNF-A,線粒體DNA突變細胞凋亡細胞壞死初始損傷線粒體通透性轉(zhuǎn)變肝細胞死亡內(nèi)源性途徑1.SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology2012;18:249-2572.李子俊等.中華肝臟病雜志.2012;20(3):163-1663.賴榮陶等.中華醫(yī)學雜志.2012;92(25):1789-1792當前8頁，總共26頁。一、細胞膜損傷與鈣平衡破壞肝細胞的許多重要的生理代謝與胞內(nèi)鈣濃度有關(guān)，而細胞內(nèi)離子平衡需要消耗能量的過程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。藥物及其代謝產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)共價結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化，使細胞內(nèi)Ca等微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞，最終導致肝細胞死亡。當前9頁，總共26頁。二、膽汁淤積和膽小管損害藥物分泌：藥物影響細胞膜運載膽鹽的相關(guān)受體，細胞膜的流動性，NA-K-ATP酶活性，離子交換等過程，破壞細胞骨架和細胞膜完整性。蛋白同化激素可影響微粒體藥酶的羥化作用發(fā)生障礙，從而使毛細膽管的膽汁淤積。當前10頁，總共26頁。三、CYP450酶的誘導、抑制、及遺傳多態(tài)性CYP450酶的誘導、抑制與DILI的發(fā)生最為密切。相關(guān)機制：1.激活產(chǎn)生的親電子基、自由基、氧基等代謝產(chǎn)物，對細胞膜和其他細胞組分的毒害作用；2.中間代謝產(chǎn)物與多種蛋白質(zhì)和DNA組成的復合物的抗體，引起自身免疫性肝損傷。目前已被證實有200多種藥物誘導肝藥酶作用，包括巴比妥、螺內(nèi)脂、利福平。當前11頁，總共26頁。三、CYP450酶的誘導、抑制、及遺傳多態(tài)性與肝藥酶誘導相比，肝藥酶的抑制有更大危險性。特別對肝藥酶依賴程度高的藥物。機制如下：1.可逆性競爭，如紅霉素和酮康唑競爭結(jié)合CYP3A，可使需上述酶代謝的藥物代謝異常，如環(huán)孢素；2.可逆性競爭；3.不可逆競爭；4.干擾蛋白質(zhì)合成，抑制CYP450合成，如金剛浣胺。當前12頁，總共26頁。四、線粒體損傷藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷線粒體結(jié)構(gòu)、DNA合成，能夠破壞脂質(zhì)過氧化和肝細胞氧化能量的產(chǎn)生，導致肝細胞小泡脂肪變性，并通過內(nèi)源性及外源性炎癥通路介導肝細胞凋亡或壞死，壞死組織同時釋放炎癥介質(zhì)加重細胞損傷。當前13頁，總共26頁。五、免疫機制免疫介導性肝損傷既可通過產(chǎn)生特異性抗體激發(fā)體液免疫，也可通過抗體依賴細胞毒作用或其他機制激發(fā)細胞免疫，或者同時激發(fā)兩條途徑損傷肝臟。當前14頁，總共26頁。六、其他因素除了肝細胞，肝臟中其他細胞也可成為藥物作用靶點。當前15頁，總共26頁。常見引起各分型肝損藥物肝細胞型：對乙酰氨基酚、異煙肼。膽汁淤積型：別嘌醇、阿莫西林克拉維酸鉀、紅霉素。變態(tài)反應型：苯妥英鈉、非甾體類。脂肪肝型：糖皮質(zhì)激素、四環(huán)素。（見于8年制內(nèi)科學2013年版）當前16頁，總共26頁。藥物性肝損傷的診斷缺乏特異的臨床征象或檢測方法。診斷成立必須同時具備以下三點：

1.用藥史；

2.肝損傷；

3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。當前17頁，總共26頁。2014年中國(診斷標準)①與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期②停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復的臨床過程③排除其它病因或疾病所致的肝損傷初次用藥：5～90天(特異質(zhì)反應<5d)停藥后：HC≤15天，

CS/MIXED≤30天符合以上診斷標準的①＋②＋③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為藥物性肝損傷。HC:8天內(nèi)ALT峰值下降>50％(高度提示)30天內(nèi)下降≥50％(重要提示)淤膽型或混合型于停藥30-60天ALP或TB開始明顯改善，淤膽型患者的ALP、TB180天內(nèi)下降≥50％(提示)④再次用藥反應陽性，有再次用藥后肝損復發(fā)史，肝酶活性活性水平升高》2倍。當前18頁，總共26頁。藥物與肝損因果關(guān)系

1993年Danan的量化評分表即（RousselUclafCausalityAssessmentMethod(RUCAM)RUCAM評分表；1997年Maria的臨床診斷量表（clinicaldiagnosticscale，CDS）；2014年中華醫(yī)學會消化病學關(guān)于急性藥物性肝損傷臨床診治建議。當前19頁，總共26頁。指標評分指標評分1.藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系5．除外其他非藥物因素（1）初次治療5～90天；后續(xù)治療1～15天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。其他因素：本身疾病并發(fā)癥；CMV、EBV或Herpes病毒感染（2）初次治療＜5天或＞90天；后續(xù)治療＞15天+1（3）停藥時間≤15天+1

2.停藥反應

（1）除外以上所有因素+2（1）停藥后8天內(nèi)ALT從峰值下降≥50％+3（2）可除外以上6個主要因素+1（2）停藥后30天內(nèi)ALT從峰值下降≥50％

+2（3）可除外4～5個主要因素0（3）停藥30天后，ALT峰值下降＜50％－2（4）除外主要因素＜4個（4）高度可能為非藥物因素-2-33.危險因素

6、藥物肝毒性的已知情況飲酒或妊娠+1（1）在說明書中已注明+2無飲酒或妊娠

0（2）曾有報道但未在說明書中注明+1年齡≥55歲+1（3）無相關(guān)報道0年齡＜55歲07、再用藥反應4．伴隨用藥（1）陽性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值）+2伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時間符合-1（2）可疑陽性（再用藥后ALT升高>2倍正常值，但同時合并使用其他藥物）+1已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時間符合-2（3）陰性（再用藥后ALT升高＜2倍正常值）-2有伴隨用藥導致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應等）

-3將所有得分相加，>8分極有可能相關(guān)，6-8分很可能有關(guān)，3-5分可能有關(guān)，1-2分可能無關(guān)，<0分無關(guān)。1993年RUCAM評分表當前20頁，總共26頁。RUCAM當前21頁，總共26頁。2014年中國(排除標準)。③有導致肝損傷的其它病因或疾病的臨床證據(jù)①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期②停藥后肝臟生化異常升高的指標不能迅速恢復如果具備第③項，且具備①②兩項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷:HC＞15天，CS/MIXED＞30天HC:30天內(nèi)下降＜50%；CS/MIXED:180天內(nèi)下降＜50%。當前22頁，總共26頁。藥物性肝損傷的分類

（專家共識會議意見，2014）膽汁淤積性：ALP>2×ULN、ALT正?；蛲贏LT/ALP≤2,組織學特點：毛細膽管型膽汁淤積。混合性：ALT和ALP升高，ALT≥2×ULN；2<ALT/ALP<5，組織學特點：以上兩者混合。肝細胞性：ALT>2×ULN;或同期ALT/ALP≥5，組織學特點：肝細胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細胞、淋巴細胞浸潤。肝損傷：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項>2×ULN當前23頁，總共26頁。診斷藥物性肝損傷的主要困難在患有慢性肝病者中難以確定現(xiàn)癥肝損傷的病因是藥物；需用藥物治療的疾病本身可出現(xiàn)肝臟生化異常；聯(lián)合應用幾種有潛在肝毒性藥物時難以分辨是何種藥物導致；使用被認為無肝毒性藥物時難以獲得有關(guān)藥物的參照資料；難以獲得藥物處方資料如自我服藥、老年人遺忘是否服藥等；在急性、亞急性重癥肝炎沒有時間分析與藥物之間時間關(guān)系。當前24頁，總共26頁。藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議肝臟血清生化指標是臨床監(jiān)測藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過程酌情確定臨床生化監(jiān)測方案。對于未曾報道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測；對于有肝毒性可能的藥物（如抗結(jié)核藥物或抗甲狀腺藥物等），需要在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清生化指標，尤