激素治療風濕性疾病的優(yōu)化應用

關(guān)于激素治療風濕性疾病的優(yōu)化應用第一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids,GCs）的臨床應用史1935年E.Kendall得到小牛GCs結(jié)晶1946年美國默克研究實驗室L.H.Sarett首次合成了可的松（Cortisone）1948年GCs開始用于臨床（Addison’s病，MayoClinic）1950年Kendall獲諾貝爾獎1956年合成的糖皮質(zhì)激素達7000種之多第二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二ThomasAddison確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能障礙的后果1855年第一個商品化的糖皮質(zhì)激素（可的松）上市1935年糖皮質(zhì)激素首次被用于一例29歲的類風濕關(guān)節(jié)炎的病人，并獲得意想不到的臨床療效1948年糖皮質(zhì)激素抗炎免疫抑制由于人們逐漸認識到糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐漸將其應用到更廣泛的臨床領(lǐng)域，而且不斷研發(fā)出新的糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床使用的發(fā)展第三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素的作用機制激素胞漿受體介導基因轉(zhuǎn)錄經(jīng)典途徑激素胞漿受體介導的非基因作用激素膜受體介導的生化效應

第四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素作用機制：受體介導的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用

1.GC進入細胞內(nèi)，與胞漿中特異性受體GR結(jié)合,形成GC-GR復合物。2.該復合物進入核內(nèi)，通過直接和間接兩種方式參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)：

直接：與DNA上特定序列—糖皮質(zhì)激素反映元件（gluco-corticoidreactionelement,

GRE）

間接：抑制NF-κB、AP-1等轉(zhuǎn)錄活性因子，抑制炎性基因的表達

第五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素作用機制：激素胞漿受體介導的非基因作用

激素與激素胞漿受體結(jié)合不僅啟動了經(jīng)典的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，而且還引發(fā)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導過程。

BrJPharmacol.2000,130:289-98大劑量激素還可通過類似的機制快速活化內(nèi)皮NO合酶，促進NO合成，起到擴張血管、減輕缺血損傷及抗炎作用。

NatMed2002,8:473-9

第六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素作用機制：激素膜受體介導的生化效應激素與其相應激素膜受體結(jié)合后，通過第二信使（Ca2+、cAMP等）介導信號轉(zhuǎn)導通路，啟動一系列與基因調(diào)節(jié)相關(guān)或不相關(guān)的胞內(nèi)效應。

MolecularCellBiology.2003;4:46-55

第七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二細胞水平上的認識白細胞循環(huán)動力學的改變炎性細胞功能改變誘導淋巴細胞調(diào)亡分子水平上的認識：經(jīng)典的認識：受體介導的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用新的認識糖皮質(zhì)激素：抗炎和免疫抑制作用的機制第八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素作用機制：新的認識受體介導的非基因作用：GC與GR結(jié)合除形成GC-GR復合物以外，還可能啟動一系列胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導過程。除了cGR以外，細胞膜上還可能同樣存在GC的特異性受體mGR，其作用可能與誘導淋巴細胞凋亡有關(guān)。細胞膜介導的生化效應：大劑量GC可溶解于細胞膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，降低胞漿中Ca2+濃度，從而阻斷免疫細胞的活化和功能的維持第九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用第十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素作為抗炎藥物下調(diào)促炎因子：IL-1β、IL-1α淋巴毒素βIL-8IFN-α、IFN-βMcp2~4上調(diào)抑制炎癥因子：TGF-βIL-10、IL-10RIL-1RⅡ抑制炎癥第十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制藥物抑制巨嗜細胞吞噬和處理抗原的作用調(diào)節(jié)淋巴細胞數(shù)量和分布的變化干擾和阻斷淋巴細胞的識別阻礙補體成分附于細胞表面抑制炎癥因子的生成抑制抗體反應……第十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二自身免疫性疾病和炎性疾病均可

用糖皮質(zhì)激素來控制疾病活動，常見的有：

系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性血管炎肌炎/皮肌炎類風濕關(guān)節(jié)炎其他風濕性疾病糖皮質(zhì)激素廣泛應用風濕性疾病第十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二使用廣泛vs使用不當使用不當使用過度使用不足即在應該使用激素的時候沒有使用，以及在應該使用大劑量激素的時候，使用小劑量的激素即在不應使用激素的病人，不應使用激素的疾病使用激素帶給患者對健康的損害規(guī)范合理使用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床使用的現(xiàn)狀和問題第十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二規(guī)范合理使用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素作用于風濕性疾病的機理抗炎作用免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素使用的方法全身局部第十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素用法小量<7.5mg/日強的松/美卓樂<6mg/日維持治療中量7.5mg－30mg/日強的松/美卓樂6mg-24mg/日癥狀較輕大量>30mg/日強的松/美卓樂>24mg/日疾病活動期沖擊量>1000mg/日甲基強的松龍病情危重第十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素用法晨一次服；隔日給；每周3-5日間歇給；必要時每日分次給注意事項：正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害第十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素用法用法療效副作用小劑量每日一次++中劑量隔日+++中或大劑量（每日一次）++++分次給/日++++++靜脈沖擊++++++++

第十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二經(jīng)典糖皮質(zhì)激素的禁忌癥嚴重精神病活動性潰瘍和新近的胃腸手術(shù)糖尿病妊娠期（尤在初期）重癥高血壓耐藥性細菌和真菌感染不能控制者及水痘皮質(zhì)醇增多癥骨質(zhì)疏松以上經(jīng)典糖皮質(zhì)激素的禁忌癥在風濕病中則是相對禁忌癥。根據(jù)病情部分患者依然可用糖皮質(zhì)激素。第十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二常用糖皮質(zhì)激素的比較第二十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

GCS的分泌通過HPA軸控制。24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿濃度高，到傍晚時該水平只剩1/4。第二十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素撤藥過程的影響因素疾病本身狀況撤藥綜合癥腎上腺軸功能的恢復合用免疫抑制劑第二十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二23負反饋抑制下丘腦－垂體－腎上腺軸腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生與恢復取決于持續(xù)用藥時間、劑量、給藥時間、頻率以及制劑及生物半衰期每日給予20～30mg潑尼松，5～7天后出現(xiàn)腎上腺功能不全；而更小劑量的潑尼松出現(xiàn)時間可延長到一個月短期（不超過5天）大劑量應用，停藥后1周內(nèi)腎上腺功能可恢復；而持續(xù)大劑量應用，恢復時間可能需要1年，甚至不恢復第二十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二腎上腺軸被抑制的判斷視為未被抑制的情況中小劑量糖皮質(zhì)激素使用少于3周

＜10mg強的松（美卓樂8mg）長期非睡前單劑量用藥隔日療法很少抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸功能第二十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二視為被抑制的情況每日＞20mg強的松3周以上治療中出現(xiàn)庫欣綜合征表現(xiàn)腎上腺軸被抑制的判斷第二十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二中效激素：美卓樂ADT治療方案不影響患者正常生物節(jié)律美卓樂對HPA抑制作用弱，服藥24小時后即恢復正常第二十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素是雙刃劍糖皮質(zhì)激素是最強大的抗炎藥和免疫抑制劑；臨床上應用最多的藥物之一；正是由于其強大的免疫抑制作用，在改變病理過程的同時也會導致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明顯延長，只有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長期、大劑量藥物使用后的并發(fā)癥其中包括糖皮質(zhì)激素。第二十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二無指征濫用有指征不敢用品種和劑量的錯誤選擇使用方法及療程的不合理安排使用中忽略了嚴重副作用

不合理使用導致的不良后果給患者的健康造成重大影響乃至危及生命腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用的不合理現(xiàn)象第二十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二Paradigmshift第二十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二Paradigmshift第三十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二注意禁忌癥合適的種類恰當?shù)膭┝窟m當?shù)慕o藥方法適時逐漸減量糖皮質(zhì)激素的用藥原則第三十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素的分子結(jié)構(gòu)

分子結(jié)構(gòu)改變對糖皮質(zhì)激素作用的影響很大如:C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu),C11羥基基團,C6甲基基團,C9氟化蛋白結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)需肝臟轉(zhuǎn)化糖代謝影響作用部位效應生物學強度排泄速度跨膜能力第三十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)及變異

HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化

親脂性,快速到達作用靶位

組織滲透,靶器官濃度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用加強抗炎活性C11位羥基化

具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化

抗炎活性

對HPA軸的抑制

肌肉毒性同時增加療效和副作用第三十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二甲強龍/美卓樂的分子結(jié)構(gòu)特點及優(yōu)勢C1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化－迅速起效，糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化－使其無需肝臟轉(zhuǎn)化

減輕肝臟負擔OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3第三十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二甲強龍/美卓樂的作用特點親脂性增強，組織滲透性提高，能快速到達作用部位不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化，不因肝臟影響其療效與血漿蛋白結(jié)合較少，血漿游離成分較多，有效藥物濃度較高與受體的親和力最高，較好的發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用第三十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

美卓樂?：血漿蛋白率恒定確定的劑量，有效濃度可預知，有很好的重復性－10mg以下減量“自由掌控”甲強龍/美卓樂與蛋白結(jié)合呈線性關(guān)系，穩(wěn)定可靠第三十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二甲強龍/美卓樂具有更低的鹽皮質(zhì)激素活性第三十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二美卓樂?具有更強的免疫抑制強度盡管甲潑尼龍的抗炎活性與潑尼松相近（5：4），但前者的相對免疫抑制強度是后者的近20倍（11：0.6體外）11.ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987第三十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二甲強龍/美卓樂具有更高的受體親合力1、甲潑尼龍比潑尼松龍有更強的支氣管肺泡的滲透能力JAllergyClinImmunol19892、甲潑尼龍比潑尼松龍在肺內(nèi)有更高的濃度AmRevRespDis1991氫化可的松潑尼松潑尼松龍甲潑尼龍去炎松比塞米松2℃狀態(tài)下胎兒肺細胞中糖皮質(zhì)激素受體親和力受體親和力10052201190190710第三十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素在風濕性疾病中的臨床應用針對不同疾病不同的病情采用不同劑量；病情平穩(wěn)后應用維持量維持；因人而異尋找最低的維持量,以避免醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進或不全；逐漸減藥,防止反跳；強烈的應激反應-必要時加藥；激素用量過大,不易減撤應及早聯(lián)合用藥(免疫抑制劑)；低鈉、高鉀飲食,補蛋白質(zhì)；VitD25,000U及補鈣；防止感染；可借鑒其他學科的經(jīng)驗應用糖皮質(zhì)激素第四十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素類藥物應用常見問題討論與應對第四十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二激素對胎兒的安全性問題潑尼松或潑尼松龍，每日10mg，安全胎盤：11－β－去氫酶，潑尼松（龍）被氧化成無活性的11－酮形式地塞米松不能被胎盤酶所氧化，可對胎兒造成影響，不宜使用第四十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二激素與骨質(zhì)疏松的問題

GC可以導致骨鹽丟失，導致骨質(zhì)疏松和骨折，絕經(jīng)后的婦女尤其如此但是在預防時卻不太重視，只有很少一部分患者接受預防性治療，或預防策略失當建議需要長期服用激素（大于6個月）者，在使用前測定腰椎或骨盆骨密度治療過程中每6個月測定一次，對于采用預防性治療者，每年測定一次就足夠了第四十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全

大劑量長期使用外源性激素，抑制了垂體ACTH的分泌，使內(nèi)源性激素分泌減少

連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，可以導致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的撤藥反應，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等。

這種反應的強度與激素的劑量、療程和種類有關(guān)第四十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二

從下丘腦-垂體-腎上腺軸反應的角度認為，減藥和撤藥的速度根據(jù)激素的療程而定短療程者可快速減藥；長療程者需緩慢減藥例如：激素療程在7天之內(nèi)者，可以迅速撤藥，而超過7天者，則需要先減藥后撤藥潑尼松30mg/d×2周者，可以每3-5日減少潑尼松5mg/d的劑量潑尼松50mg/d×8周者，則需要每10-14日減少潑尼松5mg/d的劑量地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難，而潑尼松治療者減藥停藥一般比較順利醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全

第四十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二誘發(fā)和加重潰瘍消化性潰瘍是激素常見的不良反應之一，與劑量有關(guān)：由于糖皮質(zhì)激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而減弱了胃粘摸的抵抗力同時，腎上腺皮質(zhì)激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低但是，在風濕病抗炎鎮(zhèn)痛時，每日2片激素的胃腸道副作用遠低于各種常用的非甾體抗炎藥第四十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二無菌性骨壞死

接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處

骨壞死是由軟骨下毛細血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質(zhì)疏松，或微骨折造成

骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略，核磁共振（MRI）對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感

由于激素治療者股骨頭壞死的發(fā)生率并不太高，因此在醫(yī)療常規(guī)上，并沒有要求激素治療者常規(guī)定期作核磁共振檢查

如果激素治療者有髖關(guān)節(jié)不適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療

有學者認為，地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無菌性股骨頭壞死第四十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二對生殖功能的影響

糖皮質(zhì)激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對月經(jīng)紊亂者使用糖皮質(zhì)激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視原發(fā)病病情的需要而使用，不要因為月經(jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問題一般在停藥后可以恢復

妊娠婦女使用糖皮質(zhì)激素，對胎兒的影響問題仍有爭論。一般認為，潑尼松不易通過胎盤屏障，如果劑量≯30mg/d，對胎兒影響不大；而地塞米松可通過胎盤，小劑量也會對胎兒的發(fā)育有影響第四十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期二

激素類藥物在妊娠最初3個月時用藥安全性在爭論，有腭裂可能增加。正常人群發(fā)生率1/1000。妊娠12周以后上顎發(fā)育結(jié)束，之后用藥是安全的

氫化可的松85%經(jīng)胰島失活為可的松，通過率10-15%，所以治療孕婦疾患

地塞米松5