影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物

關(guān)于影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物第一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一第八章影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物DrugsAffectingAdrenergicReceptor第二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一掌握擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥的分類、代表藥物以及臨床應(yīng)用；腎上腺素、鹽酸麻黃堿、鹽酸可樂定、沙丁醇胺、鹽酸哌唑嗪、鹽酸普萘洛爾、酒石酸美托洛爾以及拉貝洛爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝、藥理特點和用途；擬腎上腺素藥物、β受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系。熟悉腎上腺素能受體的分類、分布以及其生理效應(yīng)；去甲腎上腺素和腎上腺素在人體內(nèi)的生物合成途徑；具有兒茶酚結(jié)構(gòu)的腎上腺素能藥物的代謝特點；異丙腎上腺素、甲基多巴、間羥胺、克倫特羅、酚妥拉明、多沙唑嗪、噻嗎洛爾、阿替洛爾等藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理特點和用途；各類典型藥物的合成路線。了解β受體拮抗劑的研究歷史；麻黃堿類化合物的使用管理。學(xué)習(xí)目標(biāo)第三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一腎上腺素受體的分類、分布及生理效應(yīng)受體類型分布生理效應(yīng)α1血管平滑肌、擴瞳肌、心臟及肝臟、心臟效應(yīng)細胞、毛發(fā)運動平滑肌皮膚、黏膜和內(nèi)臟血管收縮；心肌收縮力增強；血壓上升；散瞳α2突觸前膜，中樞突觸后膜、血管平滑肌、血小板、脂肪細胞抑制去甲腎上腺素釋放，血壓下降；血小板聚集，抑制脂肪分解β1心臟、腎小球旁系細胞、腦干心肌收縮力增強，心率加快，血壓上升；脂肪分解加快β2支氣管和血管平滑肌、骨骼肌、子宮肌、胃腸道、肝臟支氣管和血管擴張、促進骨骼肌攝取鉀；糖原分解加快β3脂肪細胞脂肪分解第四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一G蛋白耦聯(lián)受體（GPCRs）是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱，其共同點是立體結(jié)構(gòu)中都有七個跨膜α螺旋。G蛋白耦聯(lián)受體能結(jié)合細胞周圍環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，以及被非化學(xué)性的刺激源激活，從而激活細胞內(nèi)的一系列信號通路，參與眾多生理過程。與G蛋白耦聯(lián)受體相關(guān)的疾病為數(shù)眾多，大約40%的現(xiàn)代藥物都以G蛋白耦聯(lián)受體作為靶點。2012年兩位美國科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨（RobertJ.Lefkowitz）和布萊恩·克比爾卡（BrianK.Kobilka）因“G蛋白耦聯(lián)受體研究”獲得諾貝爾化學(xué)獎。知識鏈接——G蛋白耦聯(lián)受體第五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬腎上腺素藥物α、β腎上腺素受體混合激動劑α腎上腺素受體激動劑β腎上腺素受體激動劑抗腎上腺素藥物α腎上腺素受體拮抗劑β腎上腺素受體拮抗劑第六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一α、β腎上腺素受體混合激動劑

第一節(jié)擬腎上腺素藥物α腎上腺素受體激動劑β腎上腺素受體激動劑第七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一一、

α、β腎上腺受體混合激動劑α、β腎上腺受體激動劑對腎上腺能受體無選擇性激動作用，可間接或直接作用于α受體和β受體產(chǎn)生激動效應(yīng)。代表藥物有多巴胺、腎上腺素和麻黃堿。腎上腺素（adrenaline）可直接激動α、β受體；麻黃堿（ephedrine）可促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，間接產(chǎn)生擬腎上腺素作用。第八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一腎上腺素（adrenaline）化學(xué)名為（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚（4-[(1R)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-1,2-benzenediol）。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦。在水中極易溶解，乙醇、三氯甲烷、乙醚、脂肪油或揮發(fā)油中不溶，在礦鹽或氫氧化鈉中易溶。飽和水溶液顯弱堿性反應(yīng)。mp.211~212℃（分解），其鹽酸鹽mp.157℃，酒石酸鹽mp.147~154℃。

比旋光度為-50.0~-53.5（c=4，1mol/L鹽酸）。第九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一腎上腺素——穩(wěn)定性本品在中性或堿性水溶液中不穩(wěn)定，遇堿性腸液可分解，故口服無效。由于結(jié)構(gòu)中含有鄰二酚結(jié)構(gòu)，具有較強的還原性，與空氣或日光接觸易氧化變質(zhì)，生成紅色的腎上腺素紅，進而聚合成棕色多聚體而失效，故在做制劑時，加入焦亞硫酸等抗氧劑，可防止氧化。儲存時，應(yīng)避光及避免與空氣接觸。n第十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一腎上腺素——體內(nèi)合成體內(nèi)腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺均在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)合成。酪氨酸經(jīng)酪氨酸羥化酶將苯環(huán)上3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。在多巴胺β-羥化酶作用下生成去甲腎上腺素，在腎上腺髓質(zhì)由苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶作用下發(fā)生甲基化生成腎上腺素。其中酪氨酸的羥化是全過程的限速步驟。第十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一腎上腺素——代謝特征本品體內(nèi)的代謝失活主要受兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和單胺氧化酶（MAO）的催化，分別發(fā)生苯環(huán)3-羥基的甲基化反應(yīng)和側(cè)鏈末端氨基的氧化脫除。產(chǎn)物經(jīng)醛糖還原酶（AR）和乙醛脫氫酶（AD）的作用繼續(xù)轉(zhuǎn)化，最終生成3-甲氧基-4-羥基苯乙醇酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇。第十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一腎上腺素——合成腎上腺素的合成以鄰苯二酚為原料，在氧氯化磷存在下與氯乙酸縮合引入氯代乙?；俳?jīng)甲胺胺化生成腎上腺素酮，羰基經(jīng)催化氫化還原成羥基，用d-酒石酸拆分即可制得左旋腎上腺素。第十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一腎上腺素——藥理及臨床應(yīng)用本品為內(nèi)源性活性物質(zhì)，具有較強的興奮α受體及β受體作用，使心肌收縮力加強，心率加快，使皮膚黏膜及內(nèi)臟小血管收縮，但冠狀血管和骨骼肌血管擴張。臨床主要用于過敏性休克，搶救心臟驟停和支氣管哮喘，還可用于鼻黏膜和牙齦出血。與局部麻醉藥合用，可減少其毒副作用及手術(shù)部位的出血。第十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一案例：某患者做青霉素皮試時出現(xiàn)頭昏眼花、心悸胸悶、脈搏細微等過敏癥狀。迅速給予1‰腎上腺素2mg心內(nèi)注射，患者感心悸更甚，復(fù)在三角肌部位注射腎上腺素8mg，隨后出現(xiàn)心率180次/分，血壓190/120mmHg，神志模糊，呼吸困難，口唇發(fā)紺，咳嗽、吐大量粉紅色泡沫樣痰等癥狀，急轉(zhuǎn)院。診斷為：①腎上腺素過量并急性肺水腫；②休克。試分析出現(xiàn)以上癥狀的原因和應(yīng)采取的相應(yīng)措施。案例第十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一分析：腎上腺素為常用急救藥物，小劑量時興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可用于治療過敏性休克；大劑量時興奮中樞神經(jīng)的同時還會引起驚厥，并能抑制呼吸中樞；超大量時，可致急性肺水腫。因此必須嚴(yán)格控制用量和給藥速度，采取的緊急措施應(yīng)包括快速降低血壓以及心室顫動者，首選非同步直流電擊除顫。分析第十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一鹽酸麻黃堿（ephedrinehydrochloride）化學(xué)名為（1R，2S）-2-甲氨基-1-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽（(1R,2S)-2-methylamino-1-phenylpropanol-1-olhydrochloride），又名鹽酸麻黃素。本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。在水中易溶（1：4），乙醇中溶解（1：17），在三氯甲烷和乙醚中不溶。mp.217~222℃，水溶液呈左旋性，比旋光度-33.0~-35.5°（c=5，H2O）。第十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一麻黃堿——穩(wěn)定性本品無兒茶酚結(jié)構(gòu)，化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，其水溶液遇空氣、光或熱不易被破壞。本品具有氨基醇結(jié)構(gòu)，其水溶液遇硫酸銅試液及氫氧化鈉溶液顯紫紅色；可被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使紅色石蕊試紙變藍。第十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一麻黃堿——光學(xué)異構(gòu)體含有兩個手性中心，四個光學(xué)異構(gòu)體，分別為（－）-麻黃堿、（＋）-麻黃堿、（－）-偽麻黃堿和（＋）-偽麻黃堿。1R，2S-（－）-麻黃堿作用最強，有直接激動α和β受體和間接促進釋放腎上腺素的作用。1S，2R-（＋）-麻黃堿僅有間接作用；偽麻黃堿擬腎上腺作用較弱，而且只有間接作用，中樞副作用較小，廣泛用于減輕鼻充血，是許多復(fù)方感冒藥的主要成分。第十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一冰毒，即去氧麻黃堿。最初作為藥物用于哮喘、嗜睡等疾病的治療；因原料易得，制備簡單而成為主要的毒品之一。冰毒具有欣快、警覺及抑制食欲之作用，重復(fù)使用會成癮；長期使用導(dǎo)致器官性腦癥候群，有高血壓及腦中風(fēng)等危險。搖頭丸是亞甲基雙氧安非他明及其類似物的統(tǒng)稱。因服用后可即興隨音樂劇烈擺動頭部而不覺痛苦而得名。90年代初流行于歐美，服用后表現(xiàn)為活動過度、情感沖動、偏執(zhí)妄想、自我約束力下降以及有幻覺和暴力傾向，具有很大的社會危害性。均按我國第一類精神藥品進行管理。知識鏈接——冰毒與搖頭丸第二十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一二、

α腎上腺受體激動劑α受體激動劑按照對受體作用的選擇性不同，可分為α1受體激動劑、α2受體激動劑和非選擇性α受體激動劑三類。α1受體激動劑可收縮周圍血管，外周阻力增加，血壓上升，臨床主要用于治療低血壓和抗休克。α2受體主要分布在去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前膜上，受體激動時可反饋抑制去甲腎上腺素的釋放，具有較強的降血壓作用，α2受體激動劑臨床主要用于治療高血壓。。第二十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一根據(jù)作用特性與分布不同，α1受體又分為α1A、α1B、和α1D三種亞型：α1A受體亞型主要分布在腦、心臟、血管、肝、輸精管、腎上腺,少量分布在腎臟、前列腺;相對于其他組織,α1B受體亞型在腦、心臟分布較高,α1D受體亞型在腦分布較高。。α2受體分為α2A、α2B、和α2C三種亞型：這三種亞型的結(jié)構(gòu)和功能上重要的區(qū)域是保守的,但各亞型間氨基酸同源性僅50%。α2A廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織;α2B主要分布在外周組織,腎臟組織中表達較高;α2C主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng),腎臟組織中有少量表達。知識鏈接——α受體亞型及主要分布第二十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)作用受體藥理特點與用途甲氧明methoxamineα1本品具有收縮周圍血管的作用，作用較去甲腎上腺素弱而持久，常用于外科手術(shù)，以維持或恢復(fù)動脈壓，尤其適用于脊錐麻醉而致的血壓降低及外科手術(shù)所致的低血壓間羥胺metaraminolα1本品升壓作用比去甲腎上腺素稍弱但較持久，適用于各種休克及手術(shù)時低血壓去氧腎上腺素phenylephrineα1本品有明顯的收縮血管作用，作用與去甲腎上腺素相似但弱而持久。用于感染中毒性及過敏性休克，室上性心動過速，散瞳檢查甲基多巴methyldopaα2本品適用于治療腎功能不良的高血壓。用于中度、重度和惡性高血壓，尤適用于腎型高血壓萘甲唑啉naphazolineα2本品使局部血管收縮，用于鼻黏膜充血及鼻塞莫索尼定moxonidineα2本品為可樂定的結(jié)構(gòu)衍生物，可直接產(chǎn)生中樞性降壓作用，也可使外周血管阻力下降。同時發(fā)現(xiàn)是咪唑啉I1受體高度親和的選擇性激動劑利美尼定rilmenidineα2本品可抑制中樞交感神經(jīng)而使血壓下降，也作用于外周突觸前α2受體，使血漿去甲腎上腺素水平下降，而腎上腺素水平不變。用于治療高血壓。本品具有吸收迅速、完全等特點美托咪定medetomidineα2A本品用于人和動物鎮(zhèn)靜止痛。其右旋體對中樞α2受體的親和性是可樂定的8倍，適用于重病監(jiān)護治療期間開始插管和使用呼吸機患者的鎮(zhèn)靜常用的α受體激動劑第二十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一重酒石酸去甲腎上腺素（noradrenalinebitartrate）化學(xué)名為（R）-4-（2-氨基-1-羥基乙基）-1,2-苯二酚重酒石酸鹽一水合物（R-4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediolbitartrate）。本品為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末；無臭，味苦，遇光和空氣易變質(zhì)。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。mp.100~106℃，熔融時同時分解，并顯渾濁。比旋光度-10.7°（c=1.6，水）。第二十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一去甲腎上腺素——代謝特征進入體內(nèi)的外源性去甲腎上腺素很快從血中消失，被去甲腎上腺素能神經(jīng)攝取，從而進入心臟以及腎上腺髓質(zhì)等。其體內(nèi)代謝同腎上腺素的代謝相似，被肝臟和其他組織的COMT、MAO和苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶代謝而失活。本品靜脈注射或滴注96小時后，尿中本品及代謝物所占的百分率為：原形4%~16%，結(jié)合的去甲腎上腺素8%，3-甲氧基-4-羥基扁桃酸32%，結(jié)合的去甲變腎上腺素18%。第二十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一去甲腎上腺素——藥理及臨床應(yīng)用本品氨基氮原子上無取代基，為α、β受體激動劑，但以α1受體作用為主，與腎上腺素比較，其收縮血管與升壓作用較強，并反射性地引起心率減慢，但興奮心臟，擴張支氣管作用較弱。本品用于黏膜表面、皮下或肌肉注射時因劇烈的局部血管收縮，吸收很少?？诜?jīng)肝腸循環(huán)而失效，故主要通過靜脈注射給藥，用于治療各種休克。此外，口服可用于治療上呼吸道與胃出血，效果較好。第二十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一鹽酸可樂定（clonidinehydrochloride）化學(xué)名為2-[（2,6-二氯苯基）亞氨基]咪唑烷鹽酸鹽（2-[(2,6-dichlorophenyl)imino]-2-imidazolinehydrochloride），又名氯壓定、可樂寧、催壓降。本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，略有甜味。溶解于水或乙醇，微溶解于氯仿，幾乎不溶于乙醚。其pKa為8.3，在生理的pH條件下約有80%以陽離子形式存在。鹽酸鹽mp.305℃，游離堿mp.130℃。第二十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一可樂定——代謝特征本品口服迅速吸收，生物利用度達95%以上，服后0.5小時產(chǎn)生降壓作用，可維持6小時。本品大部分在肝臟代謝，主要代謝物為無活性的4-羥基可樂定和4-羥基可樂定的葡萄糖醛酸酯和硫酸酯。20%~40%以原形和代謝物的形式從尿中排出，約20%從糞便中排出。第二十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一可樂定——合成將2，6-二氯苯胺經(jīng)與硫氰酸銨縮合，再經(jīng)甲基化，可獲得N-（2，6-二氯苯基）-S-甲基異硫脲，該關(guān)鍵中間體與乙二胺縮合而合成2-氨基咪唑啉環(huán)，最后酸化制備目標(biāo)產(chǎn)物。第二十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一可樂定——藥理及臨床應(yīng)用本品可直接激動延髓和下丘腦前區(qū)與視前區(qū)α2受體，減少中樞交感神經(jīng)沖動傳出，抑制外周交感神經(jīng)活動，降低血壓。同時，也可以激動外周交感神經(jīng)突觸前膜α2受體，增強其負反饋作用，減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，降低外周血管和腎血管阻力，減慢心率，降低血壓。本品為中樞α2受體激動劑，臨床用于治療中、重度高血壓，以及有青光眼的高血壓患者，但不作一線用藥，常與其他降壓藥配合使用，也可用于嗎啡藥品成癮的戒斷。第三十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一三、

β腎上腺受體激動劑β受體激動劑按照對受體作用的選擇性不同，可分為β1受體激動劑、β2受體激動劑和非選擇性β受體激動劑三類。β1受體激動劑主要能促進房室傳導(dǎo)，引起心率增加，較強正性肌力作用，臨床上應(yīng)用于急性心肌梗死、心力衰竭及中毒性休克的治療；β2受體激動劑使支氣管冠狀動脈松弛，臨床主要用于治療哮喘及改善微循環(huán)。第三十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一20世紀(jì)80年代，研究者發(fā)現(xiàn)β3腎上腺素能受體，并隨后在人類心臟得以克隆。β3受體主要分布在脂肪組織、膽囊、小腸和膀胱。目前有多種β3受體激動劑正處在臨床前和臨床研究，有望成為減肥和抗糖尿病藥物。。知識鏈接——β3受體第三十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一常用的β受體激動劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)作用受體藥理特點與用途鹽酸異丙腎上腺素isoprenalinehydrochlorideβ本品同時激動β1和β2受體，臨床用于傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死后的心源性休克和敗血性休克，以及哮喘治療，但選擇性低，副作用大普瑞特羅prenalterolβ1本品為芳氧基丙醇胺類化合物，無兒茶酚結(jié)構(gòu)，能直接興奮心肌，正性肌力作用強，對心率影響不明顯，適用于急慢性心力衰竭的治療扎莫特羅xamoterolβ1本品選擇性作用于心臟β1受體，使心臟興奮，臨床用于伴有心肌梗塞的心力衰竭，特別適用于哮喘及疲勞癥狀使活動受限制的患者硫酸特布他林terbutalinesulfateβ2本品支氣管擴張作用與沙丁胺醇相近。臨床用于支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和慢性阻塞性肺部疾患時的支氣管痙攣；還可抑制子宮收縮，預(yù)防早產(chǎn)克侖特羅clenbuterolβ2本品為強效的選擇性β2受體激動劑，其松弛支氣管平滑肌作用強而持久，主要用于治療支氣管哮喘及哮喘型慢性支氣管炎肺氣腫等疾病福莫特羅formoterolβ2本品為一新型的非兒茶酚胺類長效選擇性β2受體激動劑，作用強而持久，持續(xù)時間達12小時，主要用于哮喘與慢性阻塞性肺病的維持治療與預(yù)防發(fā)作，特別適用于哮喘夜間發(fā)作患者丙卡特羅procaterolβ2本品對支氣管的β2受體具有較高選擇性，其支氣管擴張作用強而持久。尚具有抗過敏作用。用于防治支氣管哮喘、喘息性支氣管炎和慢性阻塞性肺部疾病所致的喘息癥狀氯丙那林clorprenalineβ2本品常用其鹽酸鹽，對β2受體的選擇性低于沙丁胺醇，主要用于支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎、慢性支氣管炎合并肺氣腫，可止喘并改善肺功能第三十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一鹽酸多巴酚丁胺（dobutaminehydrochloride）化學(xué)名為4-[2-[[1-甲基-3-（4-羥苯基）丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚鹽酸鹽（4-[2-[[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl]amino]ethyl]-1,2-benzenediolhydrochloride）。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，味微苦。在水或無水乙醇中略溶，在三氯甲烷中幾乎不溶。第三十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一多巴酚丁胺——結(jié)構(gòu)特征和穩(wěn)定性本品結(jié)構(gòu)的芐位不含羥基，在氮原子上帶有苯丁基，含有一個手性碳原子，有兩種光學(xué)異構(gòu)體，其中S-（－）-異構(gòu)體是α1、β1-受體激動劑，R-（+）-異構(gòu)體對α1-受體有阻斷作用，對β1-受體激動活性僅是S-（－）-異構(gòu)體的1/10，臨床使用其外消旋體。本品含有鄰二酚及苯酚結(jié)構(gòu)，具還原性，遇光及放置空氣中可氧化，使顏色漸變深。含酚羥基，其水溶液遇三氯化鐵試液顯墨綠色。第三十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一多巴酚丁胺——藥理及臨床應(yīng)用本品為多巴胺的N-取代衍生物，為選擇性心臟β1受體興奮劑，其正性肌力作用比多巴胺強，對β2受體和α受體興奮性較弱，治療量能增加心肌收縮力，增加心排出量，很少增加心臟耗氧量，可降低外周血管阻力，降低心室充盈壓，促進房室結(jié)傳導(dǎo)。本品用于治療器質(zhì)性心臟病所發(fā)生的心力衰竭、心肌梗死所致的心源性休克及術(shù)后低血壓。缺點是作用時間短，口服無效，易產(chǎn)生耐藥性。不能與β受體阻滯劑同用，也不能與堿性藥物混合使用。第三十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一硫酸沙丁胺醇（salbutamolsulfates）化學(xué)名為1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸鹽（2-(tert-butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethanolsulfate（2:1）），又名舒喘靈。本品為白色或近白色結(jié)晶性粉末。水中易溶，乙醇中極微溶解，氯仿或乙醚中幾乎不溶。mp.151~155℃。第三十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一沙丁胺醇——代謝特征本品不易被消化道的硫酸酯酶和組織中的COMT破壞，口服有效?？诜锢枚葹?0%左右，15~30分鐘生效，1小時左右作用達峰值，可持續(xù)4~6小時。氣霧劑起效快但作用持續(xù)時間較短，吸入后5~15分鐘見效，持續(xù)3~5小時。本品口服后，大部分在腸道和肝臟代謝，以硫酸苯酯原形經(jīng)腎排出體外；氣霧劑吸入給藥后，10%~20%進入下呼吸道，進入循環(huán)的原形藥物少于5%，其他則沉積在霧化器中和口腔中并可吞咽進入消化道，部分經(jīng)吸收后經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)代謝成為硫酸苯酯，最終也經(jīng)腎臟排出體外。第三十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一沙丁胺醇——合成以對羥基苯乙酮為起始原料，通過酚醛縮合在酚羥基鄰位引入氯甲基，在乙酸鈉/乙酸酐條件下獲得3-羥甲基-4-羥基苯乙酮，經(jīng)羰基α-溴代、與芐基保護的叔丁胺縮合后，引入叔丁胺基，依次脫除酯基和芐基后，獲得沙丁醇胺。該路線也是具有苯乙醇胺結(jié)構(gòu)藥物的合成通法。第三十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一沙丁胺醇——藥理及臨床應(yīng)用本品結(jié)構(gòu)中氮原子上取代基為叔丁基，使其成為選擇性β2受體激動劑，能選擇性地激動支氣管平滑肌的β2受體，有較強的支氣管擴張作用，較異丙腎上腺素強10倍以上，而對心臟β1受體激動作用較弱，增強心率的作用僅為異丙腎上腺素的1/7。主要用于防止支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。本品目前有多種劑型用于臨床，包括氣霧劑、口腔崩解劑，及口服片劑等。緩解發(fā)作多用氣霧吸入，而預(yù)防發(fā)作則可口服給藥。第四十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一當(dāng)β腎上腺素受體激動劑以超過治療劑量5~10倍的用量用于家畜飼養(yǎng)時，可促進動物體蛋白質(zhì)沉積、促進脂肪分解，能顯著提高瘦肉率和飼料轉(zhuǎn)化率，因此被用作牛、羊、禽、豬等畜禽的促生長劑、飼料添加劑，統(tǒng)稱為瘦肉精。鹽酸克倫特羅使用后會在豬體組織中形成殘留，尤其是在豬的肝臟中殘留較高，食用后直接危害人體健康。我國禁止動物使用包括萊克多巴胺在內(nèi)的β激動劑類藥物作為飼料添加劑。知識鏈接——瘦肉精第四十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一擬腎上腺素類藥物的構(gòu)效關(guān)系第四十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一α腎上腺素受體拮抗劑

第二節(jié)抗腎上腺素藥物β腎上腺素受體拮抗劑第四十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一當(dāng)α腎上腺素受體拮抗劑選擇性地與血管收縮有關(guān)的α受體相作用，而對與血管舒張有關(guān)的β受體沒有影響時，血管舒張作用充分的表現(xiàn)出來，故導(dǎo)致血壓下降。該類藥物在臨床上主要用于改善微循環(huán)、治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎。尿道和前列腺平滑肌α受體功能亢進時可造成梗阻，因此部分α受體拮抗劑也可用于良性前列腺增生的治療和男性勃起功能障礙改善。α受體拮抗劑分為非選擇性α受體拮抗劑、α1受體拮抗劑和α2受體拮抗劑。一、α腎上腺素受體拮抗劑第四十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一（一）、非選擇性α受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途妥拉唑啉tolazoline本品為咪唑啉衍生物，作用機制和臨床應(yīng)用與酚妥拉明相似，作用時間短，降壓效果弱，臨床主要用于嗜鉻細胞瘤的診斷酚芐明phenoxybenzamine本品與α受體為不可逆結(jié)合，作用持久，為長效α受體拮抗劑，缺點是毒性和副作用較大。能選擇性阻斷前列腺中α受體，臨床用于治療前列腺增生引起的非機械尿道梗阻導(dǎo)致的排尿困難常用的非選擇性α受體拮抗劑第四十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)名為2-[N-（間羥基苯基）對甲苯胺甲基]-2-咪唑啉甲磺酸鹽（3-[N-(2-imidazolin-2-ylmethyl)-p-toluidino]phenolmethanesulphonate），又名立其丁。本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。本品在水或乙醇中易溶，在氯仿中微溶。mp.176~181℃，熔融時同時分解。甲磺酸酚妥拉明（phentolaminemesylate）第四十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一酚妥拉明——臨床用途本品為α受體拮抗劑，通過阻斷α受體和間接激動β受體，迅速使周圍血管擴張，可顯著降低外周血管阻力，增加周圍血容量，改善微循環(huán)。用于治療肺充血或肺水腫的急性心力衰竭、血管痙攣性疾病、手足發(fā)紺癥、感性中毒性休克及嗜鉻細胞瘤的診斷治療等，特別適合于嗜鉻細胞瘤患者可能出現(xiàn)的高血壓危象及充血性心力衰竭的治療。通過拮抗血液循環(huán)中腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，使血管擴張而降低周圍血管阻力，從而使陰莖海綿體平滑肌放松，讓血液更多地流入海綿體組織中，同時阻抑海綿體中血液流出，導(dǎo)致勃起。因此，也用于治療男性勃起功能障礙。第四十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一（二）選擇性α1受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途特拉唑嗪terazosin本品為哌唑嗪結(jié)構(gòu)衍生物，半衰期是哌唑嗪的2~3倍，一日服用一次?？梢詥为氂盟幓蚺c其它抗高血壓藥物如噻嗪類利尿劑或β受體拮抗劑合用，用于輕度或中度高血壓的治療，以及良性前列腺增生引起的尿潴留的癥狀治療阿呋唑嗪alfuzosin本品為喹唑啉衍生物，用于輕、中度前列腺肥大癥，尤其梗阻癥狀明顯的病人。對存在于前列腺，前列腺包膜，近端尿道和膀胱底部平滑肌的α1受體有特異性親和力，可降低尿道張力，減少尿液流動的阻力。其對生殖泌尿道的選擇性高于哌唑嗪和特拉唑嗪多沙唑嗪doxazosin本品為喹唑啉衍生物，作用機制與哌唑嗪、特拉唑嗪相近，比特拉唑嗪半衰期更長，一日一次。用于治療良性前列腺增生癥，也可用于治療原發(fā)性輕、中度高血壓坦洛新tamsulosin本品對尿道、膀胱及前列腺器官平滑肌α1受體亞型α1A有高選擇性的阻斷作用，可降低前列腺部尿道內(nèi)壓，對膀胱內(nèi)壓無明顯影響，故可用于前列腺增生引起的排尿障礙吲哚拉明indoramine本品除了能夠選擇性地競爭周圍血管突觸后的α1受體，使周圍血管平滑肌松弛，血壓下降外，還有局部麻醉作用，使心肌膜穩(wěn)定性增加，可單獨或與利尿藥合用治療輕、中度高血壓，也可用于偏頭痛常用的選擇性α1受體拮抗劑第四十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一化學(xué)名為1-（4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-（2-呋喃甲酰）哌嗪鹽酸鹽（1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-furanylcarbinyl)piperazinehydrochloride），又名降壓嗪。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭無味，在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。鹽酸哌唑嗪（prazosinhydrochloride）第四十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一哌唑嗪——代謝特征本品口服吸收完全，生物利用度50%~85%，血漿蛋白結(jié)合率高達97%。本品口服后2小時起降壓作用，血藥濃度達峰時間為1~3小時，半衰期為2~3小時，心力衰竭時半衰期延長達6~8小時，持續(xù)作用10小時。本品主要通過去甲基化和共價鍵結(jié)合形式在肝內(nèi)代謝，隨膽汁與糞便排泄，尿中僅占6%~10%。5%~11%以原形排出，其余以代謝物排出。第五十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一哌唑嗪——制備本品是喹唑啉衍生物，喹唑啉環(huán)的合成是關(guān)鍵環(huán)節(jié)：以3，4-二甲氧基-6-氨基苯甲酸為原料，與氰酸鈉縮合，形成取代的2，4-二羥基喹唑啉環(huán)。再經(jīng)氯代、氨解反應(yīng)，獲得4-氨基-2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉，該中間體與1-（2-呋喃甲?；┻哙悍磻?yīng)即可獲得哌唑嗪。第五十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一哌唑嗪——藥理及臨床應(yīng)用本品為第一個選擇性α1受體拮抗劑，可選擇性阻滯突觸后α1受體，松弛血管平滑肌，擴張周圍血管，降低周圍血管阻力，從而達到降低血壓作用。臨床用于治療各種病因引起的高血壓和充血性心力衰竭。本品對腎血流量與腎小球濾過率影響小，可通過阻滯膀胱頸、前列腺包膜和腺體、尿道的α1受體，舒張前列腺平滑肌，減輕前列腺增生病人排尿困難。可用于治療良性前列腺肥大。第五十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一（三）選擇性α2受體拮抗劑育亨賓（yohimbine）是從非洲植物Pausinystiliayohimbes的干燥樹皮中分離得到的生物堿，是研究α2受體的工具藥。能選擇性地阻斷突觸前α2受體，促進去甲腎上腺素的釋放?？墒购＞d體神經(jīng)末梢釋放較多的去甲腎上腺素，減少陰莖靜脈回流，利于充血勃起，可用于功能性陽痿。能產(chǎn)生心理上的興奮作用，增加性欲，臨床用于功能性勃起功能障礙及催情，也用于治療體位低血壓和動脈硬化。第五十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一二、

β腎上腺素受體拮抗劑該類藥物應(yīng)用廣泛，是心絞痛、心肌梗死、高血壓、心率失常等多種疾病的最常用治療藥物，還用于治療偏頭痛、青光眼等。目前，β受體拮抗劑已成為治療高血壓的一線藥物。目前大約有30個左右β受體拮抗劑用于臨床，根據(jù)藥物的選擇性，分為非選擇性β受體拮抗劑、選擇性β1受體拮抗劑和α、β雙重拮抗劑。。第五十四頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一SirJamesWhyteBlack(1924--2010)，蘇格蘭藥理學(xué)家，普萘洛爾的主要發(fā)明人之一。1958年Black博士進入帝國化學(xué)工業(yè)（ICIPharmaceuticals），開始了β受體拮抗劑的研究，1962年第一個安全有效、對治療心絞痛起革命性影響的β受體拮抗劑普萘洛爾即成功上市，由此獲得1988年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。Black博士的另一項偉大成就是H2受體拮抗劑西咪替丁的發(fā)明。知識鏈接——人物介紹第五十五頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一（一）、非選擇性β受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途阿普洛爾alprenolol本品又名烯普洛爾，有內(nèi)在擬交感活性的、非選擇性的β受體阻斷藥，作用均似普萘洛爾，但阻斷作用較弱（為其1/3），臨床用于竇性心動過速，陣發(fā)性室上性和室性心動過速、室性期前收縮、心絞痛、高血壓等氧烯洛爾oxprenalol本品具有內(nèi)在擬交感活性及膜穩(wěn)定性，其阻斷作用與普萘洛爾相似，適應(yīng)證同阿普洛爾吲哚洛爾pindolol本品以吲哚環(huán)代替普萘洛爾的萘環(huán)，作用較普萘洛爾強6~15倍，有較強的內(nèi)在擬交感活性，故對減少心率及心輸出量的作用較弱，其降低血漿腎素活性的作用比普萘洛爾弱?？诜笠子谖?，生物利用度為90%，可用于高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗死、甲狀腺功能亢進等納多洛爾nadolol本品是目前已知的這類藥物中半衰期最長，無膜穩(wěn)定和內(nèi)在擬交感活性作用的藥物。半衰期約14~24小時，作用比普萘洛爾強2~4倍，用于高血壓、心絞痛、心律失常等，腎功能減退者慎用噻嗎洛爾timolol本品為取代噻二唑母核，口服吸收完全，對β受體阻斷作用為普萘洛爾的5～10倍，對心肌抑制作用較普萘洛爾輕強效，無膜穩(wěn)定作用，無內(nèi)源性擬交感活性，有明顯的降眼壓作用，用于治療心律失常、心絞痛和心肌梗死后防止梗死范圍進一步擴大，以及輕、中度高血壓，尤其是青光眼的理想治療藥物常用的非選擇性β受體拮抗劑第五十六頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一鹽酸普萘洛爾（propranololhydrochloride）化學(xué)名為1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽（1-isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolhydrochloride），又名心得安。本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭、味微甜而后苦。溶于水、乙醇，微溶于三氯甲烷，水溶液為弱酸性。mp.161~165℃。第五十七頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一口服后幾乎完全經(jīng)胃腸道吸收，脂溶性高，能進入CNS系統(tǒng)產(chǎn)生中樞效應(yīng)。主要由肝臟代謝，因首過效應(yīng)，只有1/3進入體內(nèi)循環(huán)，生物利用度僅30%幾乎完全經(jīng)代謝從體內(nèi)消除，主要代謝途徑有：與葡萄糖醛酸直接結(jié)合，或者O-脫烷基生成α-萘酚，成葡萄糖醛酸苷排出體外；側(cè)鏈氧化生成α-羥基-3-(1-萘氧基)-丙酸(萘氧乳酸)；萘環(huán)氧化生成4-羥基普萘洛爾。普萘洛爾——代謝特征第五十八頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一本品合成以1-萘酚為原料，與氯代環(huán)氧丙烷縮合得到1，2-環(huán)氧-3-（1-萘氧）丙烷，該中間體與異丙胺經(jīng)親核取代反應(yīng)得普萘洛爾游離堿，酸化后得本品鹽酸鹽。普萘洛爾——制備第五十九頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一本品是第一個應(yīng)用的典型非選擇性β受體拮抗劑，在同一劑量對β1和β2受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，并具有膜穩(wěn)定作用。臨床用于心絞痛、竇性心動過速、心房撲動及顫動等室上性心動過速，也可用于房性或室性期前收縮及高血壓等病的治療。普萘洛爾——藥理及臨床應(yīng)用第六十頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一案例：β受體拮抗劑也是治療青光眼的一類重要藥物，其中左旋噻嗎洛爾以其無明顯的內(nèi)在擬交感活性（部份激動劑作用）和膜穩(wěn)定作用（局部麻醉作用）等特點，1978年被美國FDA批準(zhǔn)用于青光眼的治療。請預(yù)測一下左旋噻嗎洛爾可能的副作用。案例第六十一頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一分析：β受體拮抗劑進入體內(nèi)后，可導(dǎo)致與β受體阻斷作用相關(guān)的副作用，如心血管抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制及誘發(fā)哮喘等。1981年發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾的右旋異構(gòu)體同樣有較好的降眼壓作用，而β受體阻斷作用僅為左旋體的1/13，不影響全身血壓和心率；同時能夠增加視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的血流供應(yīng)，從而成為治療青光眼的首選藥。目前國內(nèi)外多用混旋體尤其是右旋噻嗎洛爾（d-timolol）滴眼劑治療。分析第六十二頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一（二）、選擇性β1受體拮抗劑常用的選擇性β1受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途醋丁洛爾acebutolol本品選擇性阻斷心臟β1受體，有內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用，心臟選擇作用與普萘洛爾相似，但強度僅及1/2，肝首過效應(yīng)較大；臨床用于高血壓、心絞痛、心律失常治療阿替洛爾

atenolol中長效β受體拮抗劑，無內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定性，是這類型藥物中選擇性最高的品種之一，作用持續(xù)時間較長且比較安全。用于治療高血壓、心絞痛及心律失常，對青光眼也有效比索洛爾bisoprolol本品高度選擇性，強效，長效，無內(nèi)在擬交感活性，在治療劑量內(nèi)無膜穩(wěn)定作用。作用類似于阿替洛爾，對心臟的選擇性為普萘洛爾的4倍。用于治療高血壓及心絞痛倍他洛爾betaxolol本品為脂溶性、心臟選擇性β1腎上腺素受體拮抗劑，兼有微弱的β2受體阻滯活性。其β受體阻滯作用為普萘洛爾34倍，為阿替洛爾的5倍，無內(nèi)源性擬交感活性和膜穩(wěn)定作用。適用于高血壓治療，及開角型青光眼和眼高壓的治療鹽酸艾司洛爾esmololhydrochloride本品為選擇性β1受體拮抗劑，主要在心肌通過競爭兒茶酚胺結(jié)合位點而抑制β1受體，具有減緩心率，降低血壓，降低心肌耗氧量的作用。無內(nèi)在擬交感活性，無明顯的膜穩(wěn)定作用。用于心房顫動、心房撲動時控制心室率，圍手術(shù)期高血壓，竇性心動過速的治療第六十三頁，共七十一頁，編輯于2023年，星期一酒石酸美托洛爾（metoprolo