諾和龍諾和龍在糖尿病心腦血管方面的作用

2008年流調：DM患病率(>20y)Date1*當前1頁，總共29頁。糖尿病并發(fā)心血管疾病的比例高達80%2型糖尿病患者并發(fā)心血管疾病摘自LaaksoM,LehtoSDiabetesRev1997;5:294-315.80%Date2*當前2頁，總共29頁。幾大循證醫(yī)學的啟示：

盡早強化減少糖尿病大血管病變基線特征強化降糖結果年齡病程既往CV事件UKPDS53初診降低大血管及微血管事件發(fā)生率ADVANCE668年大血管病變32%減少微血管事件，但未減少大血管事件VADT6011.5年高血壓72%，大血管病變40%未減少心血管事件ACCORD6210年大血管病變35%未減少心血管事件Date3*當前3頁，總共29頁。糖尿病治療的藥物包括：口服降糖藥物磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑：瑞格列奈等雙胍類：二甲雙胍噻唑烷二酮類：羅格列酮等a糖苷酶抑制劑：阿卡波糖等胰島素Date4*當前4頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno5Date口服降糖藥物心血管死亡風險評價----來自丹麥的全國性研究2009年ADADate5*當前5頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno6Date研究背景現(xiàn)有研究大多比較各藥物的降糖效力，而其對心血管死亡的長期作用尚不太清楚；UKPDS研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低心血管死亡風險；阿卡波糖降低心血管死亡風險?（stop-NIDDM);磺脲類？瑞格列奈？！羅格列酮被FDA列為黑框警告藥物-可能增加心血管死亡風險。Date6*當前6頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno7Date研究目的評價下列藥物單藥治療的相關心血管死亡風險二甲雙胍磺脲類格列美脲格列吡嗪格列奇特格列苯脲甲苯磺丁脲阿卡波糖瑞格列奈Date7*當前7頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno8Date入選人群至2006年期間所有應用過降糖藥物的丹麥居民（年齡大于20歲）最大隨訪時間達9年數(shù)據來自全國性居民管理機構丹麥公民注冊系統(tǒng)丹麥患者登記丹麥死亡原因登記丹麥處方藥物登記Date8*當前8頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno9Date統(tǒng)計方法時間依賴的多變量比例風險分析:校正多項因素年齡性別隨訪年數(shù)復合發(fā)病率社會經濟水平心血管藥物治療（阿司匹林，降脂藥,B受體阻斷劑，鈣拮抗劑，RAS阻斷劑，其它降壓藥物）Date9*當前9頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno10Date研究結果總人群數(shù)4，096，777起始使用降糖藥物患者120，063（2.9%）無心梗病史110，913（92.4%）有心梗病史9.150（7.6%）心血管死亡6，500（5.0%）心血管死亡1，501（16.4%）Date10*當前10頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno11Date心血管死亡分析（校正年齡性別）Date11*當前11頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno12Date結論與二甲雙胍單藥治療相比，下列藥物與心血管死亡風險增加相關：格列美脲格列苯脲格列吡嗪甲苯磺丁脲格列奇特、阿卡波糖和瑞格列奈優(yōu)于其它藥物的單藥治療，瑞格列奈有減少心血管死亡風險的傾向Date12*當前12頁，總共29頁。諾和龍為什么不增加心血管的死亡風險，甚至有減少的傾向原因？？？Date13*當前13頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno14DateSUR1/Kir6.2胰島β細胞SUR2A/Kir6.2心臟SUR2B/Kir6.2血管平滑肌磺脲類受體存在的部位LebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-53.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-19.Date14*當前14頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno15DateKATP通道的生理作用存在部位胰島細胞心肌細胞血管平滑肌細胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時關閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放作用胰島素分泌減少心肌耗能、缺血預適應 血管擴張KATP通道的基礎狀態(tài)開放關閉關閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放GrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84(9):973-979.MurryCE,etal,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-55Date15*當前15頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno16Date瑞格列奈及其異構體對Kir6.2/SUR1具有高親和力，遠高于心血管KATP通道Date16*當前16頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno17Date諾和龍直接抗氧化應激AnnaGumieniczek.DiabetesResandClinPractice2005;68:89–95.治療前后血糖無顯著差異血糖（mmol/L）靜脈內注射四氧嘧啶誘導產生糖尿病,降糖治療不能降低其血糖水平，排除血糖控制對氧化應激的改善作用兔分為4組,每組10只對照組及接受諾和龍治療的對照組糖尿病組及接受諾和龍的糖尿病組治療前后（0、4、8周）分別測定：抗氧化能力指標：谷光苷肽(GSH),谷胱苷肽過氧化物酶(GSH-Px),谷胱苷肽還原酶類(GSSG-R)氧化應激產物：碳酰蛋白類(PCG)Date17*當前17頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno18Date諾和龍具有直接抗氧化應激作用AnnaGumieniczek.DiabetesResandClinPractice2005;68:89–95.ap<0.05vs.對照組；bp<0.05vs.糖尿病組；cp<0.05vs.瑞格列奈對照組Date18*當前18頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno19Date藥物研究對象最終樣本數(shù)研究時間IMT平均變化值（mm）STOP-NIDDM1拜唐蘋VS安慰劑IGT患者56VS593.9年拜唐蘋(+0.02)VS安慰劑(+0.05)諾和龍研究2諾和龍VS格列本脲確診2型糖尿病患者88VS871年諾和龍(-0.03)VS格列本脲(----)1.M.Hanefeldetal.Stroke.2004;35:1073-10782.KatherineEspositoetal.Circulation2004;110:214-219諾和龍顯著降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥危險Date19*當前19頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno20Date諾和龍改善心血管危險因素優(yōu)于格列美脲：進餐試驗的研究結果隨機、交叉、平行組試驗14名接受飲食治療的2型糖尿病患者接受進餐試驗2周清洗期后交叉RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.諾和龍（1mg，每天2次）諾和龍（1mg，每天2次）4周格列美脲（2mg，每天1次）格列美脲（2mg，每天1次）4周Date20*當前20頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno21Date諾和龍改善心血管危險因素顯著優(yōu)于格列美脲藥物治療后與基線對比*P<0.05與基線對比所有的代謝參數(shù)在清晨空腹狀態(tài)下檢測RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.治療前基線諾和龍格列美脲FFA(μmol/l)618±60561±54*583±58Fibrinogen(mg/dl)283±45*304±42TBARS(nmolMDA/mlplasma)0.44±0.04*0.43±0.05PAI-1(ng/ml)55.2±33137±5.4*50.1±6.3*PAP(ng/ml)482±0.460.04±51*436±49*TAT(ng/ml)3.62±0.443.23±0.51*3.30±0.50————RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.Date21*當前21頁，總共29頁。PresentationtitleSlideno22Date小結來自丹麥的全國性研究顯示，瑞格列奈單藥治療降低心血管死亡風險；而多數(shù)磺脲類可能增加心血管死亡風險與磺脲類藥物相比，瑞格列奈對β細胞受體的結合力更強，遠高于心血管KATP通道瑞格列奈具有直接抗氧化應激作用瑞格列奈顯著改善心血管危險因素……可能原因？Date22*當前22頁，總共29頁。什么是瑞格列奈（諾和龍）？諾和龍是一種非磺脲類的胰島素促泌劑葡萄糖

胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑諾和龍雙胍類噻唑烷二酮類藥物Date23*當前23頁，總共29頁。諾和龍區(qū)別于磺脲類促泌劑的促胰島素分泌的特點是什么？那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2諾和龍與磺脲類藥物受體亞基快速結合，快速解離，且不進入細胞內，因此，能促進胰島素的早相分泌Date24*當前24頁，總共29頁。什么是瑞格列奈（諾和龍）？它的藥代動力學和藥效學如何？服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時間：0－30分鐘達峰時間：1小時半衰期：1小時4-6小時被清除胰島素第一時相分泌（AUC0－10分）胰島素第二時相分泌（AUC25－180分）注射胰島素前30分鐘服藥鉗夾開始后60分鐘服藥RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.Date25*當前25頁，總共29頁。諾和龍增加胰島素的早相分泌和脈沖式分泌DiabetesCare,Volume25,Number2,February20020.750.600.300.450.15004208121624時間(小時)血漿胰島素

nmol/L諾和龍?使用劑量：0.75mg/天血糖

mmol/L時間(小時)1701115913704812162024治療前（—）治療4周后（—）20151050時間(分鐘)胰島素分泌率(PM)010203040服用安慰劑后20151050時間(分鐘)010203040服用諾和龍?0.5mg后DiabetesCare,Volume23,Number5,May2000Date26*當前26頁，總共29頁。諾和龍降糖水平如何，與其他的口服降糖藥相比呢？藥物降HbA1c幅度格列本脲1.5-2.0諾和龍格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列美脲二甲雙胍格華止羅格列酮1.0-1.5匹格列酮阿卡波糖0.5-1.0那格列奈SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200FPG4.1mmol/LPPG5.8mmol/LHbA1c1.5-2.0%GoldbergRB,etal.DiabetesCare1998;21:1897-