甲狀腺激素抵抗綜合征課件

甲狀腺激素抵抗綜合征

一.病例介紹病例1：蹇詩琪，女，9歲，剖腹產(chǎn)，出生低體重，2.5KG.出生后：多汗，腹瀉4-5次/d,心率快，160-120次/min。2歲開始就診于武漢兒童醫(yī)院、省人民醫(yī)院等。多次查血：T3、T4、FT3、FT4、TSH同步增高，他巴唑15m/d,高代謝臨床癥狀可緩解，但TSH仍增高。2000年6月瑞金醫(yī)院住院診斷為“垂體性甲亢”，但該院和以后重慶市3院、西南醫(yī)院多次CT/MRI及增強(qiáng)垂體掃描未見異常。2002年8月重醫(yī)二院行TRH興奮試驗(yàn)：0`114.1430`>17060`>170120`>170(mU/L).屬于正常。溴隱停2.5mg/d,三個(gè)月，TSH未降。2003年10月住我院查血：PRL、GH、ACTH、肝功、腎功、免疫球蛋白、血沉、血清蛋白電泳均正常。③131I治療后半年,甲狀腺縮小已不能觸及,甲亢體征消失,脈搏68/min,但FT3、FT4升高,分別為7.9和32.5pmol/L,TSH正常(2.6mU/L).131I治療1年后,經(jīng)3次隨訪,TT3,TT4,FT3,FT4均高于正常,而TSH(24.5～32.1mU/L,正常值0.3～5.0mU/L)明顯增高。TSH受體抗體(TRAb)正常,CT蝶鞍部未見異常。④臨床最后診斷及治療?？紤]到患者病史長,甲亢癥狀較輕,雖甲狀腺激素水平長期增高,但TSH始終正?；虺掷m(xù)明顯增高,故疑有垂體選擇性甲狀腺激素抵抗(PRTH)

可能,給予左旋-T325μg3次/d

×1周進(jìn)行治療性診斷試驗(yàn)。1周后檢測TT35.9,TT411.18nmol/L,FT316.1,FT420.pmol/L,TSH2.1mU/L,TT4、FT4

和TSH均降至正常范圍,TT3

、FT3

較高。

停用左旋-T3

后2周,又出現(xiàn)T3、T4和TSH水平增高。臨床最后診斷為PRTH。給予多巴胺促效藥溴隱亭2.5mg、2次/d,治療共30d,血清T3、T4和TSH水平完全恢復(fù)正常。討論鑒別診斷：TSH增高引起繼發(fā)性甲亢可能的原因:

①垂體TSH瘤、垂體增生。本例患者頭部CT蝶鞍部未見異常,故可排除。②異位TSH分泌腫瘤,如睪丸癌、支氣管癌、直腸癌及滋養(yǎng)層腫瘤等分泌TSH樣物質(zhì)。本例患者無相關(guān)癥狀及體征,亦可排除。③選擇性垂體抵抗PRTH。其主要特點(diǎn)為甲亢癥狀輕微,甲狀腺腫大,血清T3、T4增高而TSH正常或增高,促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗(yàn)正常,TSH可能被T3

而不被T4抑制,TSHα亞單位與TSH

相對(duì)分子質(zhì)量比<1,甲狀腺刺激抗體(TSAb)陰性。本例患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查與上述相符,故診斷為該病。RefetoffS.Resistancetothyroidhormonerevisited.ThyroidToday,1990,8:1211.收集本例患者及其父母外周血標(biāo)本,提取基因組DNA后,應(yīng)用PCR技術(shù)和直接測序法了解患者及其父母THRB基因有無突變。結(jié)果患者THRB基因外顯子1～9無突變,第10號(hào)外顯子在第458個(gè)密碼子處有點(diǎn)突變(V458A),且為雜合子錯(cuò)義突變?；颊吒改窽HRB基因無突變。結(jié)論經(jīng)基因診斷證實(shí)患者THRB基因存在V458A突變,突變位于THRB配體結(jié)合區(qū)。本例患者的臨床表現(xiàn)和基因診斷均符合垂體型甲狀腺激素抵抗綜合征的診斷,給予醋酸三碘原氨酸治療.

二.甲狀腺激素抵抗綜合征的概述RTH(resistancetothyroidhormone,)是由于靶器官對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)性降低,而產(chǎn)生的以血清游離T3和(或)游離T4升高,伴有不適當(dāng)(升高或正常)的促甲狀腺素(TSH)水平為基本特征的一組疾病Refetoff等1967年報(bào)道了2例廣泛性甲狀腺激素抵抗綜合征(generalizedRTH,GRTH)患者,迄今為止,文獻(xiàn)報(bào)道已達(dá)數(shù)百例。Gershengorn等(1975年)提出選擇性垂體甲狀腺激素抵抗(selectivepituitaryRTH,PRTH)的概念。現(xiàn)文獻(xiàn)已記載70多例PRTH。

BrownNS,SmartA,SharmaV,etal.Thyroidhormoneresistanceandin2creasedmetabolicrateintheRXR2γ2deficientmouse[J].JClinInvest,2000,106(1):73.三.臨床表現(xiàn)

RTH分為：選擇性垂體抵抗(PRTH)、

全身性抵抗(包括垂體)(GRTH)

外周性抵抗(peripherialRTH,perRTH)A.PRTH選擇性垂體抵抗（THTSH均高的甲亢）一般好發(fā)于成人,可發(fā)生于任何年齡,男女比例為1∶2,有家族性及散發(fā)性病例報(bào)道。有甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn),甲亢的病為輕度或中度,無突眼、頸前粘液性水腫（非自身免疫性）、肢端病等。兒童可有骨成熟提高。C.PerRTH－外周性抵抗（TH/TSH正常的“甲減”）外周性抵抗是指外周組織對(duì)甲狀腺激素抵抗,而垂體對(duì)它敏感的一種綜合征。至今報(bào)道1例。由于垂體及甲狀腺都正常,所以TSH及甲狀腺激素都在正常范圍,但由于外周組織對(duì)甲狀腺激素不敏感,故臨床上出現(xiàn)甲減表現(xiàn),TSH對(duì)TRH刺激試驗(yàn)正常。PerRTH臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性,可能是因?yàn)榛蛲蛔兌鄻有詫?dǎo)致受體對(duì)T3親和力和(或)對(duì)DNA結(jié)合能力各不相同。受體表達(dá)和功能狀態(tài)尚有年齡相關(guān)性和組織特異性,從而不同靶器官對(duì)甲狀腺激素反應(yīng)不同。到目前為止,外周組織甲狀腺激素抵抗僅有1例報(bào)道,此患者有甲狀腺切除史,TH增高,但不產(chǎn)生甲狀腺激素毒癥,無脈搏增快以及氧耗增加等,因此,PerRTH是否為RTHS

還值得懷疑。內(nèi)蒙報(bào)告一例，甲狀腺激素治療有效（無基因診斷）。

PerRTH應(yīng)在臨床表現(xiàn)為甲減，而需較大劑量甲狀腺激素治療的病人中篩選。還有報(bào)道RTHS與甲狀腺自身免疫性疾病共存,如并發(fā)橋本病或Graves

病等大約一半的RTHS患者有不同程度的記憶力差,不能學(xué)習(xí)伴或不伴有注意力缺陷多動(dòng)癥(attentiondeficit/hy2perkineticbehaviorADHD)。四分之一的病人智商降低。竇性心動(dòng)過速也較為常見,高達(dá)80%左右。尚可出現(xiàn)一些體型缺陷：如翼型肩胛骨、椎骨異常、雞胸、鳥樣嘴、先天性魚鱗病、牛眼型黃斑萎縮等,這些異常并不能完全用TH增多或減少解釋

四.病因與發(fā)病機(jī)理PRTH（選擇性垂體抵抗）：下丘腦、垂體水平Ⅱ型5’-脫碘酶缺乏或活性降低(病例較多，研究深入）全身性抵抗、外周性抵抗（perRTH)：抗T3/T4自身抗體增多甲狀腺激素受體缺陷和受體后因素影響是可能的因素PRTH：垂體的Ⅱ型5’－脫碘酶的活性主要受循環(huán)FT3的負(fù)反饋調(diào)節(jié),這種反饋效應(yīng)對(duì)維持血清甲狀腺激素的濃度非常重要。垂體內(nèi)Ⅱ型5’－脫碘酶缺陷,由于垂體水平T4向T3轉(zhuǎn)變障礙,不能對(duì)垂體TSH的合成、分泌起有效的反饋抑制有研究表明,T4是激素原,而T3才是甲狀腺激素的活性形式,T4需脫碘后轉(zhuǎn)化為T3才能發(fā)揮生理效應(yīng)。正常人直接由甲狀腺釋放入血的T3約占血清T3的20%,另外80%為T4在周圍組織中脫碘形成。PRTH的基因分析：是一種遺傳性異常,其原因可能是甲狀腺激素受體β基因的338、429及316、458

位密碼子的錯(cuò)義突變、受體后缺陷以及垂體內(nèi)Ⅱ型5′脫碘酶異常,不能將垂體內(nèi)的T4轉(zhuǎn)化為T3?，F(xiàn)已證明,T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3,在肝臟和腎臟由Ⅰ型5′脫碘酶催化,在垂體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)由5′-DⅡ催化RefetoffS,DeGrootLJ,BernardB.Studiesofasibshipwithapparenthereditaryresistancetotheintracellularactionofthyroidhormone.Me2tabolism,1972,21:7232756

五.診斷根據(jù)遺傳家族史、發(fā)病年齡、甲狀腺腫及不同程度甲亢的表現(xiàn),結(jié)合高甲狀腺激素血癥正?；蛏叩腡SH

等指標(biāo)確診最直接和明確的診斷方法為應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)從分子水平檢測TR基因結(jié)構(gòu)上的異常。

鑒別診斷1:垂體TSH瘤、原發(fā)性甲減、TSH受體變異引起的TSH受體抵抗綜合征、異位TSH綜合征、藥物性TSH升高等注意鑒別。

六、治療1.GRTH（全身性、多甲功正常）患者甲狀腺激素水平增高是維持患者代謝所必須的,應(yīng)避免抗甲狀腺藥物、甲狀腺手術(shù)或放射性碘治療,如果采用了不適當(dāng)?shù)闹委?患者可能會(huì)出現(xiàn)甲減表現(xiàn)。從理論上講,GRTH患者長期發(fā)展可能出現(xiàn)垂體TSH細(xì)胞增生或腫瘤,但臨床上還未得到證實(shí)。對(duì)因誤診而甲狀腺切除術(shù),使甲功低下以及由于伴發(fā)自身免疫性疾病而甲狀腺代償不足的患者,應(yīng)予甲狀腺激素治療,使血清TSH降至正常對(duì)RTH兒童，L-T3療效好。大多數(shù)GRTH患者可通過自身調(diào)節(jié)，增加內(nèi)源性甲狀腺激素的分泌而代償周圍組織對(duì)甲狀腺激素的抵抗，因此，一般無需治療。對(duì)于那些因代償不完全而出現(xiàn)甲減的患者，應(yīng)給予甲狀腺激素（L-T3或L-T4）治療，從小劑量開始，逐漸遞增，有效劑