ljm降糖藥臨床應(yīng)用

ljm降糖藥臨床應(yīng)用第1頁/共73頁2良好中等差CH(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-CH(mmol/L)LDL-CH(mmol/L)<4.5<1.5>1.1<2.5

≥4.5<2.21.1-0.92.5-4.4

≥6.0≥2.2<0.9>4.5

2型糖尿病的控制標(biāo)準(zhǔn)(1999)

1.血漿葡萄糖

2．根據(jù)各國各地區(qū)人群的正常范圍來定

3．老年糖尿病病人應(yīng)控制在：空腹血糖＜7.8mmol／L，餐后2小時(shí)血糖＜11.1mmol/L4．妊娠糖尿病餐后2小時(shí)血糖應(yīng)控制在6.7mmol／L以下第2頁/共72頁第2頁/共73頁3口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第3頁/共72頁第3頁/共73頁41.第一代：D860，氯磺丙脲2.第二代：優(yōu)降糖（格列本脲）2.5-15mg/日美吡噠（格列吡嗪）5-30mg/日

瑞易寧（控釋片）5-20mg/日達(dá)美康（格列齊特）80-320mg/日糖適平（格列喹酮）30-180mg/日3.第三代？格列美脲（亞莫利）1-6mg/日磺脲類第4頁/共72頁第4頁/共73頁5常用磺脲類降糖糖藥的作用特點(diǎn)（1）藥名半衰期（h)作用時(shí)間(h)每天劑量(mg)特點(diǎn)D860（1959）氯磺丙脲（1957）優(yōu)降糖（1969）格列吡嗪（1971）7355-102-46-1024-7216-2412-14500-3000100-5002.5-152.5-30藥效時(shí)間短，肝臟代謝，活性低的產(chǎn)物在1-2天內(nèi)從腎臟排出藥效時(shí)間長，可引起持續(xù)性低血糖，尤其在肝腎功能下降者和老年人。全部排出體外需10天以上藥效最強(qiáng)，50%從腎臟排出，容易發(fā)生低血糖，全部排出需5天藥效僅次于優(yōu)降糖，半衰期短，較少發(fā)生低血糖，24小時(shí)內(nèi)由腎臟排97%第5頁/共72頁第5頁/共73頁6常用磺脲類降糖糖藥的作用特點(diǎn)（2）藥名半衰期（h)作用時(shí)間(h)每天劑量(mg)特點(diǎn)格列齊特（1979）克糖利（1970）格列喹酮（1975）格列美脲2-681.5-21-910-128-125-8>480-32012.5-7530-1800.5-8作用緩和，低血糖少，代謝產(chǎn)物在2天內(nèi)排泄98%。作用緩和，耐受性好，70%從能臟排出，全部排出體外需2天95%從胃腸道排出，故適用于輕度腎功能不全者刺激胰島素分泌，減輕胰島素低抗，大部分從腎臟排泄。劑量小，可每日一次服藥。第6頁/共72頁第6頁/共73頁7SU類促進(jìn)胰島β

細(xì)胞分泌胰島素的機(jī)制假說磺脲類降糖藥↓與細(xì)胞膜結(jié)合↓關(guān)閉ATP-敏感的K+通道↓細(xì)胞膜去極化↓電壓-敏感的Ca2+通道開放↓允許Ca2+到流入到β

細(xì)胞內(nèi)↓細(xì)胞內(nèi)Ca2+活性增強(qiáng)↓刺激胰島素釋放

第7頁/共72頁第7頁/共73頁8SU類適應(yīng)癥單純飲食、運(yùn)動(dòng)治療不滿意者，且有一定胰島功能者均可使用肥胖者用SU類要特別注意加強(qiáng)飲食控制第8頁/共72頁第8頁/共73頁9禁忌癥嚴(yán)重肝腎功能不全合并嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷及大手術(shù)期間DKA、DK孕婦對(duì)SU過敏其它明顯副作用第9頁/共72頁第9頁/共73頁10副作用胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉肝功能損害皮膚反應(yīng)：瘙癢、皮疹、斑丘疹低血糖反應(yīng)（優(yōu)降糖、氯磺丙脲）第10頁/共72頁第10頁/共73頁11SU類應(yīng)該用多大量可以用到最大推薦劑量。但僅在一個(gè)低的、相對(duì)狹窄的范圍內(nèi)、血漿SU類濃度與Insulin分泌之間有線性關(guān)系。不會(huì)因劑量增加，降糖作用進(jìn)一步加強(qiáng)。第11頁/共72頁第11頁/共73頁123952例每日優(yōu)降糖維持劑量分布mg/天病人數(shù)%累計(jì)%1.252.55.07.510.012.515.020.0>20.031458131825510823066689230.811.633.46.527.40.816.92.30.645.879.797.4第12頁/共72頁第12頁/共73頁13降低血糖的幅度約3-4mmol/L（54-72mg/dL）180→110mg/dL（滿意）200→130mg/dL（不滿意）第13頁/共72頁第13頁/共73頁14服藥時(shí)間飯前30分鐘較好，尤期是短效者服藥次數(shù)1-3次/日均可小劑量時(shí)，可早餐前一次服，療效可持久第14頁/共72頁第14頁/共73頁15

兩種SU聯(lián)用：

一般不聯(lián)用第15頁/共72頁第15頁/共73頁16

預(yù)測療效發(fā)病年齡>40歲病程<5年正常或超重INS用量<40u，或未用過INS第16頁/共72頁第16頁/共73頁17高血糖的影響高血糖減少SU的吸收如正常血糖從7.0→11.0mmol/L口服美吡噠后血漿高峰濃度下降50%第17頁/共72頁第17頁/共73頁18原發(fā)性失效和繼發(fā)性失效原發(fā)性失效（Primaryfailure）約占15-20%繼發(fā)性失效（Secondaryfailure)SU足量1-2個(gè)月，F(xiàn)BS>180mg/dL處理：

1.去除原因

2.與其它OHA合用

3.與Insulin聯(lián)用第18頁/共72頁第18頁/共73頁19瑞易寧（格列吡嗪控釋片）

5-20mg/日格列赫素（成份為微?；瘍?yōu)降糖）

3.5mg/片=優(yōu)降糖5mg第19頁/共72頁第19頁/共73頁20格列美脲（亞莫利）

（Glimepiride）

新的口服磺脲類降糖藥，每日只需服藥一次。促進(jìn)胰島素分泌的作用機(jī)制類似于其它磺脲類。但與優(yōu)降糖相比較，與SU受體結(jié)合及離解的速度較快——所以嚴(yán)重低血糖較少。第20頁/共72頁第20頁/共73頁21格列美脲1.口服后迅速而完全地吸收。2.空腹或進(jìn)食時(shí)服對(duì)吸收無明顯影響。3.服藥后2–3小時(shí)達(dá)血峰值。4.半衰期5–8小時(shí)。5.肝臟內(nèi)分解為M1、M2，二者均無降血糖活性。第21頁/共72頁第21頁/共73頁22用法與用量開始用量每日1mg，以后每隔1-2周根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量，常用量1-6mg/日。飯前或進(jìn)食時(shí)口服。在達(dá)到滿意療效后，可試行減量，應(yīng)采用最小有效劑量，防止低血糖。制劑規(guī)格片劑1mg/片，2mg/片，3mg/片第22頁/共72頁第22頁/共73頁23不良反應(yīng)低血糖：較少見，多見于治療初期消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。較少見。轉(zhuǎn)氨酶升高：見于個(gè)別病例其它：頭痛、乏力、頭暈第23頁/共72頁第23頁/共73頁24口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第24頁/共72頁第24頁/共73頁25雙胍類二甲雙胍：抗高血糖藥物主要作用：增加周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收增加胰島素的敏感性第25頁/共72頁第25頁/共73頁26

雙胍類1957年問世最初用降糖靈（苯乙雙胍），后因出現(xiàn)致命性乳酸性酸中毒，70年代在發(fā)達(dá)國家停用?，F(xiàn)世界上主要用二甲雙胍。第26頁/共72頁第26頁/共73頁27二甲雙胍藥物動(dòng)力學(xué)小腸吸收吸收半量時(shí)間0.9-2.6h血漿半衰期1.7-4.5h生物利用度50-60%不與蛋白結(jié)合在尿中以原型排出，12h內(nèi)清除90%第27頁/共72頁第27頁/共73頁28藥理作用抗高血糖藥物對(duì)正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降增加周圍組織對(duì)GS的攝取和利用減少胃腸道GS的吸收抑制肝、腎的糖異生降血脂、降體重、降血壓、降PAI（改善胰島素抵抗）第28頁/共72頁第28頁/共73頁29

降血糖幅度單用：空腹血糖↓20%以上餐后血糖降低更明顯與SU聯(lián)用：再降低20%第29頁/共72頁第29頁/共73頁30適應(yīng)癥肥胖T2DM與SU聯(lián)用與Insulin聯(lián)用（T1DM，T2DM）第30頁/共73頁31禁忌癥嚴(yán)重肝、腎、心、肺疾病，消耗性疾病營養(yǎng)不良，缺氧性疾病DKA、DK嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)妊娠第31頁/共73頁32不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，約20%頭痛、頭暈。少見乳酸性酸中毒（常見于應(yīng)用苯乙雙胍者）第32頁/共73頁33口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第33頁/共73頁34α-糖苷酶抑制劑淀粉多糖單糖（葡萄糖、果糖）血液主要作用：抑制α糖苷酶活性，延緩腸道對(duì)碳水化合物的吸收。餐后血糖曲線比較平穩(wěn)。α糖苷酶

淀粉酶

（小腸上段）

第34頁/共73頁35第35頁/共73頁36第36頁/共73頁37第37頁/共73頁38臨床療效以降低餐后血糖為主，約下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐漸下降血胰島素不升高第38頁/共73頁39劑量及用法1.拜唐蘋（阿卡波糖，Acarbose）

50-100mg3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose)0.2-0.3mg3/日3.米格列醇（miglitol）

50-100mg3/日餐前即刻或吃第一口飯時(shí)口服第39頁/共73頁40不良反應(yīng)腹脹、脹氣、腹瀉、排氣過多一般不產(chǎn)生低血糖與SU、胰島素聯(lián)用產(chǎn)生低血糖時(shí)

——口服葡萄糖或靜注葡萄糖第40頁/共72頁第40頁/共73頁41倍欣的效果、副作用與用量的關(guān)系1次用量(例數(shù))80604020100204060801000.05mg(133)0.1mg(115)0.2mg(699)0.3mg(266)0.5mg(35)1.0mg(52)2.0mg(22)有效率(%)消化道癥狀的發(fā)生率

(%)第41頁/共72頁第41頁/共73頁42口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第42頁/共72頁第42頁/共73頁43胰島素抵抗

2

型糖尿病的

病理生理缺陷正常糖耐量低減(IGT)2型糖尿病胰島素抵抗空腹血糖胰島素分泌第43頁/共72頁第43頁/共73頁442型糖尿病的發(fā)展2型糖尿病IGT糖代謝受損正常血糖代謝胰島素敏感性胰島素分泌大血管疾病30%50-100%50%

50%70-100%40%

70%150%10%

100%100%Adaptedfrom:Groop.Etiologyofnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.HormoneRes.1997;22:131-156第44頁/共72頁第44頁/共73頁45胰島素增敏劑胰島素抵抗（胰島素不敏感）高胰島素血癥胰島功能減退IGT、DM第45頁/共72頁第45頁/共73頁46噻唑烷二酮類衍生物（格列酮類）1.噻格列酮：1982年（日本），降血糖，減肥2.曲格列酮：1997年FDA批準(zhǔn)

2000年3月FDA停用（肝毒性作用）3.羅格列酮（文迪雅，Avandia），1999年FDA

批準(zhǔn)，我國已上市4.吡格列酮（Actos）1999年FDA批準(zhǔn)，我國即將上市第46頁/共72頁第46頁/共73頁47噻唑烷二酮羅格列酮吡格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O第47頁/共72頁第47頁/共73頁48主要作用機(jī)制

增加細(xì)胞核特異性受體：過氧化增殖子活化受體r(PPARr)

在基因和分子水平調(diào)控與葡萄糖和脂肪等代謝有關(guān)酶和蛋白質(zhì)的表達(dá)：肌肉和脂肪細(xì)胞糖原合成酶脂蛋白脂酶葡萄糖激酶葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4第48頁/共72頁第48頁/共73頁49作用的結(jié)果減少脂肪分解，增加脂肪合成，減少循環(huán)游離脂肪酸肝輸出葡萄糖減少增加葡萄糖利用第49頁/共72頁第49頁/共73頁50劑量及用法羅格列酮：4-8mg/日，分1-2次口服吡格列酮：15-45mg/日，1/日第50頁/共72頁第50頁/共73頁51不良反應(yīng)及注意點(diǎn)貧血水腫使用中觀察肝功能女性使用避孕藥者，可能避孕失效嚴(yán)重心衰者忌用起效較慢，2-3周后血糖開始下降多囊卵巢者使用，可能受孕第51頁/共72頁第51頁/共73頁52吡格列酮小結(jié)1.可以單用或與SU、雙胍類或INS聯(lián)用。2.無明顯肝毒性。GPT升高在試驗(yàn)組為

0.26%，安慰劑組0.25%。（ULN）正常上限3倍。3.不刺激INS分泌。4.HbA1c下降1.0-2.6%(與安慰劑對(duì)比)第52頁/共72頁第52頁/共73頁535.腎功損害者可用6.對(duì)心臟結(jié)構(gòu)與功能無影響7.對(duì)心臟功能NYHAIII-IV級(jí)者未試用過，目前不知道這些病人能否用這些藥8.對(duì)本品過敏者忌用9.與SU或磺脲類聯(lián)用時(shí)會(huì)產(chǎn)生低血糖（2%）第53頁/共72頁第53頁/共73頁54吡格列酮使用中注意點(diǎn)：1.血液學(xué)影響：平均Hb下降2-4%，見于最初的4-12周，以后持續(xù)存在。原因：可能為血漿容量增加，不伴有其他血液學(xué)異常。2.水腫患者使用本藥應(yīng)謹(jǐn)慎3.動(dòng)物試驗(yàn)顯示用本藥出現(xiàn)心臟增大4.不建議孕婦及哺乳期婦女使用本藥5.尚無兒童使用經(jīng)驗(yàn)6.可用于65歲以上的老年人7.臨床試驗(yàn)中一位男病人誤服120mg×4天，然后180mg×7天，無嚴(yán)重后果。第54頁/共72頁第54頁/共73頁55羅格列酮使用中注意點(diǎn)1.單用或聯(lián)用二甲雙胍觀察到Hb下降（≤3.3%），主要見于治療后4-8周，以后持續(xù)存在。白細(xì)胞也有輕度下降。這些結(jié)果可能與血漿容量增加有關(guān)，還未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的血液學(xué)異常的臨床意義。2.伴胰島素抵抗的育齡婦女，使用本品可能恢復(fù)排卵，導(dǎo)致懷孕可能。第55頁/共72頁第55頁/共73頁563.水腫患者需慎用。在2型DM的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)伴有輕、中度水腫。因?yàn)猷邕蛲槎愃幬镉幸后w潴留作用，伴有心衰危險(xiǎn)性的病人（尤其與胰島素聯(lián)用時(shí)）應(yīng)監(jiān)測心衰的癥狀和體征。NYHAIII級(jí)病人不宜用本品。4.在4598人的試用中，未發(fā)現(xiàn)肝功損害，GPT上升（>3×ULN）的發(fā)生率0.2%,對(duì)照組也為0.2%，陽性對(duì)照為0.5%。極個(gè)別病例有可逆性黃疸。第56頁/共72頁第56頁/共73頁57

在肝功能監(jiān)測方面見吡格列酮另外，如果治療中出現(xiàn)不能解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲乏無力、厭食或尿色深，應(yīng)檢查肝酶。5.孕婦和哺乳期婦女不建議用本藥。第57頁/共72頁第57頁/共73頁58口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑第58頁/共72頁第58頁/共73頁59非磺脲類胰島素促泌劑（也有人稱餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑）有促進(jìn)胰島素分泌的作用，類似于磺脲類主要特點(diǎn)：快速促進(jìn)胰島素分泌與磺脲類的區(qū)別是藥物與胰島細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)有所不同。第59頁/共72頁第59頁/共73頁60藥代動(dòng)力學(xué)

瑞格列奈血糖峰值：30分鐘左右半衰期：30-60分鐘血漿胰島素水平升高：餐后30-90分鐘餐后血糖下降開始時(shí)間：45分鐘持續(xù)時(shí)間：約4小時(shí)第60頁/共72頁第60頁/共73頁61

瑞格列奈92%

經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用第61頁/共72頁第61頁/共73頁62特點(diǎn)避免24小時(shí)連續(xù)刺激胰島素分泌低血糖較少，為2.4%，安慰劑0.4%一般不產(chǎn)生夜間低血糖體重增加不明顯（<1kg，安慰劑組≤1.6kg）第62頁/共72頁第62頁/共73頁63品種及劑量瑞格列奈（諾和龍，Novonorm,Repaglinide)0.5-2mg3/日那格列奈（唐力，Nateglinide,A-1466）

30-180mg3/日餐前即刻口服，不進(jìn)餐不服藥第63頁/共72頁第63頁/共73頁64那格列奈的臨床應(yīng)用1.單用：飲食運(yùn)動(dòng)治療效果不佳時(shí)未長期使用過其他降糖藥2.聯(lián)用：與二甲雙胍已經(jīng)長期用SU者不要加或換用那格列奈已用二甲雙胍者，不要停用二甲雙胍換那格列奈。3.不用作劑量調(diào)整老年人腎功能損害者

DiabetesCare,2001.5第64頁/共72頁第64頁/共73頁65那格列奈對(duì)HbA1c作用

HbA1c(%)那格列奈（120mg3/日）↓1.0%二甲雙胍（500mg3/日）↓1.1%安慰劑↑0.3%那格列奈+二甲雙胍↓1.9%