醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

XX市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述通過對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑（以下簡稱“制劑”）經(jīng)皮膚、粘膜、腔道、血管等非口服途徑給藥，觀察用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性和局部過敏性等）和/或?qū)θ懋a(chǎn)生的毒性（如全身過敏性和溶血性等），從而為制劑臨床前安全性評價(jià)提供重要的參考。本指導(dǎo)原則適用于非口服給藥途徑中藥制劑、化學(xué)制劑的刺激性、過敏性和溶血性試驗(yàn)研究。二、一般要求遵守《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，遵循毒理學(xué)研究中隨機(jī)、對照、重復(fù)的基本原則進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開展研究工作。研究機(jī)構(gòu)必須具有法人資格，具備從事藥物安全性評價(jià)的相關(guān)設(shè)備、設(shè)施及資質(zhì)，必須取得相應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證，具有與所使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級別相符的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須獲得相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域副高級以上職稱（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過相關(guān)專業(yè)的業(yè)務(wù)培訓(xùn)。本指導(dǎo)原則不可能涵蓋相關(guān)研究中的所有情況，僅作為目前對制劑刺激性、過敏性和溶血性試驗(yàn)研究的基本要求。具體制劑品種的相關(guān)研究應(yīng)在本指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上，根據(jù)制劑的自身特點(diǎn)，遵循“具體問題具體分析”的原則。三、基本內(nèi)容制劑的開發(fā)背景和研究基礎(chǔ)各不相同，在制劑刺激性、過敏性和溶血性研究立題之前應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)查閱，根據(jù)申報(bào)品種的立題依據(jù)、臨床意義、處方來源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。（一）試驗(yàn)項(xiàng)目的選擇1.制劑注冊申請（1）中藥制劑若滿足以下全部條件，可免于進(jìn)行刺激性、過敏性和溶血性試驗(yàn)：①根據(jù)中醫(yī)藥理論組方；②處方組成中不含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材（毒性藥材是指歷版中國藥典，部頒標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)，省、自治區(qū)、直轄市的中藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒/劇毒和有毒的藥材，如制附子、制川烏、制草烏等）；③處方組成不含有十八反、十九畏配伍禁忌；④處方中的藥味用量不超過法定藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；⑤利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的）；⑥該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史；⑦能提供可靠的臨床安全性資料。（2）申請配制的化學(xué)制劑屬已有同品種獲得制劑批準(zhǔn)文號的，可免于進(jìn)行刺激性、過敏性和溶血性試驗(yàn)。（3）本醫(yī)療機(jī)構(gòu)已有品種的改劑型品種，如果配制工藝無質(zhì)的改變且臨床用量、給藥途徑相同，可免報(bào)刺激性、過敏性和溶血性研究資料（緩釋、控釋制劑和注射劑除外）。否則，應(yīng)按臨床擬用途徑比較改變前后的刺激性、過敏性和溶血性反應(yīng)。（4）皮膚給藥制劑：應(yīng)進(jìn)行皮膚刺激性試驗(yàn)、皮膚過敏性試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行眼刺激性試驗(yàn)、光毒性試驗(yàn)。（5）滴鼻劑：應(yīng)進(jìn)行鼻粘膜刺激性試驗(yàn)、皮膚過敏性試驗(yàn)。（6）口腔用制劑：應(yīng)進(jìn)行口腔粘膜或鼻粘膜刺激性試驗(yàn)、皮膚過敏性試驗(yàn)（如噴霧劑）。（7）眼用制劑：應(yīng)進(jìn)行眼刺激性試驗(yàn)、皮膚過敏性試驗(yàn)。（8）直腸、陰道用制劑：應(yīng)進(jìn)行相關(guān)腔道粘膜刺激試驗(yàn)、皮膚過敏性試驗(yàn)。（9）化學(xué)制劑注射劑品種，參照新藥的注射劑相關(guān)研究技術(shù)要求進(jìn)行試驗(yàn)研究，提供申報(bào)資料及文獻(xiàn)資料。2.制劑補(bǔ)充申請（1）增加中藥制劑的功能主治（需XX用藥周期或者增加劑量者）、增加化學(xué)制劑的適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)提供刺激性、過敏性和溶血性研究資料。（2）變更制劑使用劑量，應(yīng)當(dāng)提供刺激性、過敏性和溶血性研究資料。（3）變更制劑規(guī)格，若此類變更引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)χ苿┑奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，根據(jù)需要提供刺激性、過敏性和溶血性研究資料。（4）變更制劑的輔料，若此類變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)χ苿┑奈?、利用有影響，根?jù)需要提供刺激性、過敏性和溶血性研究資料。（5）變更制劑的配制工藝，如果其配制工藝的改變已改變藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的，應(yīng)當(dāng)按臨床擬用途徑比較改變前后的刺激性、過敏性和溶血性反應(yīng)。（6）替代或減去制劑標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材，若替代藥材為毒性藥材，或者被替代的藥材在處方中處于主要地位的，應(yīng)按臨床擬用途徑比較改變前后的刺激性、過敏性和溶血性反應(yīng)。（7）補(bǔ)充完善制劑說明書安全性內(nèi)容，需提供刺激性、過敏性和溶血性研究資料。（二）受試物中藥制劑：受試物應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后所制備的中試或中試以上規(guī)模樣品，注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗(yàn)。由于中藥的特殊性，建議臨用現(xiàn)配。化學(xué)制劑：受試物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或配制樣品質(zhì)量和安全性的中試或中試以上規(guī)模樣品，注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。（三）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)選擇正常、健康的動(dòng)物，雌性動(dòng)物須未孕。體重差異應(yīng)在平均體重的20%之內(nèi)。動(dòng)物種屬的選擇視試驗(yàn)的具體類型而定，一般選擇與人類皮膚、粘膜等反應(yīng)比較相近的動(dòng)物，如兔、豚鼠和小型豬等。動(dòng)物應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求，并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證。四、試驗(yàn)方法（一）刺激性試驗(yàn)刺激性試驗(yàn)是觀察非口服給藥制劑給藥后，動(dòng)物的血管、肌肉、皮膚、粘膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部可逆性炎癥反應(yīng)。1.給藥部位一般應(yīng)選擇與臨床給藥相似的部位，并觀察對可能接觸到受試物的周圍組織的影響。2.給藥途徑一般應(yīng)與臨床用藥途徑一致，否則應(yīng)加以說明。3.對照組以溶媒和/或賦形劑作為陰性對照，必要時(shí)采用已上市制劑作對照。4.給藥濃度、劑量與體積可選擇幾種不同濃度，至少應(yīng)包括臨床擬用最高濃度?？赏ㄟ^改變給藥頻次進(jìn)行劑量調(diào)整，如皮膚刺激性試驗(yàn)，在給藥面積不變的情況下，不應(yīng)通過增加厚度來滿足增加給藥量的目的。5.給藥頻率與周期給藥頻率和期限應(yīng)依據(jù)臨床擬用情況，一般給藥期限最長不超過4周。建議進(jìn)行恢復(fù)期觀察，同時(shí)評價(jià)給藥局部及周圍組織毒性反應(yīng)的可逆性。6.觀察指標(biāo)（1）肉眼觀察詳細(xì)描述動(dòng)物局部反應(yīng)，包括紅斑、水腫、充血程度及范圍，以計(jì)分表示。同時(shí)觀察動(dòng)物的一般狀態(tài)、行為、體征等。（2）組織病理學(xué)檢查詳細(xì)描述給藥部位的病理變化，并半定量分析、判斷，同時(shí)提供相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。（3）可逆性觀察若出現(xiàn)刺激性反應(yīng)，進(jìn)行停藥后的恢復(fù)期觀察。7.具體方法具體可參考相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)。8.數(shù)據(jù)分析及評價(jià)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合其他毒理學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評價(jià)。（二）過敏性試驗(yàn)過敏性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物接觸受試物后的全身或局部過敏反應(yīng)。光過敏性是光感物質(zhì)經(jīng)皮吸收或通過循環(huán)到達(dá)皮膚后與吸收的光線在表皮細(xì)胞層發(fā)生的反應(yīng)。進(jìn)行何種過敏性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)、臨床適應(yīng)癥、給藥方式、過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、影響因素等確定。1.劑量設(shè)計(jì)建議選擇多個(gè)劑量，至少應(yīng)包括臨床最高給藥濃度。2.對照組應(yīng)設(shè)立陽性對照組和陰性對照組。3.具體方法具體可參考相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)。4.數(shù)據(jù)分析及評價(jià)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合其他毒理學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評價(jià)。（三）溶血性試驗(yàn)溶血性是指制劑引起的溶血和紅細(xì)胞凝聚等反應(yīng)。制劑引起的溶血性反應(yīng)包括免疫性溶血和非免疫性溶血兩類。免疫性溶血是制劑通過免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體而引起的溶血，為Ⅱ型和Ⅲ型過敏反應(yīng)；非免疫性溶血包括制劑為誘發(fā)因素導(dǎo)致的氧化性溶血和制劑引起血壓穩(wěn)態(tài)的改變而出現(xiàn)的溶血和紅細(xì)胞凝聚等。溶血反應(yīng)發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的臨床前體內(nèi)試驗(yàn)方法以全面評價(jià)制劑的溶血反應(yīng)，具