地中海貧血遺傳

關于地中海貧血遺傳第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日某男患，3歲，以乏力，腹部脹痛來醫(yī)院就診查體：

身高：85cm，體重：20kg心率：95次/分，頭發(fā)干枯，無光澤，皮膚、瞼結膜、口唇均較蒼白。頭大顴突，額突，鼻梁塌陷，鞏膜黃染，淺表淋巴結未觸及。心肺正常，腹部膨隆，淺表靜脈顯露。肝肋下3cm，質(zhì)硬，邊緣鈍，表面尚光滑，，脾肋下4cm，質(zhì)硬。下肢浮腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。頭顱X線正側位：頭骨骨質(zhì)疏松，骨小梁條紋清楚，短發(fā)直立狀。腹部B超：肝大、脾大血常規(guī)：紅細胞2.9×10^12/L血紅蛋白：58.0g/L平均血紅細胞容量：65.5fL平均紅細胞血紅蛋白含量：26.7pg平均紅細胞血紅蛋白濃度：31.2g/L血細胞涂片網(wǎng)織紅細胞:10.5%,有核紅細胞：39%，靶形、異形細胞:20-66%血紅蛋白含量檢測：

HbA:29.2%HbF：53%其他：17.8%家族史：父母輕度貧血，家族成員有貧血患者。第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日Q1:患兒的檢查結果是什么？出現(xiàn)以上臨床癥狀的原因是什么？第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日β地中海貧血β地中海貧血是珠蛋白生成障礙性貧血的一種，又稱為海洋性貧血。是一種較為常見的單基因遺傳性疾病,它是由于珠蛋白多肽鏈完全不能合成或者是合成不足所致。多見于地中海地區(qū)或東南亞。我國長江以南各省均有報道，以廣東、廣西、海南、四川、重慶等省區(qū)發(fā)病率較高，在北方較為少見。第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日成人血紅蛋白（HbA）由兩條α鏈和兩條β鏈組成。由于α鏈合成減少或不能合成者稱為α珠蛋白生成障礙性貧血，多見于黑人；由于β鏈合成減少或不能合成者稱為β珠蛋白生成障礙性貧血，即為本案例中該患兒的確診疾病。第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日地中海貧血癥的類型α地中海貧血癥：根據(jù)地中海貧血癥患者的嚴重程度可分為四類β地中海貧血癥：根據(jù)嚴重程度可分為三類：輕型地中海貧血中間型地中海貧血重型地中海貧血

第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日β地中海貧血癥的類型輕型地中海貧血（微型）.

也可以被稱為攜帶者，意思是他帶有地中海貧血癥的遺傳特性。這樣的人通常過正常的生活，但可能出現(xiàn)輕微的貧血癥狀。第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日β地中海貧血癥的類型-續(xù)中間型地中海貧血由血紅蛋白的β鏈減少引起的，并可導致中度或重度貧血以及一系列并發(fā)癥，包括骨骼畸形和脾腫大。第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日β地中海貧血癥的類型-續(xù)重型地中海貧血(Cooley貧血癥)由于不能獲得血紅蛋白的β鏈而產(chǎn)生，導致非常嚴重并且若不進行治療會致命的貧血癥。它需要經(jīng)常進行輸血，但這將導致鐵負荷過重，這可以通過螯合作用的治療以防患者死于器官衰竭第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日1.乏力、頭發(fā)干枯，無光澤、皮膚、瞼結膜、口唇均較蒼白，紅細胞脆性增加。

此為典型的地中海貧血面容。第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日血常規(guī)：紅細胞2.9×10^12/L（4.0~5.3）血紅蛋白：58.0g/L（120~150）平均血紅細胞容量：65.5fL（82~92）平均紅細胞血紅蛋白含量：26.7pg（27~31）平均紅細胞血紅蛋白濃度：31.2g/L（320~360）患兒的血常規(guī)檢查與正常值的比較（括號內(nèi)為正常值）：第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日因β鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以致含有β鏈的HbA合成減少或消失，而多余的α鏈則與γ鏈結合而成為HbF(a2γ2），使HbF明顯增加。由于HbF的氧親合力高，致患者組織缺氧。過剩的α鏈沉積于幼紅細胞和紅細胞中，形成α鏈包涵體附著于紅細胞膜上而使其變僵硬，在骨髓內(nèi)大多被破壞而導致“無效造血”。部分含有包涵體的紅細胞雖能成熟并被釋放至外周血，但當它們通過微循環(huán)時就容易被破壞；這種包涵體還影響紅細胞膜的通透性，從而導致紅細胞的壽命縮短。由于以上原因，患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血。第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日2.頭大額突，鼻梁凹陷，眉距增寬，顴骨突出頭骨骨質(zhì)疏松，骨小梁條紋清楚，短發(fā)直立狀

貧血和缺氧刺激紅細胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，骨髓代償性增生，因而引起骨骼的改變第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日3.鞏膜黃染腹部膨隆，淺表靜脈顯露。肝肋下3cm，質(zhì)硬，邊緣鈍，表面尚光滑，，脾肋下4cm，質(zhì)硬。下肢浮腫在長期貧血和溶血的刺激下，貧血病者會出現(xiàn)脾臟發(fā)大的問題過大脾臟會使貧血加劇和令病者需要接受更大量的輸血而導致更嚴重的鐵質(zhì)積聚，鐵質(zhì)積聚在肝臟，則易導致肝硬化，肝功能受損出現(xiàn)靜脈曲張，水腫第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日Q2:患兒的珠蛋白基因發(fā)生了以上改變，對珠蛋白的合成有什么影響？第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日類珠蛋白基因簇:11p15

GAψ1

β珠蛋白基因DNA-28(A→G)突變第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日2.珠蛋白基因的表達β珠蛋白基因轉錄mRNA前體加帽加尾剪接GT—AG法則珠蛋白mRNA珠蛋白第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日啟動子是轉錄因子和RNA聚合酶的結合位點，位于受其調(diào)控的基因上游，鄰近基因轉錄起始點，是基因的一部分。典型的珠蛋白基因啟動子區(qū)含有三個保守盒的基序，它們分別是位于帽位上游約-30bp處的TATA盒，-70~-90bp處的CCAAT盒以及位于-95~-120bp處的CACCC盒。CACCC第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日TATA框（TATAbox，又稱為Hognessbox。）：位于－25～－30位置，是RNA聚合酶Ⅱ識別和結合位點。富含AT堿基，一般有8bp。5’-3’-第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日TATA框內(nèi)任何一個堿基的替換都將形成強烈的下降突變。如人的β-珠蛋白基因啟動子中僅TATA框發(fā)生突變,轉錄明顯減慢,mRNA的形成量明顯減少,翻譯隨之減慢,β-珠蛋白產(chǎn)量便大為降低,而引起β地中海貧血。第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日Q3:對有這樣患兒出生的家庭來說，如果再妊娠，再發(fā)風險有多少？通過對這個病例的討論,你對遺傳信息傳遞過程有什么認識?

第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日珠蛋白基因的結構α珠蛋白基因簇16p13β珠蛋白基因簇11p15第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日β地中海貧血癥的遺傳學解釋單基因紊亂：一個基因不正常β地中海貧血癥是β珠蛋白基因產(chǎn)生多于150個突變的結果，它將導致β珠蛋白鏈的減少或丟失第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日染色體第11號染色體

β珠蛋白基因第16號染色體

α珠蛋白基因第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日β地中海貧血癥的傳播如果一個攜帶者（輕型地中海貧血）與一個非攜帶者婚配，平均起來他們孩子中的一半將是攜帶者，但他們的孩子都不會患上重型地中海貧血癥第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日β地中海貧血癥的傳播-續(xù)但是如果兩個攜帶者婚配，每次懷孕有25%的可能性孩子是非攜帶者，50%的可能性孩子是攜帶者（輕型地中海貧血），還有25%的可能性孩子是重型地中海貧血患者。第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日若夫婦兩人都不是地中海貧血基因攜帶者,他們的下一代將不會有這種基因

第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日若夫婦只有一方是地中海貧血基因攜帶者,每次懷孕,他們的子女有50%機會因遺傳而成為地中海貧血基因攜帶者第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日若夫婦二人都是地中海貧血基因攜帶者,每次懷孕他們的孩子會有25%的機會是“正?！?50%的機會成為地中海貧血基因攜帶者,而有25%的機會患上重型地中海貧血第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日Phenotype-GenotypeRelationships地貧的表型多樣性體現(xiàn)了遺傳基礎的多層次的復雜性包括主要的（基因突變）、次要的（直接改變肽鏈的失衡程度）和第三位的（影響并發(fā)癥的因素如鐵吸收狀況、膽紅素代謝狀況和感染的易感性等）的基因修飾或調(diào)節(jié)因素此外,環(huán)境因素(如瘧疾)目前已被認為是地貧的表型影響因素第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日Q4：在人群中，如何篩查該病的輕型患者？如何治療該??？第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日輕型患者的特征患者無癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。病程經(jīng)過良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族調(diào)查時被發(fā)現(xiàn)。實驗室檢查：成熟紅細胞有輕度形態(tài)改變，紅細胞滲透脆勝正?；驕p低，血紅蛋白電泳顯示HbA2含量增高（0.035～0.060)，這是本型的特點。HbF含量正常。

第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日遺傳病的篩查出生前篩查新生兒篩查攜帶者篩查第三十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日出生前篩查出生前篩查是診斷胎兒有無遺傳病的過程。出生前篩查是生化遺傳、細胞遺傳、分子遺傳、和臨床實踐相結合的產(chǎn)物，具有很強的實際應用價值。近年來發(fā)展很快，國際上目前除染色體病外還有約100多種遺傳病可做出生前篩查。在遺傳咨詢的基礎上，對有高風險的妊娠經(jīng)產(chǎn)前診斷判斷胎兒患病時，可終止妊娠，防止患兒的出生，這是預防嚴重遺傳病患兒出生的有效手段。第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日產(chǎn)前診斷出生前的早期診斷可以通過運用——首先，胎兒血液采樣分析；其次，絨毛膜絨毛活組織切片檢查以及直接的珠蛋白基因分析?，F(xiàn)在有經(jīng)驗的中心的錯誤率在1%以下第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日新生兒篩查目前，有一些遺傳病已有有效療法，若能在新生兒階段明確該種疾病的診斷，在患兒出現(xiàn)不可逆的損傷前得到治療則可防止臨床癥狀的出現(xiàn)。第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日標本采集采取新生兒的血標本是新生兒疾病篩查工作的第一步實驗室檢測質(zhì)量控制與病例追蹤第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日攜帶者篩查遺傳攜帶者指表形正常，但帶有治病遺傳物質(zhì)（致病基因或染色體畸變），能傳遞給后代使之患病的個體。一般包括：帶有隱形致病基因的個體（雜合子）；帶有平衡易位染色體的個體；帶有顯性致病基因而暫時表達正常的頓挫型和遲發(fā)外顯者。攜帶者篩查是指當某種遺傳病在某一群體中有高發(fā)病率，為了預防該病在群體的發(fā)生，采用經(jīng)濟實用、準確可靠的方法在群體中進行篩查，篩出攜帶者后則進行婚育指導，即可達到預期目標第三十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日β珠蛋白生成障礙性貧血常染色體隱形遺傳純合子——重型珠蛋白生成障礙性貧血雜合子——β珠蛋白生成障礙性貧血癥狀【輕型】篩查方法：抽血進行肽鏈檢測和基因分析

第三十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第四十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第一階段：血常規(guī)

平均紅細胞體積(MCV)和平均血紅蛋白濃度(MCHC)，被認為是對地中海貧血進行初篩的有力證據(jù)。

[漏診率]

17%

診斷：MCV↓<80fl，MCH（平均血紅蛋白）<27pg↓，MCHC<320↓三低，即可判為可疑

需做血清鐵蛋白檢驗，以排除缺鐵性貧血。第四十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第二梯段：血紅蛋白電泳如果上述2個指標（MCV,MCHC)異常，不管本人有沒有貧血，都應該到醫(yī)院，做血紅蛋白電泳，以進一步確診。血紅蛋白電泳能基本確診α-地中海貧血或β-地中海貧血。

[漏診率]10%第四十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第三梯段：基因確診基因檢查，目前被認為是地中海貧血的終極診斷。

[漏診率]2%第四十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日治療輕型地貧無需特殊治療。中間型和重型地貧應采取下列一種或數(shù)種方法給予治療。

1.一般治療注意休息和營養(yǎng)，積極預防感染。適當補充葉酸和維生素E。

第四十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日2.輸血和去鐵治療此法在目前仍是重要治療方法之一。紅細胞輸注少量輸注法僅適用于中間型α和β地貧，不主張用于重型β地貧。對于重型β地貧應從早期開始給予中、高量輸血，以使患兒生長發(fā)育接近正常和防止骨骼病變。其方法是：先反復輸注濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白含量達120～150g/L；然后每隔2～4周輸注濃縮紅細胞10～15ml/kg，使血紅蛋白含量維持在90～105g/L以上。但本法容易導致含鐵血黃素沉著癥，故應同時給予鐵鰲合劑治療。

第四十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日

3．鐵鰲合劑常用去鐵胺（deferoxamine)，可以增加鐵從尿液和糞便排出，但不能阻止胃腸道對鐵的吸收。通常在規(guī)則輸注紅細胞1年或10～20