IL在消化道炎癥中的發(fā)生及促炎癥抗感染作用

IL在消化道炎癥中的發(fā)生及促炎癥抗感染作用第1頁/共19頁摘要：

IL-17是一種新的細胞因子，表達于特異的淋巴細胞亞群，并受到嚴格調(diào)控；其在細胞增殖分化、生物因子轉(zhuǎn)錄與表達及免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用，與腫瘤、器官移植、感染及多種炎癥過程密切相關(guān)，特別是在消化道的炎癥中。本文是對IL-17的來源、在胃腸道炎癥中的的發(fā)生及其促炎癥、抗感染作用進行論述。第2頁/共19頁【研究背景】：白細胞介素是一龐大家族，到1994年已發(fā)現(xiàn)了15種，隨著深入研究，其數(shù)目還在不斷增加。近年來，對白細胞介素(IL)在潰瘍性結(jié)腸炎(UC)腸道炎性反應(yīng)的主要作用有了較為深入地研究，腸黏膜免疫功能異常被公認為在UC發(fā)病中具有極為重要的作用，有多種細胞因子參與免疫反應(yīng)和炎癥過程。第3頁/共19頁

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,HP）是世界各地最常見的感染性病原之一,目前HP感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌的主要病,世界衛(wèi)生組織將其歸為一類致癌因子。但是HP感染引起的人類胃腸疾病機制尚不清楚,目前認為可能與宿主基因多態(tài)性、細菌毒力的高低即HP基因多態(tài)性及環(huán)境等因素有關(guān)。第4頁/共19頁【目的】：

本文主要論述白細胞介素-17(IL-17)的來源以及在胃腸道炎癥中，發(fā)生、發(fā)展的促炎癥、抗感染作用?！娟P(guān)鍵詞】：Th-17白細胞介素-17，幽門螺桿菌，潰瘍性結(jié)腸炎第5頁/共19頁Th-17細胞的發(fā)現(xiàn)及IL-17來源：Thl7是近年發(fā)現(xiàn)的一種不同于傳統(tǒng)Thl和Th2的細胞亞群，因其以分泌IL-17為主，故命名為Th-l7。CD4+T細胞在IL-6及轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的共同作用下分化為Th-l7細胞除了Th17之外，其他的T細胞也可分泌IL-17，例如CD8+T細胞，γδT細胞和iNKT細胞【iNKT細胞(invariantnaturekillerT,iNKT)是T淋巴細胞中獨特的亞群。它們表達T細胞受體TCR又表達NK細胞的表面標志CD161(NK1.1)?！康?。在某些情況下，γδT細胞不僅有能力產(chǎn)生IL-17，而且其產(chǎn)生IL-17的能力比CD4+Th17細胞更強。第6頁/共19頁胃腸道炎癥的發(fā)病機制炎癥性腸病主要包括：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病(CD)：是一組主要以慢性腸道炎癥反應(yīng)為主的疾病，發(fā)病機制中有多種細胞因子參與。一些因素下，腸道上皮屏障破壞，黏膜通透性增加腸組織長期暴露于大量抗原中，導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)和錯誤識別，引起巨噬細胞和淋巴細胞的激活，釋放一系列細胞因子和炎癥介質(zhì)，激活機體的免疫應(yīng)答，炎癥反應(yīng)逐級放大，最終導(dǎo)致組織損傷出現(xiàn)的病理改變和臨床表現(xiàn)。第7頁/共19頁IL-17在腸道中的促炎癥性作用白介素-17是近年來發(fā)現(xiàn)的一種促炎癥性細胞因子，具有強大的促炎癥反應(yīng)活性。IL-l7通過與受體特異性結(jié)合，發(fā)揮著促進炎癥發(fā)展、免疫應(yīng)答、造血等多種功能，IL-17在UC的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。采用病例-對照研究方法，檢測UC患者IL-17在潰瘍性結(jié)腸炎中的表達，結(jié)果顯示：UC組患者的IL-l7濃度明顯高于健康對照組，UC患者IL-17濃度明顯高于健康對照組，中、重度UC患者IL-17濃度明顯高于輕度患者，重度潰瘍性結(jié)腸炎患者IL-17濃度明顯高于中度患者。第8頁/共19頁另外，IL-23免疫通路調(diào)控異常導(dǎo)致IL-17釋放增多，以致免疫異常，是導(dǎo)致UC發(fā)生的關(guān)鍵因素，由此說明IL-17促進UC的炎癥發(fā)生發(fā)展，并與UC的炎癥的啟動和慢性化相關(guān)。第9頁/共19頁IL-17促結(jié)腸肌成纖維細胞釋放細胞因子活動期潰瘍性結(jié)腸炎Crohn氏病組織中Th-17(+)細胞數(shù)顯著高于靜止期|，導(dǎo)致IL-17釋放增多。且IL-17劑量依賴地增加人結(jié)腸肌成纖維細胞合成、釋放IL-6，IL-8和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等，參與腸道炎癥與免疫反應(yīng)。IL-17還參與感染或手術(shù)后腹膜粘連的致病過程，給予特異性中和抗體，可顯著減輕粘連程度。第10頁/共19頁IL-17在腸道中的抗感染免疫作用IL-17還與抗感染免疫有關(guān)，在抵抗細菌及真菌的保護性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。IL-17促進小腸上皮細胞間緊密連接的形成，參與調(diào)節(jié)腸道屏障功能，同時又可誘導(dǎo)眾多前炎性因子的釋放，與抗感染免疫密切相關(guān).IL-17對細菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原微生物有重要的抗感染作用，通過將中性粒細胞募集至炎癥部位調(diào)節(jié)細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和誘導(dǎo)抗菌肽產(chǎn)生，介導(dǎo)抗感染免疫.第11頁/共19頁無論人還是鼠類T淋巴細胞，微生物(如螺旋體、分枝桿菌等)均可誘導(dǎo)其表達IL-17,微生物誘導(dǎo)的IL-17的長期表達是感染誘導(dǎo)病理免疫的重要介質(zhì)。感染幽門螺桿菌(HP)的患者其胃粘膜和固有層中單核細胞IL-17mRNA和蛋白表達均高于非感染者，并與細菌密度呈正相關(guān)，HP根除后IL-17的表達亦下調(diào)。第12頁/共19頁最新研究進展IL-17基因多態(tài)性與慢性萎縮性胃炎發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)。用病例一對照研究方法,對IL-17基因進行多態(tài)性檢測，結(jié)果顯示：IL-17A(rs2275913G-197A)，IL-17F(rs763787488T/C)位點的基因型和等位分布在慢性萎縮性胃炎組和健康獻血員正常對照中均無明顯差異,但是，IL-17F(rs7667486400A/G)在慢性萎縮性胃炎組中的等位頻率顯著高于健康對照組,與未攜帶有IL-17F6400A/GA等位的個體相比，攜帶有IL-17F6400A/GA等位的個體顯著的增加了慢性萎縮性胃炎的易感性。第13頁/共19頁AA基因個體和GG或AG基因個體相比,AA基因型的個體對慢性萎縮性胃炎易感性顯著升高,因此，攜帶有IL-17F6400A/GA等位基因為慢性萎縮性胃炎的易感基因，而G等位為慢性萎縮性胃炎的保護基因。第14頁/共19頁IL-17研究進展及展望1.與自身免疫性疾病有關(guān)近年來也有越來越多的報道顯示其與許多自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性腦脊髓膜炎(EAE)，克羅恩病，銀屑病等。2.構(gòu)建抗感染疫苗IL-17在固有免疫水平和適應(yīng)性免疫水平均具有重要的抗感染作用，除了招募中性粒細胞之外，誘導(dǎo)β-防御素的產(chǎn)生、優(yōu)化Th1反應(yīng)可能是其抗感染重要機制。構(gòu)建產(chǎn)生Th-17的各種抗感染疫苗、給予重組的IL-23或IL-17以提高宿主的抗感染能力將成為預(yù)防和治療多種感染的新策略。第15頁/共19頁3.IL-17家族隨著研究的深入，近些年來在人類及其他脊椎動物又相繼發(fā)現(xiàn)了與IL-17相關(guān)的一組因子，包括IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E和IL-17F，均為IL-17的同源分子，與IL-17有著相同或者相近的生物學(xué)效應(yīng)。它們連同IL-17已經(jīng)構(gòu)成一個細胞因子的新家族，繼續(xù)探索IL-17家族的