狼瘡性腎炎減少蛋白尿治療策略

關(guān)于狼瘡性腎炎減少蛋白尿治療策略第一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二LN：減少尿蛋白/延緩腎衰進展的策略LN減少尿蛋白有何臨床意義？蛋白尿是腎功能惡化的重要危險因素GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系

大量蛋白尿加速腎功能惡化

減少蛋白尿延緩GFR降低LN時尿蛋白治療的目標值是什么？LN時減少尿蛋白的治療策略有哪些？第二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二蛋白尿是CKD預(yù)后不良的標志蛋白尿與腎功能惡化密切相關(guān)并增加心血管病變的危險性。

NKF.AJDK.2002,39.S1微量白蛋白尿是內(nèi)皮功能障礙的標志和心血管病變的危險因素。

SarafidisPA.NDT，2006；21：2366降低蛋白尿保護腎功能并減少心血管事件PantelisA,AJDK,2007;49:12第三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二蛋白尿?qū)δI臟的損害蛋白尿?qū)δI小管細胞的毒性作用

在大多數(shù)進行性腎功能衰竭動物模型，可以觀察到大量蛋白質(zhì)在系膜區(qū)積聚，促進系膜細胞增生，增加細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白產(chǎn)生，加重腎小球硬化。腎小管液內(nèi)過多的蛋白可以導(dǎo)致腎小管中產(chǎn)生有害物質(zhì)（氧自由基、補體C5b-9、趨化因子等），致腎小球和腎小管損傷，也可引起TGF-β分泌，引起腎小球系膜細胞增殖或間質(zhì)成纖維細胞增殖。蛋白尿?qū)四I小球上皮細胞的直接毒性作用

過度蛋白尿超過腎小球重吸收能力，從而增加溶酶體的負荷，引起溶酶體腫脹、破裂，溶酶體中大量蛋白酶釋放，引起近端腎小管上皮細胞損傷。蛋白尿可以改變腎小管細胞生物活性

尿蛋白可以調(diào)節(jié)腎小球細胞功能，改變它們的生長特性和細胞因子及基質(zhì)蛋白的表型。近端腎小管上皮MCP-1表達增加，內(nèi)皮素-1合成及釋放增加第四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二AmnInternMed1995;123:754蛋白尿是腎功能惡化的重要危險因素

腎小球疾病時蛋白尿越嚴重，GFR進行性減退的危險越大GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系：第五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二隨著尿白蛋白水平的增加，終末期腎病的發(fā)生風險逐漸增加10年ESRD危險比65589名成人受試者，隨訪10.3年HallanSI,etal.JAmSocNephrol2009;20(5):1069-77.在不同eGFR水平的患者中，隨著尿白蛋白水平的增加，

終末期腎病的發(fā)生危險均逐漸增加第六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二符**，男，46歲7年前腎活檢為膜性腎病(小球及小管間質(zhì)無慢性化病變），大量蛋白尿，用激素，CsA，ACEI治療半年效果欠佳，去**中醫(yī)學院長期中藥治療（未間斷），尿蛋白始終>2g/d。7年后發(fā)展到ESRD，血肌酐760umol/L。第七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二減少尿蛋白可延緩GFR降低MDRDStudy

治療蛋白尿（降壓和低蛋白飲食）4個月時，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少1.0ml/min/yREINStudyACEI治療3個月時，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少2.0ml/min/y第八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二盡可能減少尿蛋白理想目標：使尿蛋白減至＜0.5g/天AnnInternMed2001；135：73Lancet2001；357：1601LN時尿蛋白治療的靶目標是什么？第九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二LN：減少蛋白尿/延緩腎衰進展的策略非免疫抑制治療：控制血壓ACEI、ARB、聯(lián)合使用ACEI/ARB控制蛋白攝入抗凝免疫抑制治療：血漿置換、免疫吸附、免疫球蛋白沖擊、干細胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制劑在LN中的應(yīng)用MMF、FK506、CsA、LEF多靶點治療利妥昔單克隆抗體(rituximab)阿巴西普(Abatacept)第十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二抗蛋白尿治療的推薦等級LevelA

有1個以上大型高質(zhì)量對照臨床研究的證據(jù)LevelB

有對高質(zhì)量臨床研究二次分析結(jié)果或隨機對照研究證據(jù)LevelC

有觀察性或?qū)嶒炐阅I臟病研究證據(jù)第十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二控制血壓(A)血壓控制的靶目標值:常規(guī)目標（140/80mmHg）低目標（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK）低目標使蛋白尿減少50%（MDRD）,常規(guī)目標蛋白尿增加2~3倍（AASK，ABCD）低目標組基線蛋白尿越多者，蛋白尿減少的幅度越大（MDRD）低目標血壓可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）推薦將坐位收縮期血壓≤125mmHg作為目標值第十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二ACEI的使用（A）ACEI不僅具有腎臟保護作用，還有心臟保護作用ACEI具有明確的腎臟保護作用AIPRI,REIN雷米普利降低死亡、中風和心肌梗死的混合終點和上述單一事件終點（n＞9,000）HOPE大劑量ACEI的抗蛋白尿和腎保護作用優(yōu)于常規(guī)劑量KI2002，NEJM2002，AJKD2002推薦患者使用可以耐受的最大劑量JAMA2003，NEJM2002，AJKD2002低劑量ACEI耐藥時增加劑量可改善耐藥JAmCollCardiol2002第十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二ACEI不能耐受的患者（咳嗽、血管神經(jīng)性水腫、過敏）ARB往往可以耐受KI2001ARB升高血鉀的作用較ACEI弱KI2000ARB對Ⅱ型糖尿病具有良好腎保護作用，而ACEI在這一組人群尚無大樣本臨床研究證據(jù)DiabetesCare2002，KI2001，2000大劑量ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于常規(guī)劑量

JHypertens.2007

，KI2002，NEJM2001大劑量較常規(guī)劑量ARB更有可能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚

JHypertens2001ARB的使用（A）第十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二貝那普利使蛋白尿下降52%與安慰劑比有顯著差異（P<0.001）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%012243620100-10-20-30-40-50-60-70-801組：貝那普利組2組：貝那普利亞組3組：安慰劑亞組月蛋白尿水平變化（%）第十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Vibertietal.Circulation2002;106:672–8LiPK,etal.AmJKidneyDis2006;47:751-60.纈沙坦顯著降低尿白蛋白水平纈沙坦80-160mg氨氯地平5-10mg24周時UAER較基線的變化%44%8%n=146n=145p<0.001-50-40-30-20-1002型糖尿病合并微量白蛋白尿患者纈沙坦顯著降低微量白蛋白尿P=0.03vs基線3.53.02.52.01.51.00.5012245276104安慰劑組纈沙坦組尿蛋白水平(g/d)HKVIN研究IgA腎病患者纈沙坦顯著降低尿蛋白水平第十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二*p<0.05vs160mg;**p=0.021vs.160mgHollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216–25%–57%–66%*30周時BP<130/80mmHg患者的UAER較基線的中位變化(%)12%19%30周時UAER<20g/min的患者比例(%)24%**靶劑量纈沙坦更顯著降低白蛋白尿纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg-70-60-50-40-30-20-100051015202530n=44n=32n=32n=131n=130n=130第十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二不同劑量ARB減少蛋白尿的療效比較50mg100mg200mgΔ尿蛋白（g/d）73例CRI患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0第十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二ROAD:最佳抗蛋白尿劑量貝那普利氯沙坦20mg61%100mg57%30mg16%150mg14%40mg4%200mg11%>40mg4%>200mg4%Noresponse6%Noresponse7%HouFF，JAmSocNephrol，2007；18：1889第十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二ACEI和ARB聯(lián)合用藥（A）ACEI/ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于兩藥單用KI2003，Lancet2003，BMJ2000ACEI/ARB時高血鉀發(fā)生率與單用ACEI相似Lancet2003，KI2003第二十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg頭痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)頭暈7(4.5)1(<1)10(8.3)背痛5(3.2)5(4.3)

7(5.8)上呼吸道感染8(5.2)8(6.8)

7(5.8)鼻咽炎5(3.2)6(5.1)

6(5.0)腹瀉5(3.2)7(6.0)

6(5.0)低血糖2(1.3)2(1.7)

6(5.0)外周水腫4(2.6)9(7.7)

5(4.2)惡心4(2.6)5(4.3)

5(4.2)高血鉀5(3.2)6(5.1)

3(2.3)靶劑量纈沙坦耐受性良好，不良反應(yīng)無劑量依賴性纈沙坦640mg頭痛、頭暈稍有增多，高血鉀沒有劑量依賴性，無低血壓報告HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216第二十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.指南推薦：降蛋白尿至盡量接近正常水平

采用靶劑量RASI用于腎臟保護2007ESH/ESC高血壓指南防止腎功能不全的進展需要降低蛋白尿至盡量接近正常水平2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶劑量應(yīng)盡可能采用劑量范圍中的較大劑量;纈沙坦起始劑量80-160mg,靶劑量80-320mg第二十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二控制蛋白質(zhì)攝入量（A）蛋白質(zhì)攝入量由正常水平（1.0~1.5g/kgIBW/d）減至0.7g/kgIBW/d可使蛋白尿減少50%KI2001使蛋白飲食適用于糖尿病和非糖尿病CKDKI2001，KI2002蛋白尿＜0.25/d時，低蛋白飲食不再使之降低，但能延緩其發(fā)展成大量蛋白尿KI2001用大豆蛋白取代動物蛋白有抗蛋白尿和抑制腎硬化的作用（含抗氧化物和NO供體）AJKD2001，KI2002檢查飲食蛋白攝入量推薦測24h尿尿素KI2001第二十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二抗凝治療對出現(xiàn)小葉間動脈或毛細血管袢內(nèi)較多血栓患者，抗凝治療尤為重要。第二十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二LN，入院查pro+++，cr308，HB72g/L,PLT64G/L,ACL-IgG陽性，ACL-IgM陰性腎活檢：LNV+III（特異之處為廣泛的毛細血管袢皺縮及較多小動脈血栓）用強的松50mg/d，MMF1.0g/d，及氯吡格雷、尿激酶效果欠佳，逐漸出現(xiàn)無尿，血肌酐最高1100，血液透析治療半年后才出現(xiàn)小便，目前已經(jīng)脫離血液透析半年,現(xiàn)在尿量1500ml/d左右，cr400左右。此期間患者一直服用強的松25mg/日，MMF1g/d，氯吡格雷50mg/日第二十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二LN：減少蛋白尿/延緩腎衰進展的策略非免疫抑制治療：控制血壓ACEI、ARB、聯(lián)合使用ACEI/ARB控制蛋白攝入抗凝免疫抑制治療：血漿置換、免疫吸附、免疫球蛋白沖擊、干細胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制劑在LN中的應(yīng)用MMF、FK506、CsA、LEF多靶點治療利妥昔單克隆抗體(rituximab)阿巴西普(Abatacept)第二十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二一些免疫抑制劑作用機理第二十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二選擇標準:42名WHOIV型狼瘡性腎炎尿蛋白>1g/24h

血清白蛋白<35g/l

排除血清肌酐>3.4mg/dl和威脅生命的并發(fā)癥治療方案:療程1年

第1組MMF(1.0bid)+強的松0.8mg/kg/d，6個月時強的松10mg/d+MMF0.5bid第2組口服環(huán)磷酰胺2.5mg/kg/d+強的松0.8mg/kg/d，第6個月時強的松10mg/d+硫唑嘌呤1.5mg/kg/d嗎替麥考酚酯治療彌漫性狼瘡性腎炎ChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

MMF與CTX研究一第二十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二ChanTM,etal.NEnglJMed2000;343:1156-62第二十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二臨床療效比較MMF與CTX研究一第三十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二MMF與CTX研究二:ALMS試驗本研究共有370例Ⅲ型～Ⅴ型LN患者入組患者被隨機分入MMF組（目標劑量為3g/d，n=185）或靜脈用環(huán)磷酰胺組（每月沖擊劑量0.5g～1.0g/m2，n=185）兩組患者均同時服用強的松（最大劑量60mg/d）,誘導(dǎo)治療期為24周誘導(dǎo)期主要評估終點是治療24周時的療效反應(yīng)即尿蛋白/肌酐比率＜3（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＞3）或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＜3）和血清肌酐值水平穩(wěn)定或者改善次要終點包括腎臟完全緩解率、系統(tǒng)性疾病活動度和損害度以及藥物的安全性JAmSocNephrol.2009May;20(5):1103-12.Epub2009Apr15.第三十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二MMF與CTX研究二:ALMS試驗本研究共有370例Ⅲ型-Ⅴ型LN患者入組患者被隨機分入MMF組（目標劑量為3g/d，n=185）或靜脈用環(huán)磷酰胺組（每月沖擊劑量0.5g-1.0g/m2，n=185）兩組患者均同時服用強的松（最大劑量60mg/d）,誘導(dǎo)治療期為24周誘導(dǎo)期主要評估終點是治療24周時的療效反應(yīng)即尿蛋白/肌酐比率＜3（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＞3）或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＜3）和血清肌酐值水平穩(wěn)定或者改善次要終點包括腎臟完全緩解率、系統(tǒng)性疾病活動度和損害度以及藥物的安全性JAmSocNephrol.2009May;20(5):1103-12.Epub2009Apr15.研究的主要目的——MMF誘導(dǎo)緩解治療LN患者

的療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺第三十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二第三十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二MMF與CTX研究三:ALMS試驗結(jié)果第三十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二MMF與CTX研究三:ALMS試驗結(jié)果第三十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二ALMS試驗的誘導(dǎo)期初步結(jié)果JAmSocNephrol.2009May;20(5):1103-12.Epub2009Apr15.第三十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二ALMS試驗誘導(dǎo)期的初步結(jié)果該研究結(jié)論認為：雖然兩組大部分患者均有顯著的臨床改善但本試驗沒有達到研究的主要目的——MMF誘導(dǎo)緩解治療LN患者的療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺

第三十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二第三十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二黎磊石等.中華內(nèi)科雜志，2002；41：476-479第三十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二FK506對彌漫增殖型狼瘡腎炎的治療作用第四十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二2009年EULAR推存

InductiontherapyConsensusInductionisaperiodofintensivetherapywiththeaimofachievingaclinicallymeaningfulandsustainedresponseinapatientwithactivedisease.Inductiontherapywouldnormallyinvolvetheuseofintravenousand/orcorticosteroidsandeitherintravenousCYCororalMMFforpatientsforpatientswithclassIIIandIVLNWheresignificantproteinuriaispresent.TheaddictionofanACEinhibitororARBshouldalwaysbeconsideredtoreduceurineproteinexcretionandprotectrenalfunction第四十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二KidneyInternational,Vol.68(2005),pp.813–817.Tacrolimusforinductiontherapyofdiffuseproliferativelupusnephritis:Anopen-labeledpilotstudy.FK506對尿蛋白、血清C3及白蛋白的影響第四十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Meta分析顯示：相比靜脈使用環(huán)磷酰胺，他克莫司治療組科顯著降低尿蛋白，提高血清白蛋白第四十三頁，共五十二頁