I期臨床試驗精

I期臨床試驗精第1頁/共73頁II期臨床試驗

目的：確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用，對該藥安全有效性作出初步評價。第2頁/共73頁1.II期臨床試驗應(yīng)符合‘四性’原則：

代表性

試驗抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。

重復(fù)性研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查。

隨機性分組應(yīng)符合隨機分配原則。

合理性試驗設(shè)計要合理。第3頁/共73頁2.藥效評定標(biāo)準(zhǔn)

一般采用四級標(biāo)準(zhǔn)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計計算有效率。第4頁/共73頁3.不良反應(yīng)評價

A型：由藥效引起，或與其它藥物相互作用引起得。

B型：特異性反應(yīng)。

第5頁/共73頁III期臨床試驗

II期的延續(xù)，擴大的臨床試驗，完成300病例臨床試驗。目的：在較大范圍內(nèi)評價新藥的有效性和安全性。

第6頁/共73頁IV期臨床試驗

即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。目的：進一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1．

擴大臨床試驗2．

特殊對象臨床試驗3．

補充臨床試驗第7頁/共73頁對新藥認(rèn)識的階段性

一般經(jīng)過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理應(yīng)用。

第8頁/共73頁血漿藥物濃度與藥效

第2章血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義

第9頁/共73頁一、血藥濃度與藥效相關(guān)性

藥物劑量與藥效之間的關(guān)系在個體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個體差異個體內(nèi)差異劑型及給藥途徑疾病狀況疾病情況藥物相互作用藥物相互作用第10頁/共73頁1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動地相關(guān)性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。

第11頁/共73頁2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變

異煙肼治療結(jié)核時，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量，而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時間。因此，慢乙酰化者發(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高。乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時間，與肝毒性有相關(guān)性。第12頁/共73頁3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯霉素血藥濃度與毒性

第13頁/共73頁二、血藥濃度與藥效的無相關(guān)性

擊中就發(fā)動藥物有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關(guān)。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥等第14頁/共73頁血藥濃度監(jiān)測

第15頁/共73頁一、靶效應(yīng)、靶濃度

靶效應(yīng)――臨床藥物治療的終點藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應(yīng)。此效應(yīng)可為治療的目的或終點，也可以是一個代用的或中間的治療指標(biāo)。靶濃度――藥物治療的中間性終點靶濃度：與用藥目的（治療終點）有規(guī)律性及半定量關(guān)系的血藥濃度，在無合適治療終點或靶效應(yīng)時可作為藥效指標(biāo)。第16頁/共73頁二、靶濃度的測定

適用于下列情況：1.找不到一個靶效應(yīng)作為治療指標(biāo)；2.個體之間藥動學(xué)變異大，而個體內(nèi)變異?。?.藥物的治療指數(shù)很??；4.新藥的臨床試驗第17頁/共73頁三、血藥濃度監(jiān)測的局限性

1．

血藥濃度監(jiān)測局限性的原因：⑴血藥濃度監(jiān)測的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物；⑵血液中藥物數(shù)量的變化，與受體－藥物復(fù)合物的數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致；⑶所測血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥物；⑷受體的密度，其周圍的pH值及電解質(zhì)濃度，可明顯影響藥效；⑸同一劑量服用后，藥效卻不同。

第18頁/共73頁1．

游離血藥濃度的測定測定血漿游離藥物，可用下列方法：平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法

第19頁/共73頁藥物與蛋白結(jié)合取決于：⑴藥物與蛋白質(zhì)的親和力⑵藥物濃度⑶蛋白質(zhì)濃度⑷結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。

第20頁/共73頁1．

唾液中藥物濃度的測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點：⑴取樣方便⑵血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥物濃度

⑶血漿蛋白結(jié)合高的藥物，唾液濃度較低。第21頁/共73頁四、血藥濃度測定的適應(yīng)范圍

1．

為新藥建立合理的治療方案2．

預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測3．

治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測4．

治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起的癥狀極易混淆5．

藥物口服吸收不規(guī)則6．

疑有耐藥性發(fā)生第22頁/共73頁治療藥物監(jiān)測（TDM）

一、TDM的目的和意義給藥方案個體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1.

寫血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系密切的藥物2.

藥物代謝的個體差異大，或程非線性清除的藥物3.

在某些病理狀態(tài)下4.

合并用藥時，藥物之間的相互作用5.

需要長期服用的藥物6.

中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物第23頁/共73頁三、TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法第24頁/共73頁四、TDM的注意事項1．

測試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性2．

血藥濃度測定，必須正確認(rèn)識其臨床意義和價值3．

必須掌握好采藥時間4．

目前測定的多是藥物總濃度，測定游離藥物濃度意義更大5．

有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6．

藥物的旋光性7．

樣本必須及時測定。第25頁/共73頁第3章

臨床藥物動力學(xué)基礎(chǔ)

藥物動力學(xué)（又稱藥物代謝動力學(xué)，pharmacokinetics,PK）是應(yīng)用動力學(xué)的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程與時間之間的關(guān)系。臨床藥物動力學(xué)（clinicalpharmacokinetics,）將藥物代謝動力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用于人體對藥物的吸收和處置的動力學(xué)過程。

第26頁/共73頁一、藥物的體內(nèi)過程

1.藥物的吸收

(absorptionofdrug)藥物吸收方式：簡單被動擴散易化擴散主動轉(zhuǎn)運胞飲等

影響藥物吸收的因素：藥物的轉(zhuǎn)運方式藥物的理化性質(zhì)給藥途徑劑型吸收部位的血流狀況藥物濃度第27頁/共73頁

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收

影響消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)劑型食物胃腸道的功能狀態(tài)首過效應(yīng)藥物的相互作用

第28頁/共73頁1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥第29頁/共73頁2.藥物的分布

(distribution)a組織血流量b蛋白結(jié)合率：c體內(nèi)特殊屏障:

血腦屏障胎盤屏障第30頁/共73頁3.藥物的生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)主要在肝臟，藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果：轉(zhuǎn)化成無活性代謝物無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物產(chǎn)生有毒物質(zhì)第31頁/共73頁4.藥物的排泄

(excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄第32頁/共73頁二、藥物動力學(xué)基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0給藥量K消除速率常數(shù)機體第33頁/共73頁1.2二室模型

(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V2第34頁/共73頁2.動力學(xué)過程（速率過程,rateprocess)2.1一級速率(first-orderrate)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得：c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級消除速率常數(shù)

第35頁/共73頁2.2零級速率（zero-orderrate)藥物得消除速率在任何時間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無關(guān)。公式：dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級消除速率常數(shù)

第36頁/共73頁2.3飽和動力學(xué)過程

(Michaelis-Mentenkinetics：

dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當(dāng)Km>>c時，即在低濃度時，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vmc/Km這時的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級動力學(xué)。當(dāng)當(dāng)c>>Km時，即在高濃度時，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級過程。

)第37頁/共73頁一房室模型1.單次靜脈注射

c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303第38頁/共73頁二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β第39頁/共73頁三、藥物動力學(xué)的基本參數(shù)及意義

1.表觀分布容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd的計算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面積)Vss=V1+V2+…(V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài)第40頁/共73頁意義：在于利用Vd可對藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。第41頁/共73頁體重70kg的人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達(dá)37L。

Vd分布情況3~5L

藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L

分布在細(xì)胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L

分布細(xì)胞外液異煙肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L

分布‘深部’組織氯丙嗪20(2-20L/kg)第42頁/共73頁2.清除率（Clearance,CL）指單位時間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。表達(dá)式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV

總清除率CLs=CLr+CLh+CLother

CLr腎清除率；CLh肝清除率。

第43頁/共73頁3.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）

K表示單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。

K值具有可加性。

Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時間。二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)

一級消除：t1/2=0.693/K

零級消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL的關(guān)系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.第44頁/共73頁4.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分?jǐn)?shù)(F)Ka是反映藥物吸收快慢地一個指標(biāo)。

F反應(yīng)藥物吸收的程度，即吸收入體藥物占所給藥物的百分比。第45頁/共73頁四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指藥物被機體吸收的程度和速度。絕對生物利用度以iv給藥作對照相對生物利用度以標(biāo)準(zhǔn)制劑作對照2．

生物等效性評價不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應(yīng)的指標(biāo)?？赏ㄟ^生物利用來評價生物等效性。

第46頁/共73頁其它藥代動力學(xué)參數(shù)計算

一房室模型

1.iv持續(xù)給藥c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL負(fù)荷劑量：

L=cssV=

K0KVK0KK0KV第47頁/共73頁2.口服給藥c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V第48頁/共73頁多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達(dá)穩(wěn)態(tài)時css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ第49頁/共73頁平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負(fù)荷劑量L=X01–e-Kτ累積因子R=cssc1=11–e-Kτ第50頁/共73頁2.口服多次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩(wěn)態(tài)時css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VKτ第51頁/共73頁第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化

(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、體內(nèi)藥物二相代謝

(twophasesmetabolism)

藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個時期：第一相第二相

藥物氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解結(jié)合的代謝產(chǎn)物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

第52頁/共73頁一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物

CTX―――――－醛磷酰胺第53頁/共73頁1.藥物代謝第一相（氧化反應(yīng)）phaseImetabolism

1.1微粒體中的藥物代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p-450的氧化作用。在肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448第54頁/共73頁芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價鍵化合物，此共價鍵化合物具有下列作用：⑴起到抗原作用，使機體產(chǎn)生對抗藥物的抗體，這使得機體對藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng)。⑵與肝細(xì)胞的組分相結(jié)合，導(dǎo)致干細(xì)胞損害，甚至死亡。⑶與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。

第55頁/共73頁還原反應(yīng)：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。

第56頁/共73頁1.2非微粒體藥物代謝(Non-CYPbiotransformation)

在胞漿或線粒體中氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應(yīng)和酯解作用

第57頁/共73頁2.藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應(yīng)2.2甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng)甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸谷氨酸與對氨基水楊酸2.3乙?；磻?yīng)

2.4甲基化反應(yīng)去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，甲基化為甲腎上腺素。2.5硫酸鹽形成反應(yīng)雙氫雌酮、雌酮

第58頁/共73頁二、肝臟對藥物的清除

(drugclearancefromtheliver)

肝臟對藥物的萃取率（E）:E=

流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內(nèi)在清除率；

Fu是血中游離藥物的百分比。

Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint第59頁/共73頁1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

這類藥物的萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可簡化為：

CLH=QL第60頁/共73頁萃取的藥物主要是：非結(jié)合型紅細(xì)胞中的藥物結(jié)合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。

藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

第61頁/共73頁對高萃取率藥物的影響：血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短；血漿蛋白結(jié)合率減少，t1/2延長。當(dāng)血漿蛋白結(jié)合率非結(jié)合型藥物Vd由于t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延長。第62頁/共73頁2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝臟對藥物萃取率相當(dāng)?shù)?，E<<0.3QL>>CLint上面公式簡化為：

CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型。華法領(lǐng)、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。

第63頁/共73頁根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié)合率后，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint

適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。茶堿、氯霉素

第64頁/共73頁

肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關(guān)系

0.51實際肝清除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率藥物

II:QL>CLint

低萃取率藥物

第65頁/共73頁三、首過效應(yīng)

(First-passmetabolism)

1．

肝首過效應(yīng)藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán)首過效應(yīng)取決于肝對藥物的清除率。取決于QL/CLint的比值。當(dāng)QL>CLint，在曲線II部分的末端，肝實際清除率

CLH=CLint

當(dāng)QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量明顯改變實際清除率。

第66頁/共7