NSCLC靶向治療新進(jìn)展

NSCLC靶向治療新進(jìn)展

精準(zhǔn)醫(yī)療（PrecisionMedicine）以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類(lèi)型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精確分類(lèi)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。IPASS研究開(kāi)啟了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的里程碑基因指導(dǎo)下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)延長(zhǎng)肺癌患者的OS肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)=精確診斷+靶向治療肺腺癌患者突變情況某些細(xì)胞信號(hào)通路上的基因突變可驅(qū)動(dòng)肺癌的發(fā)生發(fā)展；常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因：EGFR、KRAS、EML4-ALK、ROS1、C-Met等；80%的肺腺癌可發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因，EGFR依然是亞裔腺癌最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，約占50%，高加索裔EGFR突變率10%-20%。針對(duì)肺鱗癌的NCILungMap研究背景：在一個(gè)大型連續(xù)肺鱗癌患者隊(duì)列中同時(shí)評(píng)估了NGS用于臨床研究分組的可行性和潛在可作為治療靶點(diǎn)的變異發(fā)生率，并將結(jié)果用于指導(dǎo)臨床治療。方法：多中心招募肺鱗癌患者；根據(jù)研究機(jī)構(gòu)IRB批準(zhǔn)方案，取得活檢樣本；測(cè)序：對(duì)感興趣的＞300個(gè)基因組靶點(diǎn)進(jìn)行NGS含量測(cè)定，覆蓋35個(gè)基因的內(nèi)含子，并通過(guò)免疫組化法確定特定蛋白質(zhì)異常；收集所有肺鱗癌患者臨床和NGS數(shù)據(jù)，評(píng)估檢測(cè)使用率、含量測(cè)定失敗率和檢出基因組變異率。NCILungMap研究方法肺癌靶向藥物EGFR-TKIsALK抑制劑其它靶點(diǎn)抑制劑肺癌免疫治療EGFR-TKIs靶向藥物代表藥物靶點(diǎn)突變概率第一代易瑞沙（Iressa吉非替尼）特羅凱（Tarceva厄洛替尼）凱美納（?？颂婺幔?9外顯子點(diǎn)缺失21外顯子突變亞洲人群30~50%女性61.1%、從不吸煙者60.7%男性44%，有吸煙史43.2%第二代阿法替尼（Afatinib）Dacomitinib表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶——雙重非可逆性第三代Osimertinib（AZD9291)Rociletinib（C0-1686)HM61713獲得性耐藥——T790M基因突變2/3表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR+）的肺癌患者與含鉑雙藥化療相比，一線(xiàn)給予EGFR-TKIs治療EGFR突變的晚期NSCLC患者，顯著延長(zhǎng)患者PFS，并顯著提高患者的ORR。19外顯子缺失患者較21外顯子點(diǎn)突變患者可能會(huì)從EGFR-TKIs一線(xiàn)治療中獲得更長(zhǎng)的PFS。對(duì)于18-21外顯子的少見(jiàn)突變，單一少見(jiàn)突變的NSCLC患者也能從EGFR-TKIs中獲益，但不及經(jīng)典突變。（阿法替尼復(fù)合突變）ARCHER1009LUX-Lung8研究OS的主要分析（N=795)結(jié)論:阿法替尼較厄洛替尼顯著降低死亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)19%。且阿法替尼在所有研究終點(diǎn)和亞組分析中較厄洛替尼具有明顯獲益，提示阿法替尼可以成為鱗癌患者二線(xiàn)TKI治療的選擇。一代VS二代結(jié)果：與吉非替尼相比，阿法替尼顯著改善PFS，ORR高于吉非替尼。結(jié)果：Dacomitinib對(duì)于EGFR突變19外顯子缺失的患者療效更好。

（ARCHER1050isongoing。。。）第三代EGFR-TKI的療效和安全性液體活檢PK組織活檢RociletinibI/II期研究，接受Rocelitinib治療的是EGFR突變耐藥后的晚期NSCLC；以組織學(xué)檢測(cè)為標(biāo)準(zhǔn)，血漿T790M突變檢測(cè)敏感性為80.9%（313/387），尿液T790M突變檢測(cè)敏感性為81.1%（142/175）；三種方法中T790M陰性個(gè)體并不完全重疊，提示三種檢測(cè)手法有互補(bǔ)可能，最好聯(lián)合兩種甚至三種方法。組織活檢VS液體活檢組織活檢液體活檢優(yōu)勢(shì)腫瘤細(xì)胞含量高無(wú)創(chuàng)，標(biāo)本易得直接來(lái)自腫瘤局部信息容易重復(fù)獲取方法學(xué)要求較低可動(dòng)態(tài)檢測(cè)臨床應(yīng)用基礎(chǔ)好可克服異質(zhì)性劣勢(shì)組織獲取困難敏感性較低重復(fù)活檢更困難方法學(xué)要求高組織的有限性解讀注釋難度較大腫瘤的異質(zhì)性?xún)r(jià)格偏高EGFR-TKIs進(jìn)展小結(jié)第三代EGFR-TKIs在初治EGFR敏感和EGFR-TKIs耐藥伴T(mén)790M+的患者均顯示非常好的療效；Rociletinib的研究顯示體液T790M的檢測(cè)是可行的；LUX-lung8是迄今最大的二線(xiàn)治療晚期肺鱗癌的III期臨床研究，結(jié)果顯示Afatinib較厄羅替尼降低顯著降低死亡和疾病風(fēng)險(xiǎn)。ALK-TKIs第一代：Crizotinib第二代：Ceritinib、Alectinib、Brigatinib第三代：Lorlatinib后續(xù)ALK抑制劑的研發(fā)

ALK抑制劑Alectinib治療Crizotinib治療失敗ALK+NSCLC的療效和安全性一項(xiàng)開(kāi)放單臂II期臨床研究（NP28673）研究設(shè)計(jì)

Crizotinib耐藥的ALK+NSCLC患者Alectinib顯示出顯著療效治療Crizotinib耐藥的ALK+NSCLC患者的PFS其它研究Ceritinib和Crizotinib治療既往未經(jīng)克唑替尼治療的ALK+晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效比較；Crizotinib和Alectinib初治ALK+NSCLC患者的療效比價(jià)

J-ALEX研究中期分析，Crizotinib的PFS（10-11m）達(dá)到預(yù)期設(shè)想，Alectinib并未達(dá)到PFS的主要研究終點(diǎn)（目前20m)，此外在治療腦轉(zhuǎn)移人群中Alectinib與Crizotinib能降低腦轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)ALK抑制劑進(jìn)展小結(jié)克唑替尼仍是ALK+晚期NSCLC的一線(xiàn)首選治療，包括亞裔和腦轉(zhuǎn)移患者；Ceritinib在一線(xiàn)初治的ALK+NSCLC患者顯示出較Crizotinib更好的療效；一代ALK抑制劑耐藥后，無(wú)論是Brigatinib還是Lorlatinib都有超過(guò)50%的近期緩解率，尤其是三代Loratinib對(duì)繼發(fā)耐藥靶點(diǎn)有一個(gè)更廣泛的抑制，同時(shí)對(duì)透過(guò)血腦屏障有更強(qiáng)的能力。ALK抑制劑進(jìn)展小結(jié)ALKTKIs耐藥后大部分依然依靠ALK通路，ALK通路仍然非常重要，在整個(gè)治療過(guò)程中首先考慮的治療都是ALKTKIs的治療；不同ALKTKIs的耐藥突變譜是不同的，在治療過(guò)程中耐藥突變和克隆發(fā)生著動(dòng)態(tài)演變；重復(fù)活檢非常必要，結(jié)合分子檢測(cè)可精確了解耐藥機(jī)制及動(dòng)態(tài)演變，指導(dǎo)精準(zhǔn)克服耐藥的治療策略，未來(lái)根據(jù)耐藥機(jī)制進(jìn)行ALKTKIs合理的序貫治療非常重要。其它靶點(diǎn)抑制劑

BRAF抑制劑達(dá)拉非尼（D）與MEK抑制劑曲美替尼（T）聯(lián)合治療BRAFV600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLCII期研究（BRF113928)

達(dá)拉非尼抑制BRAFV600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信號(hào)通路結(jié)果：與達(dá)拉非尼單藥治療BRAFV600E突變NSCLC相比，兩藥

聯(lián)合組抗腫瘤活性具有更高的ORR，且兩藥聯(lián)合組安全可控。（后續(xù)研究ongoing）Cabozantinib治療Ret重排的晚期肺癌II期臨床研究肺癌中的Ret重排基因Cabozantinib研究設(shè)計(jì)Cabozntinib在Ret重排的肺腺癌患者中的療效PFS

另外，在E1512研究中，入組了117例EGFR野生型的晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示Cabozantinib及Cabozantinib聯(lián)合厄羅替尼相較于厄羅替尼在二三線(xiàn)治療EGFR野生型NSCLC均提高了PFS，OS方面也顯示出優(yōu)勢(shì)?？诉蛱婺嶂委熗砥赗OS1重排NSCLCACSeII期研究初步結(jié)果ROS1重排ROS1編碼一種受體酪氨酸激酶（RTK），與細(xì)胞生長(zhǎng)、增值、分化、生存有關(guān)；ROS1重排多發(fā)生在年輕、不吸煙的肺腺癌患者；R0S1與其它突變不同時(shí)存在一個(gè)人的腫瘤組織中；在10731例大樣本NSCLC組織標(biāo)本中FISH篩查，ROS重排占1.7%。ROS1陽(yáng)性腺癌的組織學(xué)級(jí)別更高。療效生存數(shù)據(jù)C-METC-MET原癌基因?qū)儆赑TKs（蛋白酪氨酸激酶)家族中Ron亞族，編碼c-met蛋白MET活化形式多樣，包括MET基因擴(kuò)增、MET蛋白過(guò)表達(dá)和MET基因突變。2014年TCGA關(guān)于肺腺癌的基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)MET擴(kuò)增是2.2%腺癌的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因。C-METC-MET過(guò)表達(dá)的診斷C-MET陽(yáng)性為有50%以上腫瘤細(xì)胞中高強(qiáng)度染色克唑替尼治療反應(yīng)MET外顯子突變肺腺癌患者使用MET抑制劑治療研究結(jié)果生存情況相對(duì)基線(xiàn)的最佳治療反應(yīng)其它靶點(diǎn)研究進(jìn)展小結(jié)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼證明在BRAFV600E突變的NSCLC較單用達(dá)拉非尼有更高的客觀緩解率，且安全性可控；Cabozantinib對(duì)RET重排的肺腺癌患者有療效；ACSeII期研究進(jìn)一步證實(shí)了克唑替尼在ROS1+NSCLC中的療效；克唑替尼對(duì)MET點(diǎn)突變、過(guò)表達(dá)和擴(kuò)增的NSCLC患者有效。免疫治療研究進(jìn)展抗CTLA-4途徑：Ipilimumab、Tremelimumab抗PD-1/PD-L1途徑：Nivolumab、Pembrolizumab；Atezolizumab、Durvalumab（FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Nivolumab用于轉(zhuǎn)移性肺鱗癌）聯(lián)合治療checkpoint聯(lián)合：Nivolumab+Ipilimumab一線(xiàn)治療進(jìn)展期NSCLC（I期)/二線(xiàn)治療IIIB/IV期NSCLC；

抗PD-1聯(lián)合靶向治療：Nivolumab聯(lián)合厄羅替尼在EGFR

突變患者中療效I期研究（對(duì)部分厄羅替尼獲得性耐藥患

者可達(dá)到PR，且反應(yīng)還在持續(xù)）checkpoint聯(lián)合化療