臨床醫(yī)學(xué)版糖尿病

臨床醫(yī)學(xué)版糖尿病第1頁(yè)/共59頁(yè)2010年版新控制目標(biāo)第2頁(yè)/共59頁(yè)兒童和青少年血糖控制目標(biāo)2007年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》同2010版第3頁(yè)/共59頁(yè)血糖控制（HbA1c）目標(biāo)放寬的潛臺(tái)詞與國(guó)際上主要的糖尿病指南保持一致多個(gè)大型循證醫(yī)學(xué)研究證明，HbA1c降至7%時(shí)糖尿病的微血管并發(fā)癥已明顯降低大血管病變高危的2型糖尿病患者中，更強(qiáng)化的血糖控制可能與死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)早期無并發(fā)癥使用安全藥物的糖尿病患者可以按照HbA1c<6%為目標(biāo)第4頁(yè)/共59頁(yè)老年患者（>65歲）的HbA1c

控制目標(biāo)患者臟器功能和認(rèn)知能力良好、預(yù)期生存期>15年，應(yīng)嚴(yán)格控制HbA1c<7%若患者合并其他疾病、預(yù)期生存期5-15年，可適當(dāng)放寬HbA1c<8%若患者既往有嚴(yán)重低血糖史、合并其他嚴(yán)重疾病、預(yù)期生存期<5年，美國(guó)退伍軍人事務(wù)局推薦控制目標(biāo)可放寬到HbA1c<9%2010年版《中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)》第5頁(yè)/共59頁(yè)第6頁(yè)/共59頁(yè)第7頁(yè)/共59頁(yè)糖尿病的治療糖尿病的飲食治療糖尿病的運(yùn)動(dòng)治療糖尿病的藥物治療糖尿病的自我監(jiān)測(cè)糖尿病的宣傳教育第8頁(yè)/共59頁(yè)降糖藥分類胰島素促胰島素分泌劑磺脲類藥物: 格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等

非磺脲類藥物: 瑞格列奈增加胰島素敏感性雙胍類藥物:二甲雙胍

胰島素增敏劑: 羅格列酮、吡格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖、伏格列波糖新型降糖藥GLP-1類似物: 利拉魯肽

DDP-4抑制劑: 西他列汀、沙格列汀第9頁(yè)/共59頁(yè)胰島素—生理第10頁(yè)/共59頁(yè)胰島素生理3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)第11頁(yè)/共59頁(yè)胰島素生理--分泌模式8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對(duì)照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)第12頁(yè)/共59頁(yè)胰島素治療—適應(yīng)癥1型糖尿病糖尿病急性代謝紊亂合并嚴(yán)重感染，應(yīng)急狀態(tài)，嚴(yán)重慢性并發(fā)癥圍手術(shù)期妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖藥療效不佳繼發(fā)性糖尿病第13頁(yè)/共59頁(yè)胰島素--分類來源分:

動(dòng)物胰島素人胰島素作用時(shí)間分:超短效胰島素短效胰島素（RI）中效胰島素（NPH）長(zhǎng)效胰島素預(yù)混胰島素第14頁(yè)/共59頁(yè)超短效胰島素

Aspart諾和銳；Lispro優(yōu)泌樂起效時(shí)間15-20min，作用高峰0.5-1.5h，持續(xù)時(shí)間約3-5h吸收迅速、達(dá)峰時(shí)間短、更符合胰島素分泌生理模型；給藥時(shí)間靈活，可餐前或餐后立即給藥第15頁(yè)/共59頁(yè)短效胰島素（RI）諾和靈R；優(yōu)泌林R普通正規(guī)胰島素（豬胰島素）

無色透明液體，皮下注射后的起效時(shí)間為0.5~1h，作用高峰為2-4h，持續(xù)時(shí)間

5-8h。優(yōu)泌林R；諾和靈R（生物合成人胰島素）

0.5h起效，高峰1～3h，持續(xù)作用8h第16頁(yè)/共59頁(yè)第17頁(yè)/共59頁(yè)中效胰島素（NPH）諾和靈N；優(yōu)泌林N中效胰島素：又叫低精蛋白鋅胰島素，為乳白色渾濁液體，起效時(shí)間為1.5-4h，作用高峰

6-10h，持續(xù)時(shí)間可達(dá)18-24h給藥后緩慢平穩(wěn)釋放，常用于睡前給予控制空腹血糖，提供胰島素的基礎(chǔ)用量

第18頁(yè)/共59頁(yè)第19頁(yè)/共59頁(yè)甘精胰島素；地特胰島素人胰島素類似物，澄清溶液，無需混勻。起效時(shí)間1.5h，無明顯峰值，持續(xù)時(shí)間可達(dá)24h。更適合基礎(chǔ)胰島素的替代治療。長(zhǎng)效胰島素第20頁(yè)/共59頁(yè)預(yù)混胰島素諾和靈30R或50R；優(yōu)泌林70/30；甘舒霖30R等將短效制劑和中效制劑（R和N）進(jìn)行不同比例的混合，產(chǎn)生作用時(shí)間介于兩者之間的預(yù)混胰島素起效迅速（0.5h），作用時(shí)間長(zhǎng)（24h）制劑中短效成分起效迅速，較好地控制餐后血糖；中效成分主要替代基礎(chǔ)胰島素分泌，從而減少給藥次數(shù)第21頁(yè)/共59頁(yè)第22頁(yè)/共59頁(yè)18-24雙峰0.5-150/50(50%NPH50%RI)18-24雙峰0.5-170/30(70%NPH30%RI)預(yù)混胰島素20-24無明顯峰值1.5長(zhǎng)效胰島素18-246-101.5-4中效胰島素(NPH)6-82-30.5-1短效胰島素(RI)4-60.5-1.50.25-0.5超短效胰島素(IA)類似物持續(xù)時(shí)間

(h)峰值時(shí)間

(h)起效時(shí)間

(h)胰島素

制劑第23頁(yè)/共59頁(yè)胰島素——給藥方法注射劑胰島素筆噴射式注射器吸入胰島素胰島素泵第24頁(yè)/共59頁(yè)胰島素——使用原則1.在一般治療和飲食治療基礎(chǔ)上進(jìn)行2.胰島素用量、用法個(gè)體化3.從小劑量開始4.穩(wěn)步調(diào)整劑量5.可與口服降糖藥合用第25頁(yè)/共59頁(yè)胰島素——不良反應(yīng)1)低血糖(用量大、未進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)、肝腎功能不全)2)注射部位皮下脂肪萎縮3)過敏反應(yīng)(極少)：皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性休克4)胰島素性水腫：胰島素促進(jìn)腎小管回收鈉5)屈光失常6)胰島素抵抗：在沒有急性并發(fā)癥的情況下，每日胰島素用量超過200u，且超過48h血糖控制仍不滿意，表示對(duì)胰島素抵抗。7)Somogyi現(xiàn)象：處理：減少胰島素用量8)黎明現(xiàn)象：處理：增加胰島素用量或睡前加長(zhǎng)效第26頁(yè)/共59頁(yè)口服降糖藥促胰島素分泌劑磺脲類非磺脲類雙胍類

糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑第27頁(yè)/共59頁(yè)促泌劑使用條件適用于大部分2型糖尿病,體重正?；蚱驼?，尤其是空腹血糖較高者，尚保持一定的β細(xì)胞功能。禁用于1型糖尿病、急性代謝紊亂、嚴(yán)重肝、腎功能不全,影響藥物動(dòng)力學(xué)者。第28頁(yè)/共59頁(yè)促泌劑作用機(jī)制—誘導(dǎo)胰島素分泌①磺酰脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感的鉀離子通道②細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流受阻，細(xì)胞膜去極化③開放鈣離子通道，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加④鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜，并釋放胰島素第29頁(yè)/共59頁(yè)磺脲類降糖藥第一代：甲磺苯丁脲第二代：格列本脲作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間可達(dá)24小時(shí)，較易引起低血糖反應(yīng)。

格列吡嗪作用強(qiáng)度僅次于優(yōu)降糖，有利于糾正脂質(zhì)代謝紊亂

格列齊特降糖作用較溫和，改善異常血液流變學(xué)

格列喹酮?jiǎng)┝糠秶?，不易引起低血糖，較為安全，適用于老年

糖尿病，糖尿病伴輕、中度腎功能減退者。第三代：格列美脲

作用于SUR64kDa受體，選擇性更高，同時(shí)能改善胰島

素抵抗第30頁(yè)/共59頁(yè)磺脲類使用注意事項(xiàng)磺脲類藥物與磺胺類藥物存在交叉過敏現(xiàn)象肝、腎功能不全慎用：加重低血糖發(fā)生潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)：

UGDP前瞻性研究：飲食控制加固定劑量的甲苯磺丁脲治療5-8年，患者的

心血管死亡率是單純飲食治療的2.5倍。小劑量開始服用，一般建議早餐前30min給藥，若漏服，下次使用前無需加大藥物劑量第31頁(yè)/共59頁(yè)非磺脲類促泌劑瑞格列奈和那格列奈促進(jìn)胰島素第一時(shí)相分泌的恢復(fù)從而有效減低餐后高血糖單獨(dú)使用較少引起低血糖可與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用92%經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥物第32頁(yè)/共59頁(yè)瑞格列奈(諾和龍)藥代動(dòng)力學(xué)

服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(mg/l)2520151050300400起效時(shí)間為0-30min

達(dá)峰時(shí)間為1h

半衰期約為1h快速吸收、迅速起效、快速代謝餐時(shí)降糖藥第33頁(yè)/共59頁(yè)促泌劑不良反應(yīng)低血糖是嚴(yán)重不良反應(yīng)體重增加常見胃腸道反應(yīng)：腹痛、惡心、嘔吐血液系統(tǒng)：多為磺脲類藥物。表現(xiàn)為貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少第34頁(yè)/共59頁(yè)雙胍類—二甲雙胍直接作用于糖代謝過程，不經(jīng)胰島β細(xì)胞起作用促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉組織酵解，對(duì)正常人不降低血糖抑制腸道吸收葡萄糖抑制糖異生及肝糖原的分解抑制糖元異生增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性優(yōu)點(diǎn):單用無低血糖反應(yīng)，不增加體重。

肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物。第35頁(yè)/共59頁(yè)第36頁(yè)/共59頁(yè)二甲雙胍—作用效果主要降低空腹高血糖為主改善脂質(zhì)代謝不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān)單用不易引起低血糖第37頁(yè)/共59頁(yè)雙胍類—不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)常見乳酸酸中毒第38頁(yè)/共59頁(yè)雙胍類—禁忌（或慎用）雙胍類過敏者心力衰竭、心肌梗死或缺血者肝、腎功能損害者糖尿病并發(fā)急性并發(fā)癥血管造影前后48h暫停服用第39頁(yè)/共59頁(yè)胰島素增敏劑—藥物噻唑烷二酮類（TZD)羅格列酮吡格列酮第40頁(yè)/共59頁(yè)噻唑烷二酮類—作用特點(diǎn)通過激動(dòng)活化過氧化物酶增殖活化因子受體（PPARγ），促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解,增加肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性，同時(shí)減少肝臟葡萄糖生成通過胰島素抵抗的中間環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，起效比較慢（2-8W）對(duì)空腹和餐后血糖都有影響不易引起低血糖第41頁(yè)/共59頁(yè)TZD應(yīng)用注意事項(xiàng)肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)是水鈉潴留，心力衰竭患者禁用可能增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)肝、腎功能不全者禁用增加骨折風(fēng)險(xiǎn)第42頁(yè)/共59頁(yè)糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖第43頁(yè)/共59頁(yè)a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(一)正常糖吸收的模式糖吸收延遲的模式空腸回腸大腸十二指腸空腸回腸大腸快速的消化吸收緩慢的消化吸收糖糖飯后血糖不升得過高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收血糖時(shí)間時(shí)間血糖飯后急驟的血糖升高第44頁(yè)/共59頁(yè)a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(二)糖吸收障礙的模式未吸收的糖糖由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體產(chǎn)生氧氣(02)產(chǎn)生有機(jī)酸→PH降低

滲透壓增高→水份貯留排氣、腹部鼓脹、腹瀉時(shí)間第45頁(yè)/共59頁(yè)雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第46頁(yè)/共59頁(yè)阿卡波糖作用特點(diǎn)不影響葡萄糖總體吸收，不影響能量供給和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合其他藥物使用不增加體重良好的安全性、耐受性，禁忌癥少

——無低血糖發(fā)生——胃腸道癥狀隨治療的持續(xù)而消失第47頁(yè)/共59頁(yè)阿卡波糖注意事項(xiàng)在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若出現(xiàn)急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而應(yīng)該使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng)原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解為果糖和葡萄糖第48頁(yè)/共59頁(yè)各類降糖藥物安全性比較不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用腎功能不全慎用老年患者慎用單獨(dú)應(yīng)用導(dǎo)致低血糖乳酸酸中毒水腫體重增加胃腸道反應(yīng)不能與造影劑合用TZD雙胍類磺脲類格列奈類胰島素糖苷酶抑制劑第49頁(yè)/共59頁(yè)新型降糖藥GLP-1類似物：艾塞那肽利拉魯肽DPP-4抑制劑：西他列汀沙格列汀第50頁(yè)/共59頁(yè)新型降糖藥作用靶點(diǎn)腸道L細(xì)胞GLP-1刺激Glu依賴的胰島素分泌促進(jìn)胰島素合成抑制胰高血糖素分泌無活性形式DDP-4第51頁(yè)/共59頁(yè)GLP-1類似物—利拉魯肽2010年1月，F(xiàn)DA獲批GLP-1的長(zhǎng)效類似物，作用維持24h以上，每天給藥一次低血糖風(fēng)險(xiǎn)小輕到中度的體重減輕，一般為1~3Kg第52頁(yè)/共59頁(yè)利拉魯肽—安全性持續(xù)的GLP1受體作用可以引起嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生降鈣素的C細(xì)胞增生和惡變但在猴子中未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)。利拉魯肽治療2年的患者，降鈣素水平仍維持正常長(zhǎng)期持續(xù)使