2015年湖南衡陽肺癌內(nèi)科治療

晚期非小細(xì)胞肺癌的個體化治療第一頁，共66頁。在III期臨床研究中內(nèi)科治療所能達(dá)到的最好療效第二頁，共66頁。研究患者人群TKI病例數(shù)PFS(月)OS(月)TKI化療HR(95%CI)TKI化療HR(95%CI)III期臨床中腺癌患者亞組分析IPASS亞裔、不吸煙G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韓裔、不吸煙G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突變?nèi)巳褐羞M(jìn)行的III期臨床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中國E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)EGFR突變患者TKI與化療比較的III期臨床研究1.Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;

6.Roselletal.LancetOncol2012.第三頁，共66頁。晚期肺癌確診后化療時機的選擇KristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第四頁，共66頁。“觀察等待”策略應(yīng)用社區(qū)新診斷

晚期NSCLC患者研究KristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第五頁，共66頁。研究結(jié)果研究共入組694例患者。中位年齡66歲（29-90歲）；PS評分：0-1，51%；男性：52%；非鱗癌/鱗癌/組織學(xué)未定患者各自比例：40%、19%、41%；城市19%，郊縣81%?；颊咧委熯x擇如右圖所示。WW原因分析：放療98例（59%）無癥狀29例（17%）有癥狀但有干預(yù)計劃10例（6%）無癥狀多病灶3例（2%）未知3例（2%）KristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第六頁，共66頁。研究結(jié)果:OSKristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第七頁，共66頁。研究結(jié)果:OSKristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第八頁，共66頁。研究結(jié)論觀察到有1/4新診斷的晚期NSCLC患者經(jīng)腫瘤?？谱稍兒筮M(jìn)入“觀察等待”模式；盡管隨訪間隔相近，接近50%的患者后續(xù)未接受到化療；錯失化療患者的風(fēng)險達(dá)2.2采取WW策略患者如后續(xù)接受化療，生存與采取立即化療患者OS相似，而失去化療機會者生存較差。本研究表明應(yīng)該慎用觀察等待模式，應(yīng)在前瞻性研究中探討適合WW患者和腫瘤特征。KristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第九頁，共66頁。晚期肺癌能否從分子學(xué)指導(dǎo)下的治療中獲益？第十頁，共66頁。分子學(xué)分析指導(dǎo)下治療晚期NSCLC全球III期研究分層因素：PS、性別、既往(新)輔助治療治療：6周期、無維持治療、無貝伐單抗主要入組條件：IIIB(濕性)/IV期NSCLC，PS0-1，可測量疾病，F(xiàn)FPE組織塊并有蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)計劃入組：267例(254個事件)BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.招募：運輸組織塊，篩選符合條件受試者主要終點：無進(jìn)展生存AQUA測定RRM1及ERCC1隨機分組低RRM1≤40.5高RRM1低RRM1≤40.5高RRM1低ERCC1≤66.0健擇+卡鉑多西他賽+卡鉑低ERCC1≤66.0健擇+卡鉑高ERCC1健擇+多西他賽多西他賽+長春瑞濱高ERCC12:1N=275第十一頁，共66頁。研究結(jié)果：PFS和OS（ITT）BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.1.00.80.60.40.20.006121824303642對照組(n=92)中位PFS：6.9個月6個月PFS：56.5%研究組(n=183)中位PFS：6.1個月6個月PFS：52.0%Log-rankP=0.181時間(月)1.00.80.60.40.20.00612182430364248對照組(n=92)中位OS：11.3個月12個月OS：46.6%研究組(n=183)中位OS：11.0個月12個月OS：46.1%Log-rankP=0.656時間(月)PFSOS第十二頁，共66頁。針對已知靶點治療的重要性第十三頁，共66頁。肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）研究

1007例肺腺癌檢測10種驅(qū)動基因EGFR、ALK、MET、KRAS、HER2、AKT1、BRAF、MEK、

NRAS、PIK3CAMarkG.K,,etal.2013WCLCPL.03-07

p<0.0001第十四頁，共66頁。EGFR敏感突變?nèi)巳阂痪€靶向治療與化療的比較第十五頁，共66頁。LUX-Lung6：比較阿法替尼與吉西他濱/順鉑

一線治療EGFR突變陽性的亞裔晚期肺腺癌一項僅在亞洲地區(qū)開展的多中心隨機開放III期臨床研究EGFR突變陽性亞裔肺腺癌IIIB/IV期PS0-1既往未化療(N=364)A:阿法替尼40mg/d(n=242)GC:吉西他濱1000mg/m2d1,8+順鉑75mg/m2q3w最多6周期(n=122)主要終點PFS(中心獨立評估)R2:1患者特征A組(%)GC組(%)女性64.068.0不吸煙74.881.1外顯子19缺失51.250.8L858R38.037.7WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.第十六頁，共66頁。研究結(jié)果：PFS、ORR和DCR療效終點A組GC組HRP值mPFS(獨立評估)11.0m5.6m0.28<0.0001mPFS(研究者評估)13.7m5.6m0.26<0.0001ORR66.9%23.0%-<0.0001DCR92.6%76.2%-<0.0001OS(基于43%事件)--0.950.7593WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.結(jié)論：LUX-Lung6是迄今為止在EGFR突變?nèi)巳褐虚_展的最大規(guī)模的研究，進(jìn)一步證明阿法替尼治療有效且安全性可管理，臨床獲益多于標(biāo)準(zhǔn)

化療第十七頁，共66頁。ENSURE：比較厄洛替尼對照吉西他濱/順鉑一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者年齡≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診未經(jīng)化療IIIB/IV期NSCLCEGFR基因突變

ECOGPS0–2N=217R

厄洛替尼150mg/天

直至疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性(N=110)主要終點：研究者評估的無進(jìn)展生存期(PFS)*次要終點：總生存(OS),客觀有效率(ORR),疾病控制率(DCR),安全性分層因素突變類型PS評分性別國家計劃73%PFS事件后進(jìn)行中期分析（截止2012/7/20）由于厄洛替尼療效明顯優(yōu)于化療，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議終止試驗所有PFS事件后進(jìn)行更新分析（截止2012/11/19）*獨立審查委員會(IRC)評估用于證實研究者的評估結(jié)果YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.第十八頁，共66頁。研究結(jié)果：PFS（中期分析*）*截止2012/7/20YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.研究者評估獨立審查委員會評估第十九頁，共66頁。研究者評估的PFS中期分析（截止2012/7/20）更新分析（截止2012/11/19）厄洛替尼吉西他濱+順鉑厄洛替尼吉西他濱+順鉑19外顯子缺失,n57615761中位，月11.14.211.14.3HR（95%CI）0.20(0.11-0.37)0.20(0.12-0.33)21外顯子L858R，n52465746中位，月8.37.18.35.8HR（95%CI）0.57(0.31-1.05)

0.54(0.32-0.90)研究結(jié)果：EGFR突變類型亞組分析厄洛替尼組中有1例患者是20號外顯子突變，故未納入此亞組分析兩種突變類型亞組分析均可見顯著的治療獲益，其中19外顯子缺失亞組獲益更明顯CI＝可信區(qū)間YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.第二十頁，共66頁。研究結(jié)果：ORR和DCR中期分析更新分析%YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.結(jié)論：對于EGFR突變的亞裔患者，厄洛替尼較化療顯著延長PFS，提高ORR/DCR，且未出現(xiàn)新的不良事件。第二十一頁，共66頁。二線靶向治療是否需要檢測EGFR突變狀態(tài)？EGFR野生型二線化療與靶向治療的對比第二十二頁，共66頁。DELTA：比較厄洛替尼與多西他賽二、三線治療EGFR野生型或突變型晚期NSCLC的隨機III期研究開放，多中心III期臨床研究，41家中心、301例患者參與主要終點：PFS計劃目標(biāo)樣本量280例，基于以下假設(shè)厄洛替尼PFS優(yōu)于多西他賽(中位PFS：3.5mvs.2.5m;HR0.714;α=0.05[雙側(cè)];β=0.80)次要終點：OS、ORR、安全性、EGFR野生型或突變型分析N=301病理學(xué)證實的IIIB/IV期NSCLC*接受過1種或2種化療方案，且至少一種為含鉑方案可評估/可測量病灶ECOGPS0-2厄洛替尼：150mg/dN=150多西他賽60mg/m2,q3wN=1511:1Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.*AJCC第6版DELTA=DocetaxelandErlotinibLungCancerTriAl第二十三頁，共66頁。Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.研究結(jié)果

：PFS和OS(EGFR未選擇人群)04812162024283236400.00.20.40.60.81.0厄洛替尼(n=150)：中位2.0個月多西他賽(n=151)：中位3.2個月HR=1.222;95%CI=0.966-1.548P=0.092時間(月)PFS厄洛替尼(n=150)：中位14.8個月多西他賽(n=151)：中位12.2個月HR=0.909;95%CI=0.676-1.222P=0.527時間(月)OS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0第二十四頁，共66頁。Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.研究結(jié)果：PFS和OS(EGFR野生型)厄洛替尼(n=109)：中位1.3個月多西他賽(n=90)：中位2.9個月HR=1.452;95%CI=1.090-1.939P=0.010對年齡、PS和組織學(xué)進(jìn)行調(diào)整后HR=1.574;95%CI=1.175-2.114時間(月)PFS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0厄洛替尼(n=109)：中位9.0個月多西他賽(n=90)：中位10.1個月HR=0.979;95%CI=0.692-1.390P=0.907對年齡、PS和組織學(xué)進(jìn)行調(diào)整后HR=1.127;95%CI=0.792-1.611時間(月)OS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0結(jié)論：厄洛替尼與多西他賽相比，在EGFR未選擇患者二三線治療中未顯示

有延長PFS優(yōu)勢。在EGFR野生型亞組中，多西他賽較厄洛替尼顯

著延長PFS，但未轉(zhuǎn)化為OS優(yōu)勢。第二十五頁，共66頁。CTONG0806研究：比較培美曲賽和吉非替尼2線治療非鱗癌的EGFRWT晚期NSCLC患者的II期研究多中心、隨機、對照、開放、II期研究培美曲塞500mg/m2,iv,d1,補充維生素B12與葉酸,q3w局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療EGFR外顯子18-21無突變PD或毒性反應(yīng)不耐受PD或毒性反應(yīng)不耐受吉非替尼250mg/dR主要終點：無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點：4/6個月PFS率、總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)、生活質(zhì)量(FACT-L)、安全性、EGFR和K-ras突變狀態(tài)及與治療結(jié)果的相關(guān)性QingZhou,etal.2013WCLCAbstractO15.07.第二十六頁，共66頁。研究結(jié)果：PFS和OSQingZhou,etal.2013WCLCAbstractO15.07.第二十七頁，共66頁。肺癌的免疫治療第二十八頁，共66頁。抗PD-L1與PD-1藥物

癌癥免疫治療新途徑癌細(xì)胞逃避摧毀的一種方法，是通過在它的表面產(chǎn)生一種稱為程序性死亡配體-1（PD-L1），這種PD-L1聯(lián)接到一類免疫細(xì)胞T細(xì)胞的PD-1蛋白上。當(dāng)PD-L1與PD-1聯(lián)接以后，T細(xì)胞就不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤和向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號。研究人員假設(shè)，如給予腫瘤患者針對PD-1或PD-L1的一種抗體蛋白質(zhì)，將使前兩種蛋白質(zhì)不會聯(lián)接，T細(xì)胞的功能也不會關(guān)停第二十九頁，共66頁。第三十頁，共66頁。MPDL3280A治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的

臨床活性、安全性與生物標(biāo)志物MDPL3280A是以PD-L1為靶點，阻斷PD-L1與其受體(包括PD-1和B7.1)相結(jié)合的人體單克隆抗體u/c=未確認(rèn)/確認(rèn)鱗癌或非鱗癌NSCLC(N=52)MPDL3280AIV1-20mg/kg,q3w最多1年ORR(u/cCR,u/cPR)SpigelDR,etal.2013ASCOAbstract8008.療效小結(jié)(研究者評估)RECIST1.1ORR*SD24周24周PFS全組(N=140)21%16%45%NSCLC(N=41)22%12%46%非鱗癌(n=31)19%13%44%鱗癌(n=9)33%11%44%第三十一頁，共66頁。研究結(jié)果：PD-L1IHC狀態(tài)與療效SpigelDR,etal.2013ASCOAbstract8008.1例患者組織學(xué)狀態(tài)不清楚RECIST1.1(ORR),%(n/n)PD-L1+PD-L1-全組全組(N=140)36%(13/36)13%(9/67)21%(29/140)NSCLC(n=41)80%(4/5)14%(4/28)22%(9/41)鱗癌(n=9)100(2/2)17%(1/6)33%(3/9)非鱗癌(n=31)67%(2/3)14%(3/22)19%(6/31)結(jié)論：MPDL3280A在NSCLC患者中的總體耐受性良好；對于既往接受多次治療的NSCLC具有活性，在鱗癌和非鱗癌中都觀

察到療效；

腫瘤PD-L1表達(dá)與MPDL3280A單藥的臨床獲益具有相關(guān)性。第三十二頁，共66頁。第三十三頁，共66頁。晚期非小細(xì)胞肺癌的三線化療第三十四頁，共66頁。為什么要給患者做三線化療◆可能受益的患者群體的增加：一般狀況較好，腫瘤負(fù)荷小，既往治療中經(jīng)歷的不良反應(yīng)較輕◆患者希望接受治療的愿望超過了對于不良反應(yīng)的恐懼◆高效低毒細(xì)胞毒藥物的臨床應(yīng)用第三十五頁，共66頁。重要研究中實際入組三線患者的比例Author,yearstudyDrugsPatientsThird-linepatientsHanna,2004JMEIpemetrexed/docetaxel541233(43%)Kris2004IDEAL1gefitinib21092(44%)Fukuoka2004IDEAL2gefitinib22182(41%)a116(59%)bShepherd,2005BR21erlotinibplacebo488243241(49.4%)121(49.8%)Thatcher,2005ISELgefitinibplacebo1,129563579(51%)288(51%)Maruyama,2008gefitinibdocetaxel24524433(13.5%)42(17.2%)Kim,2008INTERESTgefitinibdocetaxel733733112(15.3%)123(16.8%)Natale,2009ZESTvandetaniberlotinib623617211(34%)217(35%)Oncology2009;77(suppl1):113–121.第三十六頁，共66頁。JMEI研究中的三線治療:

廣泛的非適應(yīng)癥應(yīng)用Third-linedrugsPemetrexedGroupDocetaxelGroupDocetaxel67.4%Gemcitabine13.4%29.9%Vinorelbine4.7%23.3%Gefitinib3.9%19.9%17.7–31.7%ofpatientsreceivedantineoplasticdrugsotherthanthosementionedabove.JClinOncol2004,22:1589-1597.第三十七頁，共66頁。

回顧性研究:三線化療的有效率低Author,yearPatients

First-lineSecond-lineThird-lineFourth-lineorbeyondMassarelliE,20034320.9%16.3%2.3%0%Whileerlotinibhadmediansurvivaltimesof6.3monthsand6.8monthsforsecond-andthird-linetreatments,respectivelywhataboutcytotoxicdrugs?LungCancer39(2003)55-61.第三十八頁，共66頁。健擇三線治療方案Twentypatientswereenrolled,17patientsasthird-linetherapy,3patientsassecond-line.Mean2.9cyclesweregivenperpatient.Allpatientswereevaluablefortoxicityprofile,and16wereevaluableforresponserate.Grade3neutropeniaoccurredin2patients(10%),thrombocytopeniain3(15%),andanemiain1(5%).After2cyclesoftreatment,2of16patients(12.5%)hadapartialresponse.ThemedianTTPwas2.1months,andmediansurvivaltimewas7.5months.The1-yearsurvivalratewas36%.Salvage,single-agentchemotherapywithgemcitabinehasmodestactivity,iswelltolerated.JChinMedAssoc2005;68(4):163–166.第三十九頁，共66頁。S-1三線治療36patientswithadvancedorrecurrentNSCLCwerereviewedretrospectivelyattwoinstitutions.S-1wasgivenorallytwicedailyondays1-28everysixweeks.Thedosewasbasedonbodysurfacearea.Mediannumberofcoursesgivenperpatientwastwo(range1-10).NopatientachievedCR,4patients(11.1%)achievedPR,10patients(27%)hadSDand18patients(50%)hadPD.ThemedianPFSwas3monthsandthemedianOSwas15.2months.Nograde4hematologicaltoxicitywasnoted.Grade≥3non-hematologicaltoxicitieswereobservedin5patients(13.9%).S-1monotherapyexhibitsactivitywithacceptabletoxicityasthird-lineorsubsequentchemotherapy.Oncologyletters1:147-150,2010第四十頁，共66頁。培美曲塞三線治療Author,yearPatientsCompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseDiseasecontrolNotevaluablePFS(months)OS(months)SunJM,200912305(22%)10(43%)7(30%)15(65%)1(4%)2.83※ChangMH,2010210109(13.8%)27(41.5%)25(38.5%)36(55.4%)4(6.2%3.211.6WuB,201033204(12.5%)11(34.4%)17(53.1%)15(46.9%)02.711.0YuF,201244607(15.2%)20(43.5%)19(41.3%)27(58.7%)03.0※LiJ,20125241(4.2%)1(4.2%)8(33.3%)10(41.7%)10(41.7%)4(16.7%)3.22※17.71※※:Third-linetreatmentandbeyondthird-line.1.JpnJClinOncol2009;39(1)27–32.2.LungCancer69(2010)323–329.3.ChinJLungCancer,2010,Vol.13,No.8.4.ChinJLungCancer,2012,Vol.15,No.2.5.ChinJLungCancer,2012,Vol.15,No.3第四十一頁，共66頁。白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線方案第四十二頁，共66頁。療效PR(n=6,28.6%),SD(n=10,47.6%),PD(n=5,23.8%),ORR(CR+PR,n=6,28.6%),DCR(CR+PR+SD,n=16,76.2%).UptoAugust31,2012,themedianPFSwas6months第四十三頁，共66頁。安全性第四十四頁，共66頁。第四十五頁，共66頁。臨床病例48歲女性，因憋氣就診2010年9月確診左肺腺癌，左側(cè)惡性胸腔積液，EGFR19外顯子突變；2010年9月服用易瑞沙，2011年4月進(jìn)展2011年5月至2013年11月，先后接受過的方案包括：多西他賽、培美曲塞聯(lián)合卡鉑、健擇奈達(dá)鉑愛必妥、二次易瑞沙、納米紫杉醇貝伐單抗、放療、阿法替尼、增量的凱美納。2013年12月5日至今：阿法替尼聯(lián)合愛必妥第四十六頁，共66頁。治療前后比較第四十七頁，共66頁。多次TKI獲益病例老年男性，71歲，ECOG1分，EGFR狀態(tài)不明確，重度吸煙史2008年7月31日我院右肺上葉切除術(shù)，病理腺癌，輔助化療2009年9月左腎上腺轉(zhuǎn)移一線厄洛替尼有效，因毒性無法耐受停藥（7個月）二線埃克替尼治療（）

培美曲塞聯(lián)合順鉑2周期進(jìn)展2013.10底白蛋白結(jié)合型紫杉醇6周期2014.2.17再次埃克替尼，獲得贈藥第四十八頁，共66頁。療效評估第四十九頁，共66頁。療效評估第五十頁，共66頁。晚期肺癌靶向治療中可逆因素的處理惡性胸腔積液及惡性心包積液血栓栓塞性疾病孤立肝轉(zhuǎn)移病灶的射頻消融孤立骨轉(zhuǎn)移瘤的放療孤立腎上腺轉(zhuǎn)移瘤的放療電解質(zhì)紊亂：低鈉血癥的托伐普坦治療止痛治療止痛藥物所致便秘及嘔吐的治療…………第五十一頁，共66頁。臨床病例70歲女性，2010年12月體檢時發(fā)現(xiàn)右肺上葉占位，在國外穿刺病理為腺癌，在預(yù)約就診期間發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，遂回國治療2011年3月至8月行力比泰聯(lián)合卡鉑方案6周期，評估穩(wěn)定2011年6月29日行肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融治療2011年8月18日開始服用易瑞沙至今期間于2013年7月4日復(fù)查右肺上葉腫物增大，行局部放療目前疾病穩(wěn)定第五十二頁，共66頁。肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融前后第五十三頁，共66頁。c-met基因改變的晚期

非小細(xì)胞肺癌臨床相關(guān)性研究第五十四頁，共66頁。針對驅(qū)動基因的肺癌靶向治療在NSCLC中已發(fā)現(xiàn)了近50種基因突變，其中已被確定為驅(qū)動基因的有EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF等c-met（cellular

mesenchymal-epithelialtransitionprotein）細(xì)胞間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子有望成為NSCLC新的治療靶點第五十五頁，共66頁。c-met基因c-met基因位于人類7號染色體長臂（7q31）,該基因編碼的蛋白具