抗菌藥物的藥物代謝動力學(xué)

關(guān)于抗菌藥物的藥物代謝動力學(xué)第一頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一學(xué)習(xí)要求掌握根據(jù)PK/PD特點分類的各類抗菌藥物特點。熟悉常用的氨基糖苷類、頭孢菌素類、四環(huán)素類及喹諾酮類抗菌藥的藥物代謝動力學(xué)特點。了解上述抗菌藥給藥方案優(yōu)化特點。第二頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一前言抗菌藥物治療感染性疾病的療效取決于藥物在血液、其他體液和組織中是否達到抑制或殺滅病原微生物的濃度。體液和組織中的藥物濃度又與血藥濃度呈平行關(guān)系。因此，傳統(tǒng)上對抗菌藥物治療的藥效參數(shù)指標主要以MIC（最低抑菌濃度）、MBC（最低殺菌濃度）等為指導(dǎo)。第三頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)抗菌藥物PK/PD與雙向個體化給藥雙向個體化給藥（dualindividualization）就是將藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)整合起來進行給藥方案設(shè)計的方法。藥物人體致病菌第四頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一一、抗菌藥物根據(jù)PK/PD特點分類1、濃度依賴性抗菌藥濃度依賴性抗菌藥物的特點是這類藥物的殺菌作用與時間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度：即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好（如圖21-2）。注：不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的藥物（如氨基糖苷類）尤應(yīng)注意。代表藥：喹諾酮類、氨基糖苷類、兩性霉素B、甲硝唑等特點：較長的PAE和首劑效應(yīng)PK/PD評價指標：Cmax/MIC、AUC/MIC（AUIC）第五頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一一、抗菌藥物根據(jù)PK/PD特點分類2、時間依賴性且PAE較短的抗菌藥物一旦達到抗菌閾濃度，繼續(xù)增加藥物濃度，其殺菌速度及殺菌程度保持相對穩(wěn)定。其抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小。特點：①

當血藥濃度達到MIC的4-5倍時殺菌作用最好，飽和狀態(tài)。②

當40%-60%時間體內(nèi)血藥濃度超過了MIC時，藥物的療效達到最佳。代表藥：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類及林可霉素等。PK/PD評價指標：T＞MIC第六頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一3、時間依賴性且后效應(yīng)（PAE）較長的抗菌藥物由于PAE較長，給藥間隔時間可以適當延長，也可通過增加給藥劑量來提高PK/PD。代表藥：阿奇霉素、四環(huán)素、克林霉素、碳氫霉烯類和抗真菌藥氟康唑等。PK/PD評價指標：AUC/MIC一、抗菌藥物根據(jù)PK/PD特點分類第七頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一二、雙向個體化給藥的有關(guān)參數(shù)T＞MIC：血藥濃度維持在MIC以上累積的時間百分率。Cmax/MIC峰濃度與最低抑菌濃度的比值。AUC/MIC藥-時曲線下面積與最低抑菌濃度的比值。AUIC代表24小時內(nèi)系統(tǒng)中超過MIC的抗菌藥物總量。Cmax,SS/MIC穩(wěn)態(tài)血峰濃度（Cmax,SS）與最低抑菌濃度（MIC）比值。第八頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)氨基糖苷類抗生素的藥物代謝動力學(xué)代表藥：慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星等體內(nèi)過程：吸收：口服吸收少；分布：不易透過血腦屏障、能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)；內(nèi)耳外淋巴液中分布濃度較高，t1/2為11-12小時，耳毒性。慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星。代謝與排泄：腎臟是這類藥物消除的唯一器官。尿藥濃度是血藥濃度的25-100倍，可能是造成腎毒性的又一原因。第九頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一給藥方案優(yōu)化傳統(tǒng)給藥方式為一日多次給藥或持續(xù)靜脈滴注根據(jù)其為濃度依賴性藥物，PAE長優(yōu)化方案：一日一次給藥優(yōu)點：Cmax/MIC比值達到8-11倍時，該抗生素可以達到最大殺菌率，治療有效率可以高達90%。減少耳毒性、腎毒性第十頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一常用藥物慶大霉素（gentamycin，GM）GM是氨基糖苷類中作用較強的抗生素，對各種桿菌、銅綠假單胞菌、革蘭陽性球菌（包括耐青霉素的金黃色葡萄球菌）均有明顯抗菌作用。臨床上用于上述敏感菌引起感染的治療。注：耳毒性、腎毒性；TDM第十一頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一

慶大霉素（gentamycin，GM）

【藥物代謝動力學(xué)】其Cmax與劑量、年齡、體重、腎外疾病和胖瘦等因素有關(guān)。有效血藥濃度：4-8微g/ml，峰濃度5-10微g/ml時，可能療效最大；谷濃度大于2微g/ml時，易再組織中蓄積，并產(chǎn)生耳毒性、腎毒性。第十二頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一

慶大霉素（gentamycin，GM）

【體液藥物濃度測定】1、HPLC法2、分光光度測定法3、放射性酶測定法4、放射免疫測定法5、熒光偏振免疫測定法6、微生物學(xué)方法7、比色法第十三頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一

慶大霉素（gentamycin，GM）

【藥物代謝動力學(xué)的藥物相互作用】GM與克林霉素合用，可引起急性腎衰竭GM與呋塞米GM與青霉素類第十四頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)頭孢菌素類的藥物代謝動力學(xué)頭孢菌素類（cephalosporins）屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。時間依賴性PK/PD參數(shù)：T＞MIC第一代：頭孢唑啉、頭孢氨芐第二代：頭孢呋辛、頭孢西丁第三代：頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶第四代：頭孢吡肟第十五頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一【給藥方案優(yōu)化】例：在對頭孢唑啉對金黃色葡萄球菌感染的治療中，當T＞MIC為55%時（即高于MIC的時間占24小時療程的55%時），可達到最大細菌清除率。為了獲得較好的T＞MIC，可增加給藥次數(shù)，以增強臨床療效。注：半衰期長、PAE比較長的此類藥物，如頭孢曲松，半衰期8.5小時，再12-24小時中，給藥1次就能維持血藥濃度，而且治療效果也不會降低。第十六頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一常用藥物頭孢唑啉 本品臨床主要用于耐青霉素的金葡菌和某些革蘭陰性菌感染，還常用于外科手術(shù)預(yù)防感染?！倔w內(nèi)過程】主要經(jīng)過腎臟代謝【藥物代謝動力學(xué)的藥物相互作用】本品與氨基糖苷類、多粘菌素類、呋塞米、布美他尼等合用，可增加腎毒性。第十七頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一常用藥物頭孢呋辛本品臨床主要用于革蘭陰性菌所致的各種感染。本品為第二代頭孢菌素中唯一能透過血腦屏障的藥物。以原形經(jīng)腎臟排泄?！舅幬锎x動力學(xué)的藥物相互作用】本品與高效能利尿藥如呋塞米、布美他尼等合用，可能引起或加重腎功能損害，不可同時應(yīng)用。第十八頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一常用藥物頭孢曲松臨床主要用于革蘭陰性菌所致的嚴重感染，如腦膜炎（成人及嬰幼兒）、敗血癥、中毒性肺炎等治療。肝、腎雙通道排泄腦脊液中、膽汁中濃度均較高，腦膜炎時，本品透過血腦屏障的能力是正常人的30-300倍。第十九頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一注意！?。☆^孢曲松等頭孢菌素類藥物與乙醇合用時，可引起“雙硫樣反應(yīng)”，表現(xiàn)為全身潮紅、胸悶、血壓下降、惡心、嘔吐、失神、呼吸困難、心悸、頭痛、肌肉痙攣等。所以，頭孢菌素類藥物用藥期間及停藥3日內(nèi)禁止飲酒。第二十頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)四環(huán)素類的藥物代謝動力學(xué)天然：四環(huán)素、土霉素、金霉素半合成：多西環(huán)素、米諾環(huán)素為廣譜抗菌藥物本品能很好地滲透到大多數(shù)的組織和體液中，也能透過胎盤進入胎兒循環(huán)和羊水，在胎兒體內(nèi)可沉積再骨骼和牙齒的鈣質(zhì)區(qū)中，引起胎兒牙黃，牙釉質(zhì)再生不良反應(yīng)及抑制胎兒骨骼生長。第二十一頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一常用藥物多西環(huán)素（doxycycline）

又稱強力霉素、脫氧土霉素，是半合成的長效四環(huán)素，易溶于水?？咕V廣，對革蘭陽性和革蘭陰性菌均有效?？咕饔帽忍烊凰沫h(huán)素如四環(huán)素和土霉素均強，而且維持時間長。對立克次體、支原體、衣原體作用突出，可作為這些病原體感染的首選藥。本藥是四環(huán)素類中可安全地用于腎功能損害的一種藥物。【體內(nèi)過程】口服和注射給藥的血藥濃度幾乎相等。口服200mg，2小時達峰濃度，為3μg/ml。有效血漿濃度可維持24小時以上，因此每日服用1次即可。血漿蛋白結(jié)合力80%-95%。本藥可分布于肝、腎、肺、心臟、肌肉、腦脊液等。組織中濃度比血液中持久。主要經(jīng)肝、膽和消化道消除。第二十二頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一常用藥物【藥物代謝動力學(xué)】血漿t1/2為16-18小時。腎衰竭者無需調(diào)整劑量。本藥是腎外感染最安全的四環(huán)素類藥物?！舅幬锎x動力學(xué)的藥物相互作用】多西環(huán)素與利福平合用時，可使少數(shù)患者的多西環(huán)素血藥濃度明顯下降，清除率增加，AUC減少。多西環(huán)素與卡馬西平、苯妥英鈉或巴比妥類藥物合用，其t1/2縮短。故多西環(huán)素與上述藥物合用時，應(yīng)進行TDM，必要時增加多西環(huán)素的劑量。多西環(huán)素與硫酸亞鐵合用，可使口服的多西環(huán)素血藥濃度降低，且可使單劑量靜脈注射后的多西環(huán)素的t1/2縮短，即使兩藥間隔3小時，也不能避免這種相互作用。第二十三頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一第五節(jié)喹諾酮類的藥物代謝動力學(xué)喹諾酮類（quinolones）是人工合成的含有4-喹諾酮母核的抗菌藥。目前已有四代。目前廣泛用于臨床的為第三代?！镜谝淮磕梧に醿H用于敏感菌所致的泌尿道感染【第二代】吡哌酸【第三代】喹諾酮母核的第6位上引入氟，故又稱氟喹諾酮類。目前應(yīng)用的主要藥物有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星等。第二十四頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一第三代：氟喹諾酮類1、抗菌譜廣2、體內(nèi)過程良好（1）吸收：口服吸收迅速，當生物利用度并不完全相同。（2）分布：本類藥物均與血漿蛋白結(jié)合較少，游離濃度高，故向體液及組織中滲透作用強，分布廣泛，在組織細胞內(nèi)可達高濃度。

藥物能集中在胃腸道、泌尿生殖系和呼吸道的粘膜、肺和心肌組織中。藥物能透過胎盤屏障并集中在羊水中。在哺乳期婦女的乳汁中有較高的藥物濃度，再給藥后2小時就超過血藥濃度的75%。組織或體液內(nèi)藥物濃度的降低與血藥濃度的降低平行。第二十五頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一第三代：氟喹諾酮類（3）代謝和排泄：本代各藥在肝臟通過細胞色素P450系統(tǒng)進行代謝或經(jīng)腎排泄的程度有較大區(qū)別。主要經(jīng)腎排泄或主要經(jīng)肝代謝的藥物的t1/2長于兼有上述兩種消除途徑的藥物。如環(huán)丙沙星、氧氟沙星和諾氟沙星t1/2為3-5小時；洛美沙星約為8小時；培氟沙星和氟羅沙星約為10小時；司帕沙星，約為20小時。3、臨床應(yīng)用廣泛可用于治療泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和胃腸道的感染等。大多可口服，應(yīng)用方便，價格低廉，長期應(yīng)用，患者耐受性良好。第二十六頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一第三代：氟喹諾酮類4、給藥方案的優(yōu)化氟喹諾酮類抗菌藥物為濃度依賴性抗菌藥物，且PAE較長，為1.5-2.5小時，而且PAE值隨著濃度增大而增加。評價其臨床療效的PK/PD參數(shù)為Cmax和AUC/MIC(AUIC)。該類藥物的AUC/MIC與細菌學(xué)療效最為相關(guān)，當Cmax/MIC>8或者AUC/MIC≥100時，該類藥物細菌學(xué)療效較好，研究發(fā)現(xiàn)AUC24/MIC為125這提示在24小時期間平均AUC相當于5倍MIC(如5×24=120)時是細菌學(xué)和臨床療效的重要判斷點(breakpoint)。但并非對所有細菌都要大于125。多數(shù)給藥為日劑量分1~2次給藥。對于肺炎鏈球菌，當AUC/MIC比值為30~40時，該藥物的治愈率和細菌清除率較高；敏感菌引起的呼吸道感染，采用一天兩次療法，效果較佳；單純性膀胱炎，可采用每日一次療法(伊諾沙星400mg，環(huán)丙沙星500mg，諾氟沙星800mg)。第二十七頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一常用藥物環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）又稱環(huán)丙氟哌酸，是第三代氟喹諾酮類藥物。含有機胺結(jié)構(gòu)，屬于弱堿。鹽酸環(huán)丙沙星易溶于水，且穩(wěn)定性好。本藥的作用機制是抑制細菌DNA回旋酶，破壞DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄?！倔w內(nèi)過程】本藥口服吸收良好，吸收率為(60±12)﹪。用藥后1~1.5小時達血藥峰濃度。體內(nèi)分布廣泛，在泌尿道、前列腺、肺組織、痰液、水皰液均可達較高濃度；當靜脈滴注200mg，每日2次，在炎癥腦脊液中藥物濃度為0.56ug/ml，為相同時間血藥濃度的37﹪左右。本藥可在肝內(nèi)代謝，產(chǎn)生各種代謝物，其中有些代謝產(chǎn)物有抗菌活性。第二十八頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一【藥物代謝動力學(xué)】環(huán)丙沙星靜脈注射和口服給藥的平均t1/2分別為4.20小時和4.11小時。由于受毒性反應(yīng)的限制，該藥的給藥劑量難以達到Cssmax/MIC值為10~12。增加強度值數(shù)可提高臨床的和病原學(xué)的有效率。強度指數(shù)大于125療效佳，可使病原學(xué)治愈率>80﹪；而低于此值者則<30﹪。第二十九頁，共三十一頁，編輯于2023年，星期一【體液藥物濃度測定】1、HPLC法2、微生物學(xué)測定法【藥物代謝動力學(xué)的藥物互相作用】