托伐普坦(Tolvaptan)藥物治療進(jìn)展

托伐普坦（Tolvaptan）當(dāng)前1頁，總共38頁。目錄AVP在心衰中的病理生理

托伐普坦作用機(jī)制010203心衰領(lǐng)域中的臨床研究結(jié)語

04當(dāng)前2頁，總共38頁。心力衰竭時(shí)，心排血量減低、相對(duì)有效循環(huán)血容量不足不但激活了交感神經(jīng)激素系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)，也導(dǎo)致AVP釋放明顯增加，引起了反復(fù)的容量負(fù)荷過重，因此，去除體液潴留是心衰治療策略中十分重要的一個(gè)組成部分。

體液潴留導(dǎo)致心衰患者反復(fù)住院當(dāng)前3頁，總共38頁。血管加壓素(Argininevasopression，AVP）/抗利尿激素（antidiureticvasopressin，ADH）血管、心肌、血小板、肝細(xì)胞和子宮腎臟集合管AVP__+V1a受體V2受體血漿滲透壓升高壓力感受器血管加壓素II血漿滲透壓降低壓力感受器鈉尿肽９個(gè)氨基酸的肽類激素在下丘腦合成從垂體后葉被分泌到血液中有文獻(xiàn)報(bào)道外周組織如心臟也可分泌AVP

垂體前葉垂體前葉V1b受體當(dāng)前4頁，總共38頁?！鼭B透壓(+1%)↑血漿中Na+離子濃度滲透壓-感受器下丘腦垂體后葉↓血容量(-8~10%)↓血壓（-10~15%）壓力-感受器

心房和大血管AVP釋放口渴水?dāng)z入自由水增加腎臟集合管自由水重吸收AVP分泌調(diào)節(jié)SIADH心衰當(dāng)前5頁，總共38頁。當(dāng)前6頁，總共38頁。Datafrom72subjectswithCHFadmittedtoOmiyaMedicalCenterinJapan.NakamuraTetal.IntJCard.2006;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加壓素水平(pmol/L)*13.4**26.9年齡匹配對(duì)照組NYHAClassINYHAClassIINYHAClassIIINYHAClassIVAVP升高幅度與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)P<0.05P<0.001403020100當(dāng)前7頁，總共38頁。AVP受體分型和分布受體類型位置作用拮抗劑作用V1a血管平滑肌細(xì)胞血小板肝細(xì)胞子宮肌層血管收縮心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宮收縮血管放松血糖增高行為控制V1b(V3)垂體前葉ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）焦慮Cushing病V2腎臟集合管的基底細(xì)胞膜上血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞將水通道蛋白(APQ2)插入在頂端膜上啟動(dòng)水通道蛋白（APQ2）合成VWF和第8因子釋放血管放松阻止水的重吸收（排水）血管收縮當(dāng)前8頁，總共38頁。左心室重構(gòu)AVPV1aV1aV2血管收縮后負(fù)荷前負(fù)荷H2O潴留低鈉血癥疾病進(jìn)展AVP和心衰的病理生理當(dāng)前9頁，總共38頁。托伐普坦（Tolvaptan）是一種口服的選擇性V2受體抑制劑，利水不利鈉。托伐普坦已被許多研究證實(shí)可減少容量負(fù)荷、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、改善低鈉血癥，且不影響腎功能。其應(yīng)用已獲國內(nèi)外心衰指南的推薦。當(dāng)前10頁，總共38頁。托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同呋塞米髓袢升枝粗段管腔面托伐普坦集合管血管面當(dāng)前11頁，總共38頁。托伐普坦提高血管滲透壓改善水腫當(dāng)前12頁，總共38頁。

袢利尿劑產(chǎn)生不良結(jié)果的機(jī)理激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)腎血流和腎小球?yàn)V過率下降電解質(zhì)紊亂當(dāng)前13頁，總共38頁。托伐普坦心衰領(lǐng)域主要臨床試驗(yàn)ECLIPSE-單劑量血流動(dòng)力學(xué)ACTIVE–急性心衰,60天EVEREST–急性心衰,2+年對(duì)神經(jīng)激素和腎功能的影響一些試驗(yàn)METEOR–慢性心衰,52周當(dāng)前14頁，總共38頁。單次服用托伐普坦后

尿量增加和尿滲透壓降低單次口服托伐普坦后可導(dǎo)致尿量增加和尿滲透壓降低尿量增加呈劑量相關(guān)性ECLIPSE尿量尿滲透壓當(dāng)前15頁，總共38頁。單次服用托伐普坦后

顯著升高血漿滲透壓ECLIPSE當(dāng)前16頁，總共38頁。單次服用托伐普坦后顯著降低

肺毛細(xì)血管楔壓和右心房壓ECLIPSE托伐普坦顯著降低PCWP和RAP,但無量效關(guān)系降低幅度較血管擴(kuò)張劑溫和，所以沒有低血壓的副反應(yīng)當(dāng)前17頁，總共38頁。8.718.72017.85.401020%N=8023916533011041163

(20%)(22%) (37%)(46%)(51%)(68%)低鈉血癥、充血癥狀和尿素氮升高患者60天死亡率有改善*基線時(shí)有水腫、呼吸困難和頸靜脈怒張總體死亡率

低鈉血癥

(Na+<136mEq/L)

BUN尿素氮(>29mg/dL)

充血*安慰劑托伐普坦AdaptedfromGheorghiadeMetal.JAMA.2004;291:1963anddataonfile.p=0.18P<.05P<.05ACTIVEINCHFP<.05當(dāng)前18頁，總共38頁。迄今入組人數(shù)最多的臨床試驗(yàn)當(dāng)前19頁，總共38頁。主要終點(diǎn)：入院第7日或出院日基于目測(cè)所得總體臨床狀況和體重綜合評(píng)分口服托伐普坦30mgQD安慰劑QD口服托伐普坦30mgQD安慰劑QD隨機(jī)化試驗(yàn)B試驗(yàn)A中心被分配入試驗(yàn)A或B7日或

出院日住院期間每日訪視直至第7日或出院日從2003年10月7日到2006年2月3日期間4133pts入組n=2048n=2085短期臨床狀態(tài)試驗(yàn)設(shè)計(jì)長期結(jié)局試驗(yàn)

Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.當(dāng)前20頁，總共38頁。<48小時(shí)（2年或直至臨床終點(diǎn)事件）長期隨訪評(píng)估口服托伐普坦30mgQD(n=2072)安慰劑QD(n=2061)隨機(jī)化

雙重主要終點(diǎn):所有原因死亡率改善/非劣效性心血管死亡或心衰住院改善

Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.因心衰惡化住院聯(lián)合結(jié)局試驗(yàn)設(shè)計(jì)當(dāng)前21頁，總共38頁。主要入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)心衰住院<48小時(shí)LVEF≤40%容量超負(fù)荷;下列癥狀有2個(gè)以上:頸靜脈怒張壓陷水腫(>1+)呼吸困難剔除標(biāo)準(zhǔn)近期或計(jì)劃進(jìn)行血管重建或器械植入住院期間ST段抬高心肌梗死臥位收縮壓<90mmHg生化指標(biāo):血清肌酐>3.5mg/dLK+>5.5mEq/L血紅蛋白<9g/dLGheorghiadeM,etal.JAMA.2007;297(12):1332-1343;KonstamMA,etal.JAMA.2007;297(12):1319-1331.當(dāng)前22頁，總共38頁。短期：托伐普坦明顯改善心衰癥狀n=1835n=1600n=1595P<0.001P=0.02GheorghiadeM,Short-termClinicalEffectsofTolvaptan,anOralVasopressinAntagonist,inPatientsHospitalizedforHeartFailure.JAMA.2007Mar28當(dāng)前23頁，總共38頁。所有病因死亡率TLVPLCPeto-PetoWilcoxonTest:P=0.68TLV30mgPLACEBOProportionAlive0.01.0MonthsInStudy03691215182124207218121446111285958940423997206117811440110984058040023395HR0.98;95%CI(.87-1.11)Meetscriteriafornon-inferiority心血管死亡率或心衰住院率Peto-PetoWilcoxonTest:P=0.55TLVPLCProportionWithoutEvent0.01.0036912151821242072156211468346073962711495820611532113781959738525514355HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLV30mgPLACEBOMonthsInStudy長期總體結(jié)局Konstametal.JAMA2007當(dāng)前24頁，總共38頁。長期低鈉亞組：可改善預(yù)后SubjectswithBaselineSodium

<130mmo/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium

≥130mmo/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy當(dāng)前25頁，總共38頁。門診隨訪住院時(shí)對(duì)腎功能沒有影響尿素氮BUN(mg/dL)血清肌酐(mg/dL)

-0.4-0.20.0Day1Day7orDischarge148162432404856191219251864188617551761162016141381138211681203955978813821675677525537TLVPLC

-4-202468Day1Day7orDischarge148162432404856TLVPLC19801987182818201687167414331434122012471001101485185371370655855919401951托伐普坦安慰劑AfterDischarge(wk)Inpatient當(dāng)前26頁，總共38頁。利尿劑治療腎臟灌注降低血流減少神經(jīng)激素激活27心衰中“醫(yī)源性”心腎綜合癥患病率和死亡率增加腎功能受損利尿劑抵抗當(dāng)前27頁，總共38頁。(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后６小時(shí)差別n=6,Mean+SEM,*p<0.05,**p<0.01vs.control,##p<0.01vs.Furosemide1mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.313100.31300.313100.3130ΔAVPΔ血漿腎素活性Δ腎上腺素Δ醛固酮(pg/ml)(ng/ml)************不激活神經(jīng)激素(托伐普坦與呋塞米)托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)當(dāng)前28頁，總共38頁。%與安慰劑相比變化%******p<0.05與安慰劑比;**p<0.001與安慰劑比Costello-Boerrigteretal,AJP2005托伐普坦較呋塞米

對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)影響當(dāng)前29頁，總共38頁。托伐普坦降低急性失代償性心衰

危險(xiǎn)人群腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)YuyaMatsue