藥理學教學課件：第一章 藥理學總論-緒言

藥理學總論第一章藥理學總論--緒言第二章藥物代謝動力學第三章藥物效應動力學第四章影響藥物效應的因素1第一章藥理學總論--緒言藥物，藥理學，藥效學，藥動學新藥的開發(fā)研究過程233藥物

drug可以改變或查明機體生理功能及病理狀態(tài)，用以預防、診斷和治療疾病的物質預防：阿司匹林預防血栓

診斷：131I診斷甲狀腺功能治療：………………44藥理學

Pharmacology

研究藥物與機體（病原體）相互作用及作用規(guī)律的學科

“藥物/毒物”“學習/研究”55藥物效應動力學Pharmacodynamics，PD

藥物代謝動力學Pharmacokinatics，PK

66新藥研究的基本過程77新藥研究過程1.臨床前研究

藥學：制備工藝，理化性質，劑型，穩(wěn)定性，質量標準等

藥理學：藥動學，藥效學

毒理學：急性、慢性毒性，特殊毒性88新藥研究過程2.臨床試驗

clinicaltrialⅠ期：20~30名健康成年志愿者，初步耐受

性和藥代動力學試驗Ⅱ期：>100對病人，隨機雙盲對照臨床試驗Ⅲ期：>300例病人，擴大的多中心臨床試驗99新藥研究過程3.上市后藥物監(jiān)測

post-marketing

surveillanceⅣ期：上市后廣大病人群體中，2000例10新藥的臨床研究完成例數(shù)項目分期盲法(對)開放(例)I－20-30臨床II>100－試驗III300例(試驗組)IV－>2000生物等效生物利用度試驗18-24例性試驗隨機對照試驗60對－第二章藥物代謝動力學藥物的體內過程。首關消除的概念及意義。藥物與血漿蛋白結合的特點及其意義。血腦屏障及胎盤屏障。肝藥酶的誘導劑與抑制劑。肝腸循環(huán)。零級消除動力學與一級消除動力學的特點時量關系藥動學基本參數(shù)，Cmax，Tmax，AUC，t1/2，CL，Vd，生物利用度，多次給藥的血漿穩(wěn)態(tài)濃度Css1112藥物的體內過程組織，細胞

DDP給藥部位

D排泄血液DP

吸收分布代謝D=游離型藥物DP=蛋白結合型藥物13藥物的體內過程吸收Absorption

分布Distribution代謝Metabolism排泄Excretion14一、吸收

absorption用藥部位血液循環(huán)反映藥物起效快慢、作用強弱重要參數(shù)達峰時間Tmax

；峰濃度Cmax

吸收速度藥-時曲線下面積

AUC吸收程度15有效濃度血藥濃度峰濃度Cmax達峰時間Tmax曲線下面積AUC時間16首關消除

firstpasselimination－藥物在胃腸道吸收后，通過門靜脈進入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，進入體循環(huán)的量減少－首關消除高時，生物利用度低－舌下、直腸給藥可避免首關消除

eg.硝酸甘油17口腔黏膜胃黏膜腸黏膜直腸黏膜肝臟首關消除肝腸循環(huán)門靜脈膽管血循環(huán)門靜脈18二、分布

distribution藥物從血循環(huán)器官組織不同步，不均勻靶器官的濃度決定藥理作用的強度藥物局部的蓄積可能產(chǎn)生毒性作用19影響藥物分布的因素1.藥物的理化性質2.藥物與血漿蛋白的結合率3.器官血流量4.藥物與組織的親和力5.體液的pH和藥物的解離度6.體內屏障20藥物與血漿蛋白的結合率

游離型D結合型D（貯存）D+PDP

活性可逆無活性－飽和性，飽和后易產(chǎn)生毒性－競爭性，血漿蛋白結合率>0.9提示高度結合，注意藥物合用時的相互影響

eg.華法林+甲苯磺丁脲21三、代謝

metabolism/藥物在體內發(fā)生化學結構的改變藥物的消除方式主要為代謝有效物無效物大多數(shù)藥物無效物有效物可的松氫化可的松無毒有毒對乙酰氨基酚代謝物肝毒性有效物有效物利福平乙?；Ｆ?2藥酶的誘導與抑制藥酶誘導劑使肝藥酶活性增強，可加速自身或合用藥物的代謝，使藥效降低，產(chǎn)生耐受性等，如：苯巴比妥，苯妥英鈉藥酶抑制劑抑制肝藥酶活性，減慢合用藥物在肝內的生物轉化，使其血藥濃度增高、作用加強，甚至出現(xiàn)毒性反應，如：西米替丁，氯霉素2324四、排泄excretion藥物原形/代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的轉運過程主要器官：腎臟尿液pH對排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿中解離多，排泄多弱堿性藥物在酸性尿中解離多，排泄多

25煙堿排泄

（弱堿性）

尿pH=4.7-5.3尿pH=7.4-8.0弱堿性藥物在酸性尿中解離多，排泄多弱堿性藥物在堿性尿中解離少，排泄少26藥物消除動力學dC/dt=－kCn藥物消除過程中血藥濃度是一個隨時間而變化的動力學過程

n=1，一級動力學消除

n=0，零級動力學消除27一級消除動力學

first-ordereliminationkineticsdC/dt=–keC

單位時間內體內藥物濃度按恒定比例消除，即血藥濃度越高，單位時間內消除的藥量越多大多數(shù)藥物按一級速率轉運進入體內藥量較少，按恒比衰減28零級消除動力學

zero-ordereliminationkineticsdC/dt=-k0

單位時間內體內藥物濃度按恒定的量消除，與血藥濃度無關少數(shù)藥物按零級速率轉運藥量超過機體消除極限的消除方式，當血藥濃度降至消除極限內時，轉為一級速率

一級與零級消除動力學比較一級零級衰減方式恒比恒量肝藥酶不飽和飽和半衰期不變變血藥濃度下降快慢消除藥量/時間少多給藥劑量小大不良反應發(fā)生率低高2930體內藥物的藥量-時間關系藥-時曲線表示血藥濃度（藥效）隨時間變化的關系曲線包括潛伏期、達峰時間、持續(xù)期和殘留期31一次給藥的藥-時曲線有效濃度血藥濃度持續(xù)期代謝排泄過程吸收分布過程時間潛伏期殘留期峰濃度起效中毒濃度32多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度當給藥速率與消除速率達到平衡，其血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度Css在Css時，血藥濃度可以波動，最高值稱峰濃度，最低值稱谷濃度33谷濃度Css.min峰濃度Css.max穩(wěn)態(tài)濃度Css波動度多次給藥的藥時曲線

34藥動學重要參數(shù)消除半衰期t1/2

清除率CL表觀分布容積Vd生物利用度F351.消除半衰期halflife，t1/2血漿藥物濃度下降一半所需要的時間t1/2反映體內藥物消除速度一級動力學t1/2為常數(shù)t1/2

=0.693/ke

零級動力學t1/2為變數(shù)t1/2

=0.5C0/k0361.消除半衰期

halflife，t1/2根據(jù)t1/2可確定給藥間隔時間一次用藥后經(jīng)5個t1/2體內藥量消除97%10.50.250.1250.06250.03125按t1/2給藥經(jīng)4-5個t1/2血藥濃度基本達到穩(wěn)態(tài)10.50.750.8750.940.97肝腎功能，t1/2

372.清除率clearance，CLCL=A/AUC（ml/min或L/h）單位時間內清除藥物的血漿容積主要反映肝、腎功能一級消除動力學，CL是恒定值零級消除動力學，CL是變化值383.表觀分布容積

apparentvolumeofdistribution，Vd

Vd=A/Co理論上藥物均勻分布應占有的容積意義－計算達到某一血藥濃度C所需要的給藥量A－推測藥物在體內的分布394.生物利用度

bioavailability，F(xiàn)進入全身血液循環(huán)藥物的百分率F=A/D100%絕對生物利用度AUC(血管外給藥）=AUC(靜脈給藥）100%相對生物利用度=AUC(受試制劑）AUC(標準制劑）100%第三章藥物效應動力學藥物作用、藥物效應和藥物的選擇性藥物的治療作用藥物不良反應及其類型量效關系，量反應與質反應，ED50，LD50效能與效價強度，治療指數(shù)及安全性受體的概念和特性，親和力和內在活性的概念激動藥、拮抗藥和部分激動藥的特性4041一、藥物作用與藥理效應藥物作用

action

藥物與機體細胞間的初始作用藥理效應

effect

藥物作用的結果，機體的反應腎上腺素受體血管收縮血壓作用效應42特異性與選擇性特異性

specificity

專一性選擇性

selectivity－選擇性高：藥理活性高，針對性強例：青霉素G+菌；強心苷心臟－選擇性低：臨床應用多，副反應多，是副反應的藥理學基礎例：阿托品43阿托品腺體分泌麻醉前給藥口干平滑肌胃腸絞痛排便困難擴瞳檢查眼底視力模糊心臟竇緩心率阻斷M受體藥理效應臨床應用副反應特異性高選擇性低44

藥物作用的兩重性治療效果不良反應對因治療對癥治療毒性反應副反應停藥反應后遺效應變態(tài)反應特異質反應45治療效果

therapeuticeffect符合用藥目的，達到防治疾病效果的作用對因治療

etiologicaltreatment

消除原發(fā)致病因子，治本對癥治療

symptomatictreatment

改善疾病癥狀，治標46不良反應

adversereaction與用藥目的無關，并給病人帶來不適或痛苦的反應副反應例：阿托品；糖皮質激素毒性反應例：慶大霉素~耳聾后遺效應例：巴比妥類停藥反應例：受體阻斷藥變態(tài)反應例：青霉素G特異質反應例：磺胺~溶血性貧血47藥物劑量與效應關系劑量效應無效量無效最小有效量治療作用常用量安全范圍極量毒性作用最小中毒量死亡中毒量致死量量效關系和量效曲線量效關系

doseeffectrelationship

在一定范圍內藥物的藥理效應與劑量成比例量效曲線

doseeffectcurve

效應強度為縱坐標，藥物劑量/濃度為橫坐標直方雙曲線圖對稱的S型曲線圖量反應和質反應量反應

gradedresponse

藥理效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示者心率，血壓，血糖濃度質反應

quantalresponse，all-or-noneresponse藥理效應不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應性質的變化生存或死亡，驚厥或不驚厥50效能

最大效應Emax半最大效應濃度EC50

引起50％Emax濃度效價強度

產(chǎn)生等效反應的相對濃度或劑量Effect(%ofmaximalresponses)100500lgCEC50閾濃度最大效應

Emax量反應的量效曲線51lgＣACBD100500responses

效能

D>B=C>A效價強度

A>B>C>D52質反應的量效曲線頻數(shù)分布曲線累加量效曲線（對數(shù)劑量）半數(shù)有效量ED50

引起50%動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量半數(shù)致死量LD50

引起50%動物出現(xiàn)死亡的藥物劑量53藥物安全性的評價

治療指數(shù)

therapeuticindex，TI=半數(shù)致死量LD50/半數(shù)有效量ED50

或：TI=LD5/ED95

或：TI=LD1/ED9954A藥B藥

ED50

ED95LD50

LD5睡眠死亡55Warfarin:ASmallTherapeuticIndexPercentofPatientsLogDrugConcentrationDesiredTherapeuticEffectUnwantedAdverseEffect050100056PercentofPatients0501000LogDrugConcentrationUnwantedAdverseEffectDesiredTherapeuticEffectPenicillin:ALargeTherapeuticIndex57藥物與受體受體研究的由來受體的概念與特性受體與藥物的相互作用作用于受體的藥物分類受體類型細胞內信號轉導58受體的概念與特性受體

位于細胞膜、胞漿或胞核的功能蛋白質，能與某種微量化學物質結合，通過中介的信息放大系統(tǒng)產(chǎn)生生理反應或藥理效應59受體的概念與特性配體

能與受體特異性結合的物質內源性－神經(jīng)遞質、激素外源性－藥物

D+RDR

E60受體特性靈敏性特異性飽和性可逆性多樣性調節(jié)性61受體可調節(jié)性向下調節(jié)長期用激動藥，受體敏感性或數(shù)量

向上調節(jié)長期用阻斷藥，受體敏感性或數(shù)量62親和力與內在活性親和力

affinity藥物與受體結合的能力內在活性

intrins