肝功能不全與合理用藥演示文稿

肝功能不全與合理用藥演示文稿當(dāng)前1頁，總共42頁。（優(yōu)選）肝功能不全與合理用藥當(dāng)前2頁，總共42頁。1、肝功能異常對藥物代謝的影響肝臟是機(jī)體最大的代謝、解毒器官，也是最重要的藥物代謝部位。雖然許多組織都能進(jìn)行藥物代謝，但是藥物主要的代謝反應(yīng)幾乎都發(fā)生在肝臟。肝臟的病理生理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。同時藥物代謝過程中的產(chǎn)物，也可以造成肝損害。當(dāng)前3頁，總共42頁。1.1影響肝功能的病因當(dāng)前4頁，總共42頁。1.2肝功能障礙時的病理生理改變當(dāng)前5頁，總共42頁。肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙病理生理改變藥動學(xué)變化吸收分布代謝排泄當(dāng)前6頁，總共42頁。1.3吸收心臟當(dāng)前7頁，總共42頁。當(dāng)前8頁，總共42頁。首過效應(yīng)與肝提取率口服藥物在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為“首過效應(yīng)”（firstpasseffect)。引起首過消除減少的原因主要有：門靜脈高壓、門體分流導(dǎo)致肝臟血流減少，進(jìn)入肝臟的藥物量減少；肝病時肝細(xì)胞對藥物的提取率下降當(dāng)前9頁，總共42頁。藥物在肝中減少的比例可用肝提取率描述：CA：進(jìn)入肝的藥濃；CV：流出肝的藥濃ER：0~1ER高的藥物，受肝血流量影響大；首過效應(yīng)顯著。ER低的藥物，則受血漿蛋白結(jié)合率影響大。當(dāng)前10頁，總共42頁。藥物生物利用度增大，活性增加前藥分解減少/活性代謝產(chǎn)物減少藥效增加藥效降低當(dāng)前11頁，總共42頁。病例12011年，《加拿大醫(yī)學(xué)會雜志》上一篇文章指出，對于服用鈣離子拮抗劑的患者（尤其是老年患者），若聯(lián)用紅霉素、克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，可能增加低血壓和休克的風(fēng)險(xiǎn)。原因是大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過抑制CYP3A4酶，降低鈣拮抗劑的首過效應(yīng)或清除率，延緩其代謝，增加藥物引起低血壓及休克的發(fā)生率。當(dāng)前12頁，總共42頁?；颊?，75歲，男性，患冠心病伴高血壓30余年，血壓最高時達(dá)180/100mmHg。長期服用硝苯地平20mg

bid，依那普利10mg

qd，血壓控制尚可。近日因患者出現(xiàn)上呼吸道感染，醫(yī)生給予琥乙紅霉素0.5g

tid。隨后，患者訴出現(xiàn)陣發(fā)性頭暈、黑矇就診，查BP80/50mmHg，因擬診心衰入院，后用多巴胺靜滴維持血壓。當(dāng)前13頁，總共42頁。與首關(guān)代謝有關(guān)的重要藥物心血管系統(tǒng)藥地爾硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸異山梨酯、拉貝洛爾、利多卡因、美托洛爾、哌唑嗪、普萘洛爾、維拉帕米呼吸系統(tǒng)藥物沙丁胺醇、特布他林神經(jīng)系統(tǒng)藥物雙氫麥角胺、左旋多巴、新斯的明鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、可待因、右丙氧芬、嗎啡、噴他佐辛、哌替啶抗精神病藥阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林細(xì)胞毒類氟尿嘧啶、巰嘌呤其他多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕藥、吡喹酮當(dāng)前14頁，總共42頁。1.4分布

當(dāng)前15頁，總共42頁。當(dāng)前16頁，總共42頁。效應(yīng)結(jié)果：高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高

Vd低→療效顯著影響毒副反應(yīng)↑低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯當(dāng)前17頁，總共42頁。藥物結(jié)合型%游離型增加%甲苯磺丁脲＞70115保泰松98400肝硬化時游離型藥物濃度改變（%）當(dāng)前18頁，總共42頁。1.5代謝當(dāng)前19頁，總共42頁。肝功能損害程度與藥物代謝酶的內(nèi)在清除率的關(guān)系藥物清除率隨肝病程度加重而降低不同藥代酶的內(nèi)在清除率降低速度及程度不一致a.下降慢且程度較小CYP2D6、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶中、重度肝損時才降低重度肝損時尚有50%以上b.降低快而明顯CYP3A4、CYP2C19輕度肝損時明顯降低重度肝損時保留不到20%當(dāng)前20頁，總共42頁。普通藥物前體藥物生物轉(zhuǎn)化t1/2↑

藥效增強(qiáng)、藥物蓄積，生物利用度增強(qiáng)活性代謝產(chǎn)物生成減少，藥理效應(yīng)降低當(dāng)前21頁，總共42頁。1.6排泄肝臟疾病或膽道梗阻時，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄。

膽汁排泄↓ 藥物體內(nèi)蓄積當(dāng)前22頁，總共42頁。膽汁濃度<血清膽汁濃度=血清膽汁濃度>血清青霉素G氨芐西林頭孢西丁阿莫西林頭孢唑啉頭孢哌酮頭孢呋辛頭孢噻肟頭孢拉啶頭孢他啶阿米卡星環(huán)丙沙星萬古霉素克林霉素多西環(huán)素甲硝唑當(dāng)前23頁，總共42頁。2、肝功能異常時的合理用藥2.1肝功能不全患者用藥時需考慮藥動學(xué)特征和各種病理因素①代謝途徑和代謝酶的活性；②肝提取率；③蛋白結(jié)合率；④肝血流灌注的變化；⑤肝臟疾病引起的肝內(nèi)和肝外分流；⑥肝病類型。當(dāng)前24頁，總共42頁。肝功能不全時需要調(diào)整劑量的藥物①具有中度或高蛋白結(jié)合率②肝提取率高(EH＞0.77)③主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為有活性藥物而發(fā)揮作用④主要經(jīng)膽汁排泄⑤治療窗窄，肝臟疾病容易使藥物濃度過低不能達(dá)到應(yīng)有的療效或者濃度過高而引起不良反應(yīng)當(dāng)前25頁，總共42頁。2.2用藥原則盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝和對肝臟毒性小的藥物精簡用藥，少用或不用無特異性治療作用的藥物避免選用前體藥物，直接選用活性母藥評估肝功能程度，結(jié)合藥物肝臟清除程度，選擇用藥充分考慮肝功能障礙時機(jī)體對藥物敏感性的變化當(dāng)前26頁，總共42頁。2.3根據(jù)

CTP評分調(diào)整藥物劑量1964年，Child和Turcotte提出了肝功能損害分級系統(tǒng)—Child-Turcotte評分，用于肝硬化患者門體分流術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測。該分級系統(tǒng)采用腹水、腦病、營養(yǎng)狀況、血清膽紅素和血清白蛋白五項(xiàng)指標(biāo)，將肝硬化患者分為A、B、C級。當(dāng)前27頁，總共42頁。項(xiàng)目A級B級C級血清膽紅素(umol.L-1)<34.234.2-51.3>51.3血漿白蛋白(g.L-1)>3530-35<30腹水無易控制難控制腦病無輕度重度營養(yǎng)好良好差Child-Turcotte評分方法當(dāng)前28頁，總共42頁。此評分已得到廣泛臨床應(yīng)用，存在的局限性包括:①非連續(xù)性評分;②主觀性強(qiáng)，評估腹水、腦病、營養(yǎng)狀況為非量化指標(biāo)，受主觀因素影響較大主觀指標(biāo)；③各項(xiàng)指標(biāo)獨(dú)立評價。當(dāng)前29頁，總共42頁。1973年，Pugh對Child-Turcotte評分方法進(jìn)行改良，用客觀指標(biāo)凝血酶原時間(PT)替代了主觀指標(biāo)營養(yǎng)狀況，并按照病情輕重程度將5項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步計(jì)為1、2、3分。5項(xiàng)指標(biāo)的分值之和為CTP分值，5-6分為CTP評分A級或輕度肝功能不全，7-9分為CTP評分B級或中度肝功能不全，10-15分為CTP評分C級或重度肝功能不全。當(dāng)前30頁，總共42頁。項(xiàng)目1分2分3分肝性腦病(期)無l或23或4腹水無易消退難消退膽紅素(mg.dl-1)<22-3>3白蛋白(g.dl-1)>3.52.8-3.5<2.8凝血酶原時間(s)<44-6≥6Child-Turcotte-Pugh評分方法當(dāng)前31頁，總共42頁。由于CTP評分分級簡單，在過去40多年中廣泛地應(yīng)用肝移植手術(shù)前的肝功能評價和肝硬化患者的預(yù)后評估。FDA和EMA分別于2003年和2005年發(fā)布了藥物在肝功能不全患者中的藥動學(xué)研究指南，均推薦使用CTP評分評價肝功能。當(dāng)前32頁，總共42頁。藥物名稱推薦劑量CTP評分5～6分CTP評分7～9分CTP評分10～12分卡泊芬凈NA念珠菌感染35mgqd;侵襲性曲菌病:負(fù)荷劑量70mg，維持劑量mgqd不建議使用埃索美拉唑NANA最大劑量20mgqd氧氟沙星NANA最大劑量400mgqd昂丹司瓊NANA不超過8mgqd西地那非起始劑量25mgNA不建議使用西羅莫司減至正常劑量的2/3減至正常劑量的2/3減至正常劑量的2/3替加環(huán)素NA負(fù)荷劑量100mg，維持劑量25mgq12h文拉法辛NA劑量減半減量至少50%伏立康唑起始劑量為正常維持劑量的1/2維持劑量減少1/2不建議使用根據(jù)CTP評分調(diào)整劑量的藥物當(dāng)前33頁，總共42頁。對于尚無肝功能不全患者藥動學(xué)研究資料的藥物，

CTPA級患者應(yīng)用該藥物時劑量減半；CTPB級患者劑量減

75%，同時還應(yīng)考慮根據(jù)藥效和毒性調(diào)整劑量；CTPC級患者應(yīng)使用經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)安全性好或藥動學(xué)不受肝病影響或可進(jìn)行有效監(jiān)測的藥物。當(dāng)前34頁，總共42頁。2.4根據(jù)生化結(jié)果調(diào)整藥物劑量在排除其他臟器的病變時，測定轉(zhuǎn)氨酶被認(rèn)為是反映肝細(xì)胞損害的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，有1%的肝細(xì)胞破壞，則血清中轉(zhuǎn)氨酶水平升高1倍。ALT比AST更敏感，診斷靈敏度分別為96%和71%。當(dāng)前35頁，總共42頁。使用生化檢查結(jié)果評估肝功能不全時，常常用其超出正常值上限(ULN)的倍數(shù)來表示。ALT>3ULN可作為肝損害的敏感而特異指標(biāo)，若ALT>8-10ULN或者ALT>3ULN且TBIL>2ULN則是預(yù)測嚴(yán)重肝損害的特異指標(biāo)，表明肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到損害。當(dāng)前36頁，總共42頁。采用生化指標(biāo)劃分肝功能不全的嚴(yán)重程度評價指標(biāo)1級2級3級4級ALT或AST>1-3ULN3-5ULNa或>3ULNb>5-20ULN或>5ULN(2周)>20ULNALP>1-2.5ULN>2.5-5ULN>5-20ULN>20ULNBIL>1-1.5ULN>1.5-3ULN>3-10ULN>10ULN注:a:無癥狀；b:同時出現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛、發(fā)熱、發(fā)疹或嗜酸細(xì)胞增多。當(dāng)前37頁，總共42頁。生化指標(biāo)與肝功能損害分型生化指標(biāo)肝細(xì)胞型膽汁淤積型混合型ALT或AST或ALPALT>2-3ULNALP>2ULNALT>2-3ULN且ALP>2ULNALT/ALP≥5≤2>2且<5當(dāng)前38頁，總共42頁。在排除其他因素后，如果

ULN＜

ALT\AST\AP\BIL≤3UNL，考慮減少藥物劑量或加保肝藥如葡醛內(nèi)酯、肌苷等，并進(jìn)行密切監(jiān)測；而當(dāng)ALT\AST\APVBIL＞

3ULN時，則應(yīng)考慮停藥，并禁用化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物。當(dāng)前39頁，總共42頁。藥品名稱劑量調(diào)整方法尼美舒利出現(xiàn)黃疸或ALT或AST＞3ULN:停藥柔紅霉素BIL為25～50μmol/L:劑量減半BIL＞50μmol/L:劑量減半多西他賽ALT或AST＞1.5ULN或ALP＞2.5ULN:劑量減25%;ALT或AST＞3.5ULN或ALP＞6ULN:禁用去甲氧基柔紅霉素BIL為20～34μmol/L:劑量減半;BIL＞34μmol/L:禁用伊馬替尼ALT或AST＞5ULN或BIL＞3ULN:停藥長春瑞濱BIL為35.9～51.3μmol/L:劑量減半;BIL＞51.3μmol/L:劑量減半伊立替康BIL＞3ULN:禁用長春新堿BIL＞51.