MIC基因與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性的研究進(jìn)展

MIC基因與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性的研究進(jìn)展【本文關(guān)鍵詞語】結(jié)腸炎，潰瘍性；基因；綜述文獻(xiàn)炎癥性腸病〔inflammatoryboweldisease,ibd〕是一組原因未明的慢性腸道炎癥性疾病，包含潰瘍性結(jié)腸炎〔ulcerativecolitis,uc〕和克羅恩病〔crohn'sdisease,cd〕。大約10％的結(jié)腸炎癥尚不能區(qū)分是cd或uc，在西方國家稱為不明確的結(jié)腸炎〔indeterminatecolitis〕。隨訪研究發(fā)現(xiàn)這些患者大多數(shù)發(fā)展成為uc,其臨床癥狀多樣化,但以腹痛、腹瀉為重要腸道癥狀，病變可累及胃腸道任一部位，但結(jié)腸被進(jìn)犯最多［1］。炎癥性腸病的病因、發(fā)病機(jī)制當(dāng)前仍不明確,以為與免疫、環(huán)境、感染及遺傳等多因素互相作用有關(guān)。近年來，隨著分子生物學(xué)的研究，在ibd患者體內(nèi)檢測出多種與免疫功能有關(guān)的遺傳標(biāo)記物，重要包含人類重要組織相容性復(fù)合體〔mhc〕，即人類白細(xì)胞抗原〔hla)系統(tǒng)等。近期發(fā)現(xiàn)了一些新的mhc相關(guān)基因,如:mic、dma、dmb,以及非mhc編碼的cd1家族等。其中最引人矚目的是mic〔mhcclassⅰchainrelatedgene〕基因。1mhc與mic基因的概述mhc位于6p21.3,跨越4mbdna區(qū)域,它編碼的糖蛋白在抗原肽的產(chǎn)生、運(yùn)輸和遞呈等環(huán)節(jié)起主要作用。傳統(tǒng)上從著絲粒到端粒方向?qū)hc分為三類區(qū)域,依次為ⅱ類,ⅲ類和ⅰ類區(qū)。hlaⅰ類基因區(qū)占mhc2mb［2］,其中經(jīng)典型(ⅰa類)基因有hlaa,hlab和hlac,它們編碼的蛋白質(zhì)具有高度多態(tài)性,表達(dá)幾乎所有有核細(xì)胞膜上,與β2微球蛋白非共價結(jié)合［3］,遞呈內(nèi)源性抗原給cd8+t淋巴細(xì)胞。非經(jīng)典型(ⅰb類)基因有hlae、hlaf和hlag,它們沒有經(jīng)典ⅰa類基因所具有的豐富多態(tài)性,分子表達(dá)也僅限于少數(shù)特定組織。mic基因與mhcⅰ類基因相連鎖，同源性很高，但分子構(gòu)造和功能有差別。mic基因具有高度多態(tài)性［4］。其基因座位有7個成員基因，其中只要mica、micb編碼、轉(zhuǎn)錄和表達(dá)產(chǎn)品，但功能尚不清楚。mica和micb蛋白重要分布在上皮細(xì)胞系中，尤其是胃腸道上皮細(xì)胞，通過與細(xì)胞膜上nkg2d受體的結(jié)合，為γδt細(xì)胞、cd8+αβt細(xì)胞和nk細(xì)胞的活化提供共刺激信號，使這些細(xì)胞在黏膜防御中發(fā)揮天然免疫功能。mica和micb蛋白表達(dá)受熱休克反應(yīng)的正調(diào)節(jié)，可能說明上皮細(xì)胞系存在免疫系統(tǒng)反應(yīng)中的一種新的分子機(jī)制［5］。同時，mica等位基因與hlab基因的嚴(yán)密連鎖，提示mica可能為某些mhc相關(guān)的本身免疫性疾病的候選基因，如強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、尋常銀屑病、addison病、behcet's病、胰島素依靠性糖尿病、乳糜瀉病及ibd等［610］。2mic基因的構(gòu)造與多態(tài)性mica和micb基因包括長而嚴(yán)密開放的閱讀框,編碼mic分子。micc、micd和mice基來由于若干點(diǎn)突變或核苷酸缺失而成為假基因。mica基因是hlab近期的鄰居,距hlab著絲粒端僅40kb。mica基因全長11工722bp，編碼1382bp的轉(zhuǎn)錄子,有6個外顯子,外顯子1編碼l前導(dǎo)肽,外顯子2～6則分別編碼胞膜外a1、a2和a3構(gòu)造域、跨膜區(qū)(tm區(qū))和胞質(zhì)區(qū)。micb是mic基因家族的第2位成員,位于hlab位點(diǎn)著絲粒端約141.2kb，基因全長12930bp，編碼2376bp的轉(zhuǎn)錄子［11］。這2個基因的編碼區(qū)有90%以上的同源序列,但與其他mhci類基因差別很大,與mhcⅰ類基因中編碼胞外a1、a2和a3的序列比較,約有19%、25%、和35%的同源性。mica和micb基因的前導(dǎo)肽和a1外顯子之間均由一個大內(nèi)含子隔開,分別長6840bp和7352bp。另外它們的胞質(zhì)尾與3′非翻譯順序融合在一個外顯子中,mica和micb的該外顯子分別長302bp和1338bp。mic的這2個構(gòu)造特點(diǎn)不同于所有已經(jīng)知道的mhci類基因。micbmrna較mica長是由于它的3′非翻譯區(qū)較長。mica和micb基因的多態(tài)性雖不如經(jīng)典的hlai類基因豐富，但亦很高，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有54個mica等位基因和17個micb等位基因［12］。fodil等在mica基因外顯子2～4〔編碼胞外構(gòu)造域a1～a3)的核苷酸序列發(fā)現(xiàn)有27個核苷酸變異,其中22個是非同義改變(4/6在a1，10/10在a2，8/11在a3)，在a1～a3有16個mica等位基因的變異體［2］。mica分子多態(tài)殘基分布在整個分子的胞外部分,但在a2構(gòu)造域中略有優(yōu)勢。除此之外,日本學(xué)者在mica基因外顯子5〔編碼跨膜區(qū)〕發(fā)現(xiàn)了三核苷酸反復(fù)順序〔gct〕n微衛(wèi)星多態(tài)性。當(dāng)前為止檢測到該微衛(wèi)星順序5個獨(dú)特的等位基因，分別被稱為mica的﹡a4、﹡a5、﹡a6、﹡a9和﹡a5.1等位基因［13］。前4個分別代表〔gct〕的反復(fù)拷貝數(shù)為4、5、6、9，﹡a5.1則是在﹡a5的基礎(chǔ)插入1個g，即(gct)4ggct。這個〔ggct〕序列導(dǎo)致移碼突變，在tm區(qū)產(chǎn)生一個早現(xiàn)的終止密碼子，編碼一個可溶性的分泌型的mica分子。micb基因序列中亦發(fā)現(xiàn)了多態(tài)現(xiàn)象如:a1構(gòu)造域中有3個非同義核苷酸變異,在α2中1個，α3中2個，tm區(qū)1個。但沒有一個與mica多態(tài)殘基一致［14］。micb基因第1內(nèi)含子有1個二核苷酸反復(fù)序列的微衛(wèi)星多態(tài)位點(diǎn)(ca/tg)，即ca14、ca15、ca16等等位基因,分別表示ca的拷貝數(shù)為14、15、16，依次類推。3mic基因的功能研究與瞻望mica和micb的表達(dá)產(chǎn)品出如今上皮細(xì)胞系、胃腸道上皮細(xì)胞、角化細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞，但在小腸上皮細(xì)胞中高表達(dá)。有文獻(xiàn)表示清楚，在氧化應(yīng)激條件下，熱休克反應(yīng)元件可在啟動子區(qū)上調(diào)mica和micb表達(dá)，說明該蛋白可在應(yīng)激條件下誘導(dǎo)表達(dá)。但mic基因的表達(dá)不受干擾素ifnγ的影響［15］。也有研究顯示nfκb可誘導(dǎo)活化的t細(xì)胞mica的表達(dá)［16］。而當(dāng)結(jié)合于細(xì)胞外表的mic分子進(jìn)行腫瘤免疫監(jiān)視時，上皮腫瘤衍生的可溶性mic，可削弱nkg2d在cd8+αβ上的表達(dá)［17］。揣測mic可作為宿主防御反應(yīng)中的一個新成員，通過nk細(xì)胞和t細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用在胃腸道黏膜的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用［18］。存在有micb無效基因的人群中，micb糖蛋白在細(xì)胞外表表達(dá)的總量比不存在micb無效基因的人群將近減少了一半，這樣一來就減低了其作為腫瘤標(biāo)記物的功能。說明其在慢性炎癥和腫瘤免疫中占領(lǐng)無足輕重的地位［19］。張彩虹.mic基因與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性的研究進(jìn)展近年來研究顯示uc具有遺傳易感性，重要表如今家族聚集現(xiàn)象、單卵雙生子同患率高于雙卵雙生子。發(fā)病率和患病率在不同人種中差異不同很大,如在同一社區(qū)中(相近的生活環(huán)境)，猶太人發(fā)病率明顯高于其別人種［20］。當(dāng)前，德國和英國學(xué)者有報道顯示mica基因多態(tài)性與uc無關(guān)［12,21］。但日本報道m(xù)ica基因多態(tài)性與uc相關(guān)［22,23］。我們已有的研究也顯示有關(guān)［24］。日本人群hlab5、hladr2(hladrbi*1502)與uc相關(guān)。碧眼兒研究顯示部分人群hladr2(hladrbi*1501)與uc相關(guān)。我們的研究也提示hla2drb1與中國漢族人群的uc發(fā)病無顯著相關(guān)，但與其臨床表型有關(guān)［25］，同時也顯示我們國家uc的遺傳易感性與西方國家存在種族差別［26］。鑒于uc亦屬于本身免疫性疾病，遺傳免疫機(jī)制在其發(fā)病和病程中起主要作用，而且第6號染色體hla是uc的易感區(qū)域，研究mica和micb基因在uc發(fā)病中的功能具有主要意義?！疽韵聻閰⒖嘉墨I(xiàn)】1鄭家駒，史肖華，褚行琦.克羅恩病臨床特征以及診斷和治療選擇［j］.雜志，2002,41(9):581584.2fodiln,lalouxl,wannervetal.allelicrepertoireofthehumanmhcclassimicagene［j］.immunogenetics，1996,44(5):351357.3bahrams,bresnahanm,geraghtyde,etal.asecondlineageofmammalianmajorhistocompatibilitycomplexclassigenes［j］.procnatlacadsciusa，1994,91(14):62596263.4fodiln,pelletp,lalouxl,etal.micahaplotypicdiversity［j］.immunogenetics,1999,49(7):557560.5steinlea,grohv,spiest.diversification,expression,andγδtcellrecognitionofevolutionarilydistantmembersofthemicfamilyofmajorhistocompatibilitycomplexclassirelatedmolecules［j］.procnatlacadsciusa,1998,95(9):1251012515.6rllea,mousavijazim,erikssonm,etal.effectsofhumancytomegalovirusinfectiononligandsfortheactivatingnkg2dreceptorofnkcells:upregulationoful16bindingprotein(ulbp)1andulbp2iscounteractedbytheviralul16protein［j］.jimmunol,2003,171(2):902908.7romphrukav,romphruka,choonhakarnc,etal.majorhistocompatibilitycomplexclassichainrelatedgeneainthaipsoriasispatients:micaassociationasapartofhumanleukocyteantigenbcwhaplotypes［j］.tissueantigens,2004,63(6):547554.8grubicz,pericp,eeèukjelicice,etal.themicaa4tripletrepeatspolymorphisminthetransmembraneregionconfersadditionalriskfordevelopmentofpsoriaticarthritisinthecroatianpopulation［j］.eurjimmunogenet,2004,31(2):9398.9lópezvázqueza,fuentesd,rodrigol,etal.mhcclassiregionplaysaroleinthedevelopmentofdiverseclinicalformsofceliacdiseaseinasaharawipopulation［j］.amjgastroenterol,2004,99(3):662667.10martínpagolaa,ortizl,pérezdenanclaresg,etal.analysisoftheexpressionofmicainsmallintestinalmucosaofpatientswithceliacdisease［j］.jclinimmunol，2003,23(6):498503.11otam,bahrams,katsuyamay,etal.onthemicadeletedmicbnull,hlab﹡4801haplotype［j］.tissueantigens,2000,56(1):268271.12ahmadt,marshallse,mulcahyhawesk,etal.highresolutionmicgenotyping:designandapplicationtotheinvestigationofinflammatoryboweldiseasesusceptibility［j］.tissueantigens,2002,60(2):164179.13fengml,guoxj,zhangjy,etal.studyonthehaplotypesofmicaandmicbmicrosatelliteandhlablocusintheguangzhouhanpopulation［j］.tissueantigens,2004,64(3):281285.14bahrams.genomicstructureofthehumanmhcclassimicbgene［j］.immunogenetics,1996,45(5):161162.15yamamotok,fujiyamay,andoha,etal.oxidativestressincreasesmicaandmicbgeneexpressioninthehumancoloncarcinomacellline(caco2)［j］.biophysacta,2001,1526(1):1012.16molineroll,fuertesmb,girartmv,etal.nfkappabregulatesexpressionofthemhcclassirelatedchainageneinactivatedtlymphocytes［j］.jimmunol,2004,173(3):55835590.17grohv,wuj,yeec,etal.tumourderivedsolublemicligandsimpairexpressionofnkg2dandtcellactivation［j］.nature,2002,419(9):734738.18schroenederm,elsnerha,kimdt,etal.eightnovelmicballeles,includinganullallele,identifiedingastricmaltlymophomapatients［j］.tissueantigensm,2004,64(7):276280.19salihhr,rammenseehg,steinlea.cuttingedge:downregulationofmicaonhumantumorsbyproteolyticshedding［j］.jimmunol,2002,169(4):40984102.20ahmadt,armuzzia,nevillem,etal.thecontributionofhumanleucocyteantigencomplexgenestodiseasephenotypeinulcerativecolitis［j］.tissueantigens,2003,62(6):527535.21glasj,martink,brünnlerg,etal.mica,micbandc1_4_1polymorphismincrohn'sdiseaseandulcerativecolitis［j］.tissueantigens,2001,56(5):243249.22sugimurak,otam,matsuzawaj,etal.acloserelationshipoftripletrepeatpolymorphisminmhcclassichainrelatedgenea(mica)tothediseasesusceptibilityandbehaviorinulcerativecolitis［j］.tissueanti