佩樂能PEGIFN的分子設(shè)計及按體重給藥

PEGIFN的分子設(shè)計原理--為什么12KDPEG是最優(yōu)化設(shè)計？當前1頁，總共26頁。024487296120144168192

半衰期3-8小時(平均4小時)1

血清干擾素濃度為零1

病毒重新出現(xiàn)2時間(小時)普通干擾素為什么要聚乙二醇化?1.XuZX,etal.Hepatology.1998;28(suppl):702A.

2.LamN,etal.Hepatology.1997;26:226–31.干擾素濃度當前2頁，總共26頁。普通干擾素半衰期短的原因腎臟排泄（70-80%）蛋白酶水解免疫清除當前3頁，總共26頁。聚乙二醇化的作用降低腎臟排泄避免酶水解避免免疫細胞清除普通干擾素聚乙二醇化干擾素當前4頁，總共26頁。普通干擾素12KD

30KD當前5頁，總共26頁。

小大聚乙二醇分子大小對半衰期的影響PEG分子量大小長

短AdaptedfromYoungsteretal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002,8:2139-215Theclinicalrelevanceofthisinvitrodatahasnotbeenestablished.半衰期當前6頁，總共26頁。

小大高

低AdaptedfromGraceMetal.,AASLD2003,Abstract#1928

Theclinicalrelevanceofthisinvitrodatahasnotbeenestablished.聚乙二醇分子大小對抗病毒活性的影響PEG分子量大小生物活性當前7頁，總共26頁。聚乙二醇化對PEGIFN生物活性的影響半衰期生物活性(干擾素-受體作用)PEG分子量大小PEG結(jié)合位點Wyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002當前8頁，總共26頁。PEGIFN的分子設(shè)計原則延長半衰期，保證一周一次的同時，避免由半衰期過長造成體內(nèi)藥物蓄積最大程度地保留生物學(xué)活性當前9頁，總共26頁。EASL2001:Schering-PloughResearchInstituteSchering-PloughCorporation,DataonfileAdaptedfromWyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002聚乙二醇干擾素-2b(12KD)PEG分子量逐淅增加半衰期抗病毒活性高(長)

低(短)30KD30KD5KD5KD12KD延長半衰期與保留活性之間的最佳平衡當前10頁，總共26頁。1986年2000年干擾素-2b(甘樂能，IntronA)聚乙二醇干擾素-2b(佩樂能，PegIntron)12KD聚乙二醇干擾素-2b(PEGIFN-2b)當前11頁，總共26頁。佩樂能藥代動力學(xué)佩樂能甘樂能吸收t1/24.6hr2.3hr半衰期~40hr~4hrVd/F(分布容積)0.99L/kg1.4L/kgCL/F(清除率)22.0mL/hr.kg231.2mL/hr.kg當前12頁，總共26頁。PEGIFN-2b1.5μg/kg(穩(wěn)態(tài))小時EASL2001:Schering-PloughResearchInstitute,DataonFile濃度

干擾素a-2b(pg/mL)0204060801001201101001000甘樂能3MIU，TIW

佩樂能1.5μg/kg/周140160180第168小時血清佩樂能的濃度仍高于甘樂能的峰濃度PEGIFN-2b有效濃度持續(xù)作用168小時，一周一次當前13頁，總共26頁。PEG大小與腎臟清除率的關(guān)系Stokes分子半徑(Angstroms)相對清除率(%)020406080100103080100PEG5KDPEG12KD(PEG-IFN-2b,佩樂能

)PEG20KDWyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002Xian-HuiHeetal.,LifeSciences,1999當前14頁，總共26頁。腎臟肝臟0104050203010,0001,000100清除率(mL/h)PEG大小(kDa)普通IFN5kDaPEG-IFN12kDaPEG-IFN40kDaPEG-IFNPEG干擾素的肝臟代謝當前15頁，總共26頁。兩種PEG干擾素藥代動力學(xué)比較PEG-IntronTM(peginterferon-2b).Productinformation.Kenilworth,NJ:ScheringCorporation2001.*personalcommunication,LBlatt(February2003)andcalculatedinCPEassayusingA549cellsandVSV.GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556.HarrisJM,etal.ClinPharmacokinet2001;40:539.Midi,etalHepatology2002;36:371.PegasysTM(peginterferon-2a).Productinformation.Nutley,NJ:Hoffmann-LaRocheInc2002.聚乙二醇干擾素-2b聚乙二醇干擾素-2a干擾素類型-2b-2a聚乙二醇分子量12kD40kD半衰期40h80h48周時的谷濃度320pg/ml16,000pg/ml腎臟清除率30%無完全清除時間10-14天28-56天比活性9×107/mg9×106/mg抗病毒活性28%甘樂能1%或7%羅蕘愫當前16頁，總共26頁。兩種PEG干擾素藥-時曲線比較Caliceti,P.,DigestiveandLiverDisease,2004,S333-33801010010002000平均藥物濃度(pg/mL)01020406080120140160小時佩樂能(PEG-IFN-2b)

1.5g/kg,一周一次普通干擾素-2b3MIUTIW10,00020,000PEG-IFN-2a180g,一周一次骨髓抑制較輕骨髓抑制較重當前17頁，總共26頁。中性粒細胞絕對計數(shù)下降值0.0-1.0-2.0-3.04030201005060(18)(18)(16)(15)(14)(17)(16)*p<0.05*p=0.06PegIntron?PEG-IFN-a2a時間(天)COMPARE試驗:中性粒細胞絕對計數(shù)下降當前18頁，總共26頁。小結(jié)佩樂能是34位組氨酸，12KDPEG化的干擾素-2b（12KD聚乙二醇化甘樂能）佩樂能在延長半衰期與保留生物活性間取得最佳平衡佩樂能1.5g/kg/周，維持有效血藥濃度達一周時間PEGIFN-2B的骨髓抑制作用比PEGIFN-2A輕當前19頁，總共26頁。PEGIFN按體重給藥的臨床意義

--消除體重影響，依從性更好--消除體重影響，安全性更高當前20頁，總共26頁。PoynardT,etal.Hepatology.2000;31:211.

干擾素加利巴韋林的療效影響因素分析病毒因素基因型病毒載量宿主因素性別年齡纖維化體重當前21頁，總共26頁。大量臨床試驗證明：如果PEGIFN劑量固定，體重是影響療效的重要因素；按體重給藥，則消除體重的影響

McHutchisonJ.,PoynardT.studies(LancetandNEJM1998)ZeuzemS.,PEG-IFNalfa-2amonotherapy(NEJM2000)LindsayK.,PEG-IFNalfa-2bmonotherapy(Hepatology2001)MannsM.,PEG-IFNalfa-2b+ribavirincombination(Lancet2001)LeeS.,HeathcoteJ.,PEG-IFNalfa-2amonotherapy(JofHepatology,2002)FriedM.,PEG-IFNalfa-2a+ribavirincombination(NEJM2002)FriedM.(NEJM2002),PEG-IFNalfa-2a+ribavirincombination(FDAanalysis)HadzyiannisS.(unpublished),PEG-IFNalfa-2a+ribavirincombination(FDAanalysis2002)19982002當前22頁，總共26頁。按體重個體化給藥：

消除體重對持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的影響<60kg>60-70kg>70-80kg>80-90kg>90-100kg>100kg體重(kg)按體重給藥固定劑量持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率%當前23頁，總共26頁。按體重個體化給藥：

消除體重對白細胞或血小板計數(shù)的影響<60kg>60-70kg>70-80kg