從中國(guó)2型糖尿病患者達(dá)標(biāo)所面臨的挑戰(zhàn)看西格列汀二甲雙胍固定復(fù)方制劑的臨床應(yīng)用策略

從中國(guó)2型糖尿病患者達(dá)標(biāo)所面臨的挑戰(zhàn)看西格列汀二甲雙胍固定復(fù)方制劑的臨床應(yīng)用策略第1頁(yè)/共48頁(yè)1主要內(nèi)容影響中國(guó)2型糖尿病患者達(dá)標(biāo)的綜合因素2直擊核心因素-提高達(dá)標(biāo)率的應(yīng)對(duì)策略思考第2頁(yè)/共48頁(yè)中國(guó)糖尿病患病率快速攀升2,3成人糖尿病患者約達(dá)1.139億人2（糖尿病患病率%）IDF數(shù)據(jù)，2013年中國(guó)糖尿病人數(shù)位列全球第一，因糖尿病死亡人數(shù)約為130萬(wàn)例1中國(guó)糖尿病患病率逐年增高1.IDFDiabetesAtlas6th-Edition,2014.2.XuY,etal.JAMA.2013;310(9):948-959.3.中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華糖尿病雜志.2014;6(7)447-498.第3頁(yè)/共48頁(yè)我國(guó)糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率低由中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)起的“2009-2012年我國(guó)2型糖尿病患者藥物治療與血糖控制狀況調(diào)查”結(jié)果顯示，我國(guó)2型糖尿病患者僅約三分之一的患者血糖控制達(dá)標(biāo)（HbA1c目標(biāo)值<7.0％）4.中國(guó)糖尿病雜志.

2014年７月第22卷第7期，594-8HbA1c達(dá)標(biāo)率200920102011201235.28%34%32.31%30.15%血糖達(dá)標(biāo)狀況堪憂第4頁(yè)/共48頁(yè)綜合因素影響2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)藥物治療患者依從性患者疾病特點(diǎn)中長(zhǎng)病程的患者數(shù)量大大量患者合并CVDβ細(xì)胞功能差早期聯(lián)合的比例低藥物不良反應(yīng)影響達(dá)標(biāo)患者對(duì)多種藥物治療及胰島素的接受度低患者對(duì)治療方案的維持時(shí)間不夠第5頁(yè)/共48頁(yè)中國(guó)5年以上病史的

2型糖尿病患者近60%6所有患者確診時(shí)間為本調(diào)查開始之前至少6個(gè)月5.TheAmericanJournalofMedicine(2013)126,925.e11-925.e223B研究：在全國(guó)6大區(qū)域各級(jí)醫(yī)院（共100多家）進(jìn)行的非干預(yù)性，觀察性，多中心，橫斷面研究，共納入25,450位2型糖尿病患者，評(píng)估2型糖尿病人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素控制水平患者疾病特點(diǎn)患者病史分布情況第6頁(yè)/共48頁(yè)隨病程進(jìn)展血糖達(dá)標(biāo)率降低6.Jietal.BMCPublicHealth.2013,13:6022011年進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究，共納入中國(guó)606家醫(yī)院的238,639名門診2型糖尿病患者，評(píng)估接受口服降糖藥物或注射劑治療患者的血糖控制情況患者疾病特點(diǎn)達(dá)標(biāo)率HbA1c病史血糖惡化第7頁(yè)/共48頁(yè)中國(guó)2型糖尿病患者常合并心血管疾病中國(guó)糖尿病心血管危險(xiǎn)因素橫斷面調(diào)查3B研究：2型糖尿病患者伴發(fā)高血壓或血脂異常等心血管危險(xiǎn)因素比例高達(dá)72%5中國(guó)橫斷面調(diào)查：2型糖尿病患者30.1%合并心血管疾病7，且病程越長(zhǎng)合并心血管疾病的患者比例越高發(fā)生并發(fā)癥患者比例（%）*糖尿病病程（年）*經(jīng)患者年齡調(diào)整的5.TheAmericanJournalofMedicine(2013)126,925.e11-925.e227.LiuZ,etal.HealthQualLifeOutcomes.2010;8:62.患者疾病特點(diǎn)第8頁(yè)/共48頁(yè)中國(guó)2型糖尿病患者β細(xì)胞功能

進(jìn)行性衰竭更為顯著8.TorrénsJI,etal.DiabetesCare.2004;27(2):354-361.9.安雅莉,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008;24(3):256-260.患者疾病特點(diǎn)*校正過種族劃分影響后的結(jié)果HOMA%β*中國(guó)人β細(xì)胞功能顯著低于白種人8中國(guó)2型糖尿病患者β細(xì)胞功能下降較胰島素抵抗增加變化更為劇烈9空腹血糖mmol/L相對(duì)比率第9頁(yè)/共48頁(yè)7698HbA1c(%)10OAD*單藥治療飲食、運(yùn)動(dòng)OAD聯(lián)合治療OAD+

基礎(chǔ)胰島素OAD單藥劑量上調(diào)糖尿病病程

OAD+

每日多次胰島素治療糖尿病的傳統(tǒng)階梯式治療模式HbA1c=6.5%Adaptedfrom10.LtdIntJClinPract,November2005,59,11,1345–1355.HbA1c=7%*OAD=口服降糖藥藥物治療第10頁(yè)/共48頁(yè)單藥治療的患者

HbA1c達(dá)標(biāo)率逐年下降11.JAMA.1999Jun2;281(21):2005-12UKPDS49研究，對(duì)4075例新診斷的2型糖尿病患者長(zhǎng)達(dá)9年的隨訪，觀察接受生活方式或單藥治療的患者血糖達(dá)標(biāo)率正常體重患者的HbA1c達(dá)標(biāo)率（%）

藥物治療病程第11頁(yè)/共48頁(yè)隨藥物劑量增加，

療效增加有限而不良反應(yīng)顯著增加12.RiddleM.AmericanJournalofMedicine.2000;108(6A):15S-22S一般藥物的量效關(guān)系曲線藥物達(dá)最大劑量一半時(shí)產(chǎn)生的療效已遠(yuǎn)超其最大療效的一半，不良反應(yīng)在接近最大劑量時(shí)顯著增加單純靠增加藥物劑量，無(wú)法進(jìn)一步有效降低血糖和提高達(dá)標(biāo)率，相反增加不良事件發(fā)生率二甲雙胍的量效曲線隨二甲雙胍劑量增加，降糖療效在達(dá)到2000mg后快速下降，但胃腸道反應(yīng)也迅速增加藥物治療第12頁(yè)/共48頁(yè)藥物治療引起的低血糖

是阻礙2型糖尿病管理的重要障礙13.ChanSP,etal.DiabetesResClinPract.2010;89(2):e30-32. 14.中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012;08(28):619-622.藥物治療出現(xiàn)低血糖癥狀患病比例（%）N=2257糖尿病患者低血糖危害14持續(xù)性的嚴(yán)重低血糖會(huì)引起意識(shí)喪失，造成永久性的神經(jīng)損傷，甚至死亡低血糖可降低治療依從性，是血糖控制達(dá)標(biāo)的主要障礙之一反復(fù)的低血糖將導(dǎo)致高血糖狀態(tài)，從而增加糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低患者的生活質(zhì)量，增加醫(yī)療費(fèi)用2007年亞洲多中心、橫斷面流行病學(xué)調(diào)查RECAP-DM研究，觀察采用口服降糖藥物治療的2型糖尿病癥狀性低血糖發(fā)生率13不同程度低血糖患病比例（%）第13頁(yè)/共48頁(yè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行分組研究，在二甲雙胍單藥（2000或2500mg/日）血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，觀察加用阿卡波糖與安慰劑相比的療效、耐受性和安全性。在24周治療期間患者隨機(jī)接受阿卡波糖25-50mgtid（劑量可增加至50-100mgtid）或安慰劑治療。主要終點(diǎn)包括HbA1c較基線的變化。二甲雙胍加用阿卡波糖的胃腸道

不良事件將近二甲雙胍單藥的2倍15.RosenstockJ,etal.DiabetesCare.1998;21(12):2050-2055.P<0.05P<0.05藥物治療第14頁(yè)/共48頁(yè)2型糖尿病患者常同時(shí)服用多種藥物近2/3的患者服用兩種或兩種以上口服降糖藥物65.TheAmericanJournalofMedicine(2013)126,925.e11-925.e226.JiLN,etal.BMCPublicHealth.2013;13:602N=157,212一項(xiàng)多中心、橫斷面調(diào)查，包括中國(guó)606家醫(yī)院的共238,639名門診2型糖尿病患者，其中157,212名患者單純使用口服降糖藥物治療2型糖尿病患者常同時(shí)服用多種藥物5降壓藥物42.9%降脂藥物23.1%患者比例（%）3B研究，一項(xiàng)多中心、橫斷面調(diào)查，包括中國(guó)104家醫(yī)院的共25,454名2型糖尿病患者患者依從性第15頁(yè)/共48頁(yè)漏服降糖藥物是影響2型糖尿病患者

血糖達(dá)標(biāo)的重要原因之一2010年，陳名道,潘長(zhǎng)玉等一項(xiàng)對(duì)全國(guó)26個(gè)城市181家醫(yī)院3861例血糖未達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者進(jìn)行問卷調(diào)查25.6%的患者不能堅(jiān)持按醫(yī)囑服藥，患者的依從性也是影響血糖達(dá)標(biāo)的重要原因之一?；颊卟荒軋?jiān)持按醫(yī)囑服藥的三大原因：31.7%認(rèn)為血糖正常了主動(dòng)停藥28.5%因各種原因遺忘服藥12.5%因不良反應(yīng)停藥16.陳名道等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2011;08(27):625-630.患者依從性第16頁(yè)/共48頁(yè)來(lái)自患者的疑慮……餐前30分鐘餐前5-20分鐘餐前、餐中、餐后均可早餐前空腹第一口飯時(shí)服用每日一次每日三次口服藥劑量、種類、用法變化害怕、不愿意注射胰島素患者依從性治療依從性差第17頁(yè)/共48頁(yè)1主要內(nèi)容影響中國(guó)2型糖尿病患者達(dá)標(biāo)的綜合因素2直擊核心因素-提高達(dá)標(biāo)率的應(yīng)對(duì)策略思考第18頁(yè)/共48頁(yè)直擊核心因素-提高達(dá)標(biāo)率的

應(yīng)對(duì)策略思考患者疾病特點(diǎn)：病程長(zhǎng)/β細(xì)胞功能差/合并CVD藥物治療：早期聯(lián)合比例低/藥物不良反應(yīng)患者依從性：多種藥物治療接受度低/治療維持時(shí)間不夠

直擊核心因素

應(yīng)對(duì)策略思考尋找有效、安全、能延緩疾病進(jìn)展的創(chuàng)新機(jī)制藥物；采用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合治療是否需要?jiǎng)?chuàng)新機(jī)制的藥物能保護(hù)β細(xì)胞功能，延緩疾病進(jìn)展，并且CV安全第19頁(yè)/共48頁(yè)西格列汀/二甲雙胍復(fù)方制劑

初始治療可以顯著改善β細(xì)胞功能指標(biāo)2420胰島素原/胰島素HOMA-β全分析集人群n=458n=469n=456n=46522.8a(P=0.004)–0.052a(P=0.002)a組間差異.

FDC：復(fù)方固定制劑.

Sitagliptin/metforminFDCMetforminLSMean

ChangeFromBaselineLSMean

ChangeFromBaseline基線:0.5560.518基線:50.562.424.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-652第20頁(yè)/共48頁(yè)西格列汀聯(lián)合二甲雙胍改善胰島功能，

增加胰島素敏感性（與二甲雙胍聯(lián)合磺脲類*相比）一項(xiàng)為期2年在1172名2型糖尿病患者中開展的研究顯示9：9.SeckT,etal;SitagliptinStudy024Group.IntJClinPract.2010;64(5):562-576.*特指格列吡嗪；?95%CI。HOMA-IR=穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)。主要終點(diǎn)結(jié)果：符合試驗(yàn)方案人群中，西格列汀+二甲雙胍較基線7.30%降低HbA1c0.54%(n=248)，二甲雙胍+格列吡嗪較基線7.31%降低0.51%

(n=256)，差異為-0.03%(95%CI:-0.13%,0.07%)，療效相近。=-0.04(95%CI:-0.07,-0.01)=-1.1(95%CI:-1.8,-0.4)第21頁(yè)/共48頁(yè)二甲雙胍+西格列汀與二甲雙胍+磺脲類相比

總體上可延緩啟用胰島素的時(shí)間22研究中磺脲類包括氯磺丙脲、妥拉磺脲，甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、微粉化格列本脲和格列美脲。西格列汀的中國(guó)適應(yīng)癥為：?jiǎn)嗡幹委?；?dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。二甲雙胍+西格列汀(n=3864)二甲雙胍+磺脲類(n=3864)治療開始后時(shí)間(年)胰島素使用的累積概率(%)采用似然比檢驗(yàn)，P=0.00344030201000123456722.InzucchiSE,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(10):956-964.第22頁(yè)/共48頁(yè)2015臺(tái)灣傾向評(píng)分匹配研究-“2015臺(tái)灣研究”2型糖尿病患者應(yīng)用DPP-4抑制劑+二甲雙胍或磺脲類+二甲雙胍長(zhǎng)期臨床結(jié)局研究——匹配患者數(shù)：20178例,平均隨訪3.3年

研究方法及目的：在接受二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑或磺脲類治療的2型糖尿病患者中，比較全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE，包括缺血性卒中和心肌梗死）發(fā)生率、心衰致住院率和低血糖發(fā)生率2015臺(tái)灣研究華人世界重要的研究結(jié)果2015年11月3日發(fā)表于AnnalsofInternalMedicine（2014年度影響因子17.810）17.AnnalsofInternalMedicine?Vol.163No.9?3November2015第23頁(yè)/共48頁(yè)研究設(shè)計(jì)研究目的：在接受二甲雙胍加用DPP-4抑制劑或磺脲類治療的2型糖尿病患者中，比較全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE，包括缺血性卒中和心肌梗死）發(fā)生率、心衰致住院率和低血糖發(fā)生率研究方法：傾向評(píng)分匹配研究（以人群為基礎(chǔ)的觀察性隊(duì)列研究）數(shù)據(jù)來(lái)源于臺(tái)灣健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫(kù)納入2009年至2012年期間年齡≥20歲的2型糖尿病患者，總計(jì)匹配10089對(duì)（10089名使用二甲雙胍+DPP-4抑制劑的患者和10089名使用二甲雙胍+磺脲類的患者）隨訪至發(fā)生死亡或2013年12月31日，平均隨訪時(shí)間3.3年評(píng)價(jià)指標(biāo)包括藥物暴露情況、藥物暴露時(shí)間、全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE）、心衰致住院率、低血糖等OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.臺(tái)灣研究第24頁(yè)/共48頁(yè)研究流程圖二甲雙胍單藥治療患者（n=273091）聯(lián)合治療（二甲雙胍+其他藥物）（n=135899）使用DPP-4抑制劑或磺脲類作為二聯(lián)藥物（n=70340）排除患者（n=137193）缺少出生日期或性別等信息：314年齡<20歲：2204未開始聯(lián)合治療：134675使用非研究藥物（n=65559）二甲雙胍+磺脲類（n=60209）二甲雙胍+DPP-4抑制劑（n=10131）OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.臺(tái)灣研究第25頁(yè)/共48頁(yè)傾向評(píng)分匹配后的基線特征特征DPP-4抑制劑組

(n=10089)磺脲類組

(n=10089)標(biāo)化差異年齡(歲)57.957.80.005男性，n(%)5433(53.9%)5449(54.0%)-0.003糖尿病病程(月)50.850.80.001合并癥，n(%)冠狀動(dòng)脈疾病腦血管疾病心肌梗死高血壓心衰外周血管疾病消化性潰瘍慢性腎臟病肝病房顫血脂異常心臟瓣膜病癌癥自身免疫性疾病3641(36.1)2105(20.9)405(4.0)7288(72.2)872(8.6)480(4.8)2688(26.6)1140(11.3)4020(39.8)285(2.8)7535(74.7)950(9.4)1197(11.9)478(4.7)3612(35.8)2127(21.1)419(4.2)7269(72.0)878(8.7)505(5.0)2659(26.4)1133(11.2)4016(39.8)290(2.9)7545(74.8)936(9.3)1196(11.9)466(4.6)0.006-0.005-0.0070.004-0.0020.0010.0070.0020.001-0.003-0.0020.0050.0000.006OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.臺(tái)灣研究第26頁(yè)/共48頁(yè)DPP-4抑制劑相比磺脲類顯著降低全因死亡率OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.HR0.63(P<0.001)臺(tái)灣研究第27頁(yè)/共48頁(yè)DPP-4抑制劑相比磺脲類顯著降低MACE*OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.HR0.68(P<0.001)*心肌梗死或缺血性卒中臺(tái)灣研究第28頁(yè)/共48頁(yè)DPP-4抑制劑相比磺脲類顯著降低缺血性卒中發(fā)生率OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.HR0.64(P<0.001)臺(tái)灣研究第29頁(yè)/共48頁(yè)研究結(jié)論與加用磺脲類治療相比，2型糖尿病患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑治療的全因死亡、MACE、缺血性卒中和低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低OuSM,etal.AnnInternMed.2015;163(9):663-672.臺(tái)灣研究第30頁(yè)/共48頁(yè)患者疾病特點(diǎn)：病程長(zhǎng)/β細(xì)胞功能差/合并CVD藥物治療：早期聯(lián)合比例低/藥物不良反應(yīng)患者依從性：多種藥物治療接受度低/治療維持時(shí)間不夠

直擊核心因素

應(yīng)對(duì)策略思考尋找有效、安全、能延緩疾病進(jìn)展的創(chuàng)新機(jī)制藥物；采用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合治療是否需要?jiǎng)?chuàng)新機(jī)制的藥物能保護(hù)β細(xì)胞功能，延緩疾病進(jìn)展，并且CV安全是否需要選擇更強(qiáng)效安全的藥物進(jìn)行早期積極聯(lián)合治療直擊核心因素-提高達(dá)標(biāo)率的

應(yīng)對(duì)策略思考第31頁(yè)/共48頁(yè)OAD+基礎(chǔ)胰島素OAD+每日多次胰島素注射飲食/運(yùn)動(dòng)OAD*

單藥OAD

聯(lián)合治療OAD

聯(lián)合上調(diào)劑量糖尿病病程7698HbA1c(%)10啟動(dòng)點(diǎn):HbA1c=7%HbA1c=6.5%積極的血糖控制模式：早期聯(lián)合用藥*OAD=口服降糖藥Adaptedfrom10.LtdIntJClinPract,November2005,59,11,1345–1355.第32頁(yè)/共48頁(yè)理想的聯(lián)合治療方案全球?qū)＜医M建議:使用作用機(jī)制互補(bǔ)的口服降糖藥物進(jìn)行聯(lián)合治療AgentBAgentA改善血糖控制10.DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.增加療效降低不良反應(yīng)使用方便提高依從性減少費(fèi)用第33頁(yè)/共48頁(yè)捷諾達(dá)固定復(fù)方制劑每日二次，簡(jiǎn)單方便20兩種組方規(guī)格，推薦50mg/850mg每日2次：50mg西格列汀+500mg二甲雙胍可靈活選擇，滿足大多數(shù)患者需求20.Dataonfile,MSDLPC(JANUMET?)西格列汀/二甲雙胍固定復(fù)方制劑

為2型糖尿病臨床治療提供了一種新選擇第34頁(yè)/共48頁(yè)西格列汀+二甲雙胍

直擊2型糖尿病發(fā)病的三個(gè)核心因素18.Dataonfile,MSDLPC(JANUMET?)西格列汀改善β細(xì)胞對(duì)血糖變化的反應(yīng)，促進(jìn)胰島素的生物合成和釋放胰島素抵抗β細(xì)胞功能缺陷肝糖輸出增加二甲雙胍增加胰島素敏感性二甲雙胍直接作用于肝臟，減少肝糖輸出西格列汀通過提高活性腸促胰島激素的水平來(lái)增加胰島素的釋放并降低胰高血糖素水平，減少肝糖產(chǎn)生第35頁(yè)/共48頁(yè)西格列汀/二甲雙胍復(fù)方制劑

初始聯(lián)合治療血糖控制優(yōu)于二甲雙胍單藥治療二甲雙胍HbA1c較基線改變值（%）*與二甲雙胍組相比，P<0.00124.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-652西格列汀/二甲雙胍FDC第36頁(yè)/共48頁(yè)在中國(guó)新診斷肥胖2型糖尿病患者中

西格列汀/二甲雙胍復(fù)方制劑VS.甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍的作用研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，在中國(guó)新診斷的肥胖2型糖尿病患者中，比較不同治療方案的臨床療效。在2013年10月至2014年7月，研究共納入166名2型糖尿病患者（HbA1c>9%），BMI＞25kg/m2,糖尿病病程＜1年，隨機(jī)接受西格列汀/二甲雙胍固定復(fù)方制劑+低熱量飲食（n=115）或甘精胰島素+二甲雙胍（n=51）治療24周。研究終點(diǎn):包括空腹血糖、餐后血糖、BMI、HbA1c、空腹C肽、餐后2小時(shí)C肽、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。研究還評(píng)價(jià)了治療費(fèi)用和患者的生活質(zhì)量77.Medicine.Volume

95,Number11,March2016第37頁(yè)/共48頁(yè)中國(guó)2型糖尿病患者中西格列汀/

二甲雙胍復(fù)方制劑更顯著降低HbA1cP<0.000基線值9.82%9.65%7.Medicine.Volume95,Number11,March2016第38頁(yè)/共48頁(yè)中國(guó)2型糖尿病患者中西格列汀/

二甲雙胍復(fù)方制劑更顯著提高血糖達(dá)標(biāo)率P=0.017P=0.0127.Medicine.Volume95,Number11,March2016第39頁(yè)/共48頁(yè)捷諾達(dá)卓越的降糖療效，HbA1c達(dá)標(biāo)率達(dá)63%西格列汀+二甲雙胍治療52周(n=382)10人中6.3人HbA1c<7.0%一項(xiàng)為期1年在1172名2型糖尿病患者中開展的研究顯示9：研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照、平行分組的非劣效研究，共納入1172名18-78歲的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10.0%）?；颊咴诙纂p胍劑量滴定至穩(wěn)定（≥1500mg/日）后，隨機(jī)加用每日1次西格列汀100mg（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大劑量滴定至20mg/日，符合試驗(yàn)方案人群中平均劑量為10.3mg/日，n=584）治療52周。主要終點(diǎn)為52周時(shí)符合試驗(yàn)方案人群中HbA1c較基線的變化。主要終點(diǎn)結(jié)果：符合試驗(yàn)方案人群中，西格列汀+二甲雙胍較基線7.48%降低HbA1c0.67%(n=382)，二甲雙胍+格列吡嗪較基線7.52%降低0.67%

(n=411)，差異為-0.01%(95%CI:-0.09%,0.08%)，療效相近。9.SeckT,etal;SitagliptinStudy024Group.IntJClinPract.2010;64(5):562-576.第40頁(yè)/共48頁(yè)使用DPP-4抑制劑固定復(fù)方制劑的患者

平均HbA1c水平較低6自由聯(lián)合方案固定復(fù)方制劑研究設(shè)計(jì)：固定復(fù)方制劑治療2型糖尿病的回顧性研究，旨在更好地理解真實(shí)世界中固定復(fù)方制劑（FDCs）、臨床實(shí)踐、血糖（HbA1c）水平和患者對(duì)2型糖尿病認(rèn)知的關(guān)系。研究共納入5891名2型糖尿病患者，這些患者接受口服降糖藥（±胰島素）治療。糖尿病-疾病特定項(xiàng)目（DSP）是一項(xiàng)大型的多中心研究，由研究機(jī)構(gòu)Adelphi于2009年10月1日至2010年3月3日開展，歐洲641名初級(jí)護(hù)理醫(yī)師、糖尿病專家和內(nèi)分泌醫(yī)師共同參與，調(diào)查方式包括臨床醫(yī)生對(duì)患者的采訪以及患者自己完成的問卷兩個(gè)部分。這項(xiàng)回顧性研究對(duì)符合要求的患者進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析。分析方法：(1)由醫(yī)生記錄報(bào)告，分析患者接受二聯(lián)或三聯(lián)治療時(shí)，使用DPP-4抑制劑的固定復(fù)方制劑或自由聯(lián)合方案的數(shù)據(jù)（n=696）；(2)由醫(yī)生記錄報(bào)告，分析患者接受二聯(lián)治療時(shí)，使用DPP-4抑制劑的固定復(fù)方制劑或自由聯(lián)合方案的數(shù)據(jù)（n=533）；(3)由患者自己完成問卷，比較患者接受固定復(fù)方制劑（單用或聯(lián)用另一種口服降糖藥）和自由聯(lián)合方案的數(shù)據(jù)（n=562）。在這個(gè)基于歐洲患者的回顧性數(shù)據(jù)分析研究中觀察到，2型糖尿病患者中使用固定復(fù)方制劑（n=383）的平均HbA1c,

與使用自由聯(lián)合方案（n=150）相比，相差-0.25%。（P=0.002）HbA1c*-0.25%(95%CI:-0.40,

-0.09)P=0.0026.BenfordM,etal.AdvTher.2012;29(1):26-40.第41頁(yè)/共48頁(yè)西格列汀+二甲雙胍減少低血糖發(fā)生、

降低體重（與二甲雙胍聯(lián)合磺脲類*相比）9.SeckT,etal;SitagliptinStudy024Group.IntJClinPract.2010;64(5):562-576.*特指格列吡嗪；?95%CI。主要終點(diǎn)結(jié)果：符合試驗(yàn)方案人群中，西格列汀+二甲雙胍較基線7.30%降低HbA1c0.54%(n=248)，二甲雙胍+格列吡嗪較基線7.31%降低0.51%

(n=256)，差異為-0.03%(95%CI:-0.13%,0.07%)，療效相近。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照研究，在2型糖尿病患者中，評(píng)估二甲雙胍基礎(chǔ)上加用西格列汀或格列吡嗪治療2年的療效與安全性。研究共納入1172名18-78歲的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10.0%）?；颊咴诙纂p胍劑量滴定至穩(wěn)定（≥1500mg/日）后，隨機(jī)加用每日1次西格列汀100mg（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大劑量可滴定至20mg/日，符合試驗(yàn)方案人群中的平均劑量為10.3mg/日，n=584）治療2年。療效終點(diǎn)為1年時(shí)符合試驗(yàn)方案人群中HbA1c較基線的變化。2年的研究結(jié)果未進(jìn)行預(yù)定義療效假設(shè)，因此不進(jìn)行推論檢驗(yàn)。-2.3kg(-3.0,-1.6)?所有治療患者人群西格列汀+二甲雙胍的低血糖發(fā)生率5.3%(31/588)，二甲雙胍+格列吡嗪為34.1%(199/584)，差異為-28.8%(95%CI:-33.0,-24.5)。所有治療患者人群AdaptedfromSeckT,etal(2010)第42頁(yè)/共48頁(yè)43.胃腸道不良事件西格列汀/二甲雙胍FDC

(n=625)二甲雙胍單藥(n=621)組間差異(95%CI)P值腹痛*7(1.1%)24(3.9%)-2.7%(-4.7%,-1.1%)P<0.050腹瀉75(12.0%)103(16.6%)-4.6%(-8.5%,-0.7%)P<0.050惡心35(5.6%)39(6.3%)-0.7%(-3.4%,2.0%)-嘔吐18(2.9%)16(2.6%)0.3%(-1.6%,2.2%)-西格列汀聯(lián)合二甲雙胍顯著減少胃腸道不良事件

（與二甲雙胍相比）*腹痛包括術(shù)語(yǔ)下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不適以及腹上痛。主要終點(diǎn)結(jié)果：18周時(shí)，西格列汀/二甲雙胍FDC較二甲雙胍單藥顯著降低HbA1c0.6%（n=559，基線平均值9.9%），P<0.001（全分析集人群）研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的平行分組研究，共納入1250名18-78歲的藥物初治的2型糖尿病患者（HbA1c≥7.5%，平均值9.9%），隨機(jī)接受西格列汀/二甲雙胍FDC（起始劑量為50/500mgbid，2周后改為白天50/500mg、晚上50/1000mg，4周后改為50/1000mgbid，n=625）或二甲雙胍單藥（起始劑量為500mgbid，2周后改為白天500mg、晚上1000mg，4周后改為1000mgbid，n=621）治療18周，若患者無(wú)法耐受二甲雙胍劑量，則分別調(diào)整為FDC50/500mgbid或二甲雙胍500mgbid，仍無(wú)法耐受的