血栓性微血管病

血栓性微血管病

Thromboticmicroangiopathy1編輯ppt血栓性微血管病溶血性尿毒癥綜合征血栓性血小板減少性紫癜惡性高血壓硬皮病腎危象妊娠腎病藥物性內(nèi)皮細胞損傷2編輯ppt背景A16yearoldgirlanemia,petechiae,feverandrenalinvolvement“Acutefebrilepleiochromicanemiawithyhyalinethrombosisofterminalarteriolesandcapillaries”

MoschowitzArchInternMed1925;36:89-93FoursimilarcasesAnemiaandthrombocytopenicpurpuraThrombi---agglutinatingplatelets

Baehretal.TransAssocAmPhys1936;51:43-58

3編輯pptThromboticthrombocytopenicpurpura(TTP)HemorrhagicdiathesisGeneralizedplateletthrombosis

Singeretal.Blood1947;2:542-554Thromboticmicroangiopathy(TMA)

Symmers.BrMedJ1952;2:897-903Hemolyticuremicsyndrome(HUS)ThrombocytopeniaCoombsnegativehemolyticanemiaRenalfailure

Gasseretal.SchweizMedWochenschr1955;85-905-909

4編輯pptHUS血栓性微血管病TMATTPH因子突變硬皮病妊娠惡性高血壓血管炎腫瘤/化療其它移植

5編輯ppt發(fā)病機制TriggersofvascularinjuryViruses(HIV)Bacterialverotoxins/endotoxinsAntibodiesandimmunecomplexesDrugsCongenitalpredisposingconditionsDecreasedC3levelsDecreasedfactorHbioavailability/activityAbnormalvWFcleavingproteaseactivitiesvWFgenemutations(?)LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管?。═MA）6編輯ppt一、內(nèi)皮細胞損傷致病微生物大腸桿菌肺炎鏈球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏抗體及免疫復合物藥物7編輯ppt大腸桿菌Verotoxin-producingE.coli(VTEC)感染E.coli---O157:H7有腹瀉、出血性結腸炎的HUS（D+HUS）90%為VTEC感染其中70%為O157:H78編輯pptVTECVerotoxin與粘膜細胞受體結合細胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結腸炎Verotoxin進入腸道血循環(huán)與粒細胞結合血管內(nèi)皮系統(tǒng)HUS9編輯ppt產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌RBC、PLT和內(nèi)皮細胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神經(jīng)氨酸酶所覆蓋正常人存在IgM抗TF抗原的抗體神經(jīng)氨酸酶降解N-乙酰神經(jīng)氨酸酶使TF抗原裸露神經(jīng)氨酸酶RBCPLT內(nèi)皮細胞病HUS10編輯pptvWF剪切酶ADAMTS13anewmemberofADAMTS(a

disintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motifs)zincmetalloproteasefamily基因定位9(q34),編碼1427aa調(diào)節(jié)vWF活性ADAMTS13活性低---TTP自身抗體：見于70%-80%散發(fā)TTP基因突變：12個突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)TsaiJASN2003;14:1072-108111編輯ppt抗體及免疫復合物抗體及免疫復合物可造成內(nèi)皮細胞損傷同種異體器官移植的急性排異自身免疫性疾病如SLE腫瘤誘發(fā)的HUS抗內(nèi)皮細胞抗體？兒童HUS-TTP：13/14為IgG和IgM型可以固定補體12編輯ppt特異性自身抗體

ADAMTS-13的自身抗體散發(fā)性TTP/HUS系統(tǒng)性紅斑狼瘡H因子的自身抗體散發(fā)性TTP/HUS13編輯ppt藥物抗腫瘤藥物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，F(xiàn)K506抗血小板藥物Ticlopidine其它14編輯ppt二、內(nèi)皮細胞損傷的效應微血管內(nèi)皮細胞有更多的verotoxin受體，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白細胞粘附消耗補體VonWillebrandFactor（vWF）異常異常釋放：超大分子降解片段異常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位點異常降解的vWF易于結合到PLT受體，血栓形成15編輯ppt三、遺傳易感性自1980年，70個家系（140人）：HUS/TTPC3和H因子補體旁路途徑中H因子可抑制補體激活H因子缺乏：可為常染色體顯性或隱性遺傳家族性HUS：C3↓，H因子↓vWF蛋白酶活性異常，如ADAMTS13降解正常大小為189、176、140kD超大分子→PLT粘附→血栓形成16編輯pptVWFInTTP

UL-VWFmultimersareobservedinTTPThethrombiinTTPareenrichedinvwfandplateletsVWFispresentonthesurfaceofplatelets?vwf-plateletbinding?LackedaputativedepolymeraseorreductasethatdecreasedthesizeofVWF17編輯pptADAMTS13RegulatestheactivityofVWFTsaiHM,NEJM

18編輯pptRoleofshearstressandADAMTS1319編輯pptMoakeNEJM200220編輯pptBlood,1march200321編輯pptVWF-CPanditsinhibitorsinothercasesTiclopidineorclopidogrelMarrowororgantransplantationHellpSle

Total-bodyirradiationorchemotherapyCancerHIVLiverdiseasePhysiologicalcondition22編輯ppt腎臟病理-1腎小球GBM厚、雙軌形成內(nèi)皮細胞腫脹，內(nèi)皮下增寬，內(nèi)含疏松物質管腔狹窄、偶見血栓可有系膜溶解兒童腎小球病變重，成人多為小球缺血小動脈洋蔥皮樣改變節(jié)段纖維素樣壞死血管極血管瘤23編輯ppt免疫病理小球、動脈及管腔內(nèi)有FRA、IgM、C3、C1q沉積超微病理腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹內(nèi)皮下到GBM：疏松、細絨線樣、細顆粒樣物質腎臟病理-224編輯ppt25編輯ppt26編輯ppt27編輯ppt28編輯ppt硬皮病29編輯ppt硬皮病30編輯ppt實驗室檢查PLT：2-10萬/mm3Hb＜100g/LLDH↑、網(wǎng)織↑、間膽↑、游離Hb↑、結合珠蛋白↓破碎RBCCoombstest：陰性S.Pneumoniae相關HUS例外D+HUS：WBC↑、核左移31編輯ppt臨床表現(xiàn)Verotoxin相關的典型HUS不典型HUS急性TTP復發(fā)性TTP、家族性TTP/HUS32編輯pptVerotoxin相關的典型HUS多由E.coliO157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉↑流行性與年齡相關：＜5歲為6.1/百萬；50-59歲為0.5/百萬D+HUS90%可以完全恢復便培養(yǎng)E.coliO157:H7陽性33編輯ppt不典型HUS與D+HUS不同嚴重胃腸道癥狀急性無尿惡性高血壓50%→ESRD兒童S.Pneumoniae相關HUS34編輯ppt急性TTP突發(fā)神經(jīng)癥狀紫癜發(fā)燒35編輯ppt治療冰凍血漿療法非典型或成人HUS針對各種類型的治療治療過程由PLT和LDH監(jiān)測Preventorlimitthecascadeofthatcauseintravascularthrombosisandtissueinjury36編輯pptVerotoxin相關的典型HUS（D+HUS）血漿治療：不必要抗腸動力劑→中毒性巨結腸抗菌素治療VTEC感染使嚴重HUS的危險增加17倍已經(jīng)形成的verotoxin從細菌的釋放增加造成腸道E.coliO157:H7優(yōu)勢部分抗菌藥可以誘發(fā)verotoxin2的基因并增加腸道中毒素水平37編輯ppt如何阻斷verotoxin到臟器？Synsorb-PK合成的具有重復碳水化合物決定基→膠體硅口服結合verotoxin的樹脂重組改良的E.coli有類似verotoxin的受體口服吸收和中和verotoxinSTARFISH單價水溶性碳水化合物配基捕捉所有2種verotoxin的5種亞單位38編輯pptVTECVerotoxin與粘膜細胞受體結合細胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結腸炎Verotoxin進入腸道血循環(huán)與粒細胞結合血管內(nèi)皮系統(tǒng)TMASynsorb-PKRM-E.coliSTARFISHSTARFISH39編輯ppt非典型HUS血漿療法首選禁用于S.Pneumoniae相關HUS正常人血漿有抗TF抗原的抗體S.Pneumoniae相關HUS抗生素洗滌RBC激素？40編輯ppt急性TTP血漿療法首選心腎功能差者輸注時應注意負荷過重輸血小板降低存活率和恢復的時間僅危及生命的出血才能考慮41編輯ppt血漿抵抗的TMA成分血漿治療冷沉淀去除大分子vWF多聚體、纖維蛋白原、纖連蛋白脾切除無益雙腎切除2周內(nèi)其它方法均無效42編輯ppt繼發(fā)性TMA妊娠相關的TMAHIV相關的TMA腫瘤/化療相關TMA移植相關TMA復發(fā)（recurrent）新發(fā)（denovo）：急排、CysA、FK50643編輯ppt妊娠相關的TMATTPHUSHELLP綜合征Hemolysis，elevatedlevelsofliverenzymesandlowplateletcount44編輯ppt血小板計數(shù)↓、LDH↑、破碎RBCTMA妊娠前2/3神經(jīng)癥狀正?？鼓窱II正常轉氨酶妊娠后1/3高血壓抗凝血酶III下降轉氨酶升高蛋白尿產(chǎn)后6月內(nèi)嚴重高血壓血肌酐升高嚴重先兆子癇HELLP綜合征HUSTTP1。血漿置換、推遲分娩2。分娩可作為補救方案1。分娩2。分娩后48-72小時不恢復可用血漿治療血漿置換降血壓治療腎衰竭多預后良好如分娩及時