EGFR通路與三代TKI0516 EGFR通路與三代TKI0516

EGFR信號通路作用機制與三代TKI目錄EGFR信號通路與一、二代TKI作用機制

T790M突變與AZD9291的作用機制AZD9291重要臨床研究AURA研究（劑量爬坡與劑量擴展）AURA研究（一線研究）AURA研究（II期擴展研究）與AURA2研究AZD9291在腦轉移患者中的療效2目錄EGFR信號通路與一、二代TKI作用機制

T790M突變與AZD9291的作用機制AZD9291重要臨床研究AURA研究（劑量爬坡與劑量擴展）AURA研究（一線研究）AURA研究（II期擴展研究）與AURA2研究AZD9291在腦轉移患者中的療效3EGFR信號通路作用機制表皮生長因子受體(EGFR)是HER家族最早發(fā)現的受體蛋白HER家族包括4個成員：HER1(EGFR,ErbB1),HER2(Neu,ErbB2)、HER3(ErbB3)、HER4(ErbB4)廣泛分布于上皮、間質、神經組織，促進細胞存活、增殖與遷移4erb-b1EGFRHER1Epi-celHB-EGFAmpEpiHB-GFNRG1NRG2NRG3NRG4neuErb-b2HER2Erb-b3HER3Erb-b4HER4TGFEGFHRG(NRG1)胞內酪氨酸激酶胞外配體結合部位跨膜部分EGFR突變產生構象改變，增加激酶活性及下游信號通路傳導5ATPRas-Raf-MAPK增殖PI3K-AKT生存配體胞外域跨膜區(qū)TK域酪氨酸磷酸化EGFR內化降解及回收EGFR信號在細胞表面檢測到傳導增強野生型EGFR突變型EGFRATP結合口袋TKI結合位置活化突變后，激酶活性提高50倍一代TKI通過氫鍵可逆性競爭結合EGFRATP結合位點一代TKI喹唑啉環(huán)中的氮與EGFRATP結合口袋中Met793形成氫鍵，可逆性競爭性抑制ATP結合，從而抑制下游信號通路開放。芳香基團需要嵌入具有T790門衛(wèi)的疏水口袋64-氨基喹唑啉基團芳香基團吉非替尼EGFRTKI與EGFR結合YasudaH,LancetOncol.2012Jan;13StamosJ,JBiolChem.2002Nov29二代TKI通過共價鍵不可逆結合EGFRATP結合位點二代TKI除喹唑啉結構外具有親電的邁克爾受體系統(tǒng)側鏈，可與EGFRATP結合口袋中C797氨基酸形成共價鍵，不可逆抑制ATP的結合，對于T790M突變的EGFR仍可發(fā)揮作用。同時喹唑啉環(huán)也可與Met793形成氫鍵。74-氨基喹唑啉基團親電側鏈阿法替尼阿法替尼與T790MEGFR結合SolcaFet

al,JPharmacolExpTher.2012NovEngelJetal,JMedChem.2015Sep10目錄EGFR信號通路與一、二代TKI作用機制

T790M突變與AZD9291的作用機制AZD9291重要臨床研究AURA研究（劑量爬坡與劑量擴展）AURA研究（一線研究）AURA研究（II期擴展研究）與AURA2研究AZD9291在腦轉移患者中的療效8T790M導致EGFRTKI耐藥存在兩種可能的機制

機制1：空間結構上阻止了EGFRTKI的結合EGFRTKI耐藥突變T790M，第790個“門衛(wèi)”氨基酸由蘇氨酸(T)替換為甲硫氨酸(M)，導致側鏈空間結構增大，出現位阻現象（sterichindrance），阻礙了EGFRTKI與EGFR的結合9厄洛替尼與EGFR結合厄洛替尼與T790MEGFR結合T790M吉非替尼與T790MEGFR結合CL-387,785與T790MEGFR結合KobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;CrossDA,etal.CancerDiscov2014;4:1046–1061.T790M導致EGFRTKI耐藥存在兩種可能的機制

機制2：增加了EGFR酪氨酸激酶與ATP的親和力厄洛替尼和吉非替尼均為可逆EGFRTKI，與ATP競爭性結合EGFR激酶ATP結合位點，T790M突變導致EGFR與ATP親和力的增加顯著降低了這些EGFRTKI的作用10EGFR敏感突變L858R:在細胞內ATP濃度（約1mM），EGFR-TKI仍保持了對EGFR的顯著抑制作用L858R伴有T790M突變:在細胞內ATP濃度（約1mM）下，EGFR-TKI與EGFR的結合顯著降低1.00.10–0.1Fractionalvelocity*–0.50.00.51.01.52.02.53.03.5L858R

0.01mMATP

1.00mMATP[Gefitinib]μMFractionalvelocity*1.11.00–0.1–0.50.00.51.01.52.02.53.03.5[Gefitinib]μML858R/T790M

0.01mMATP

1.00mMATP*反應速率的生化指標YunC-H,etal.ProcNatlAcadSciUSA2008;105:2070–2075.AZD9291通過與C797氨基酸共價鍵結合，選擇性、不可逆抑制EGFR敏感突變伴T790M突變的腫瘤細胞三代TKI以2-氨基嘧啶結構為骨架，通過不飽和丙烯酰鏈不可逆的與EGFR

ATP結合位點的C797氨基酸結合，從而抑制EGFR激酶磷酸化及下游腫瘤信號通路的激活111.CrossDA,etal.CancerDiscov2014;4:1046–1061;2.KobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;3.PetersS,etal.CancerTreatRev2014;40:917–926.不飽和丙烯酰鏈2-氨基嘧啶結構AZD9291目錄EGFR信號通路與一、二代TKI作用機制

T790M突變與AZD9291的作用機制AZD9291重要臨床研究AURA研究（劑量爬坡與劑量擴展）AURA研究（一線研究）AURA研究（II期擴展研究）與AURA2研究AZD9291在腦轉移患者中的療效12AZD9291治療EGFRTKI進展后T790M突變NSCLC有效性及安全性在大型臨床研究中得到證實13隨機對照III期研究（N=~410）AZD9291對比含鉑雙藥化療在T790M突變、EGFR-TKI治療后進展的晚期或轉移NSCLC中有效性及安全性的評估

（澳大利亞、加拿大、中國、法國、德國、香港、意大利、日本、韓國、荷蘭、俄羅斯、西班牙、瑞典、臺灣、英國、美國）單臂、驗證性II期（N=~175）AZD929180mgqd在T790M突變NSCLC中有效性、耐受性評估

(加拿大、香港、意大利、日本、韓國、西班牙、臺灣、美國)單臂，劑量遞增與擴展（I期，已完成）與II期擴展人群（N=~175）(澳大利亞、法國、德國、日本、韓國、西班牙、臺灣、英國、美國)AURA

NCT01802632正在進行，已完成入組AURA2

NCT02094261正在進行，已完成入組AURA3NCT02151981入組中1.NCT01802632.;2.J?nnePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3);3.J?nnePA,etal.NewEnglJMed2015;372:1689–1699;4.NCT02094261.;5.NCT02151981.;6.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstract140TiP).II期：AZD929180mgqd在T790M突變NSCLC中有效性、耐受性評估I期：AZD9291劑量爬升，各劑量組安全性、耐受性、PK、抗腫瘤活性AURA研究設計

AZD9291在晚期NSCLCEGFR-TKI治療進展后患者中評估劑量爬升各組安全性、耐受性、PK和抗腫瘤活性的一項I/II期、開放標簽、多中心研究I期：劑量爬升和擴展首要終點：AZD9291安全性、耐受性；次要終點：MTD,PK,有效性的初步評估Cohort1

20mg陽性Cohort2

40mgCohort3

80mgCohort4

160mg陽性

陰性陽性

陰性陽性

陰性劑量爬升未進行T790M狀態(tài)的篩選劑量擴展T790M狀態(tài)由地方實驗室檢測后中心實驗室確認（cobasTMEGFR突變檢測）或中心實驗室檢測Cohort5

240mg陽性

一線EGFRm#RollingsixdesignTablet##一線EGFRm#*PairedbiopsycohortpatientswithT790Mpositivetumours;safetyandefficacydataonlyreportedhere;#Priortherapynotpermissibleinthiscohort;##Notselectedby

mutationstatus,USonly;§T790Mpositivefromcytologyspecimen,JapanonlyT790M

人群II期劑量擴展:AZD929180mgqd治療T790M陽性EGFRTKI治療進展后NSCLCCytology§灰色框中的數據未包含在數據分析中

活檢*

活檢*擴展人群I期研究II期研究AdaptedfromJ?nnePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).14AURA研究I期結果——腫瘤緩解

2015年4月NEJM發(fā)表，2016ELCC將公布成熟數據1520mg40mg80mg160mg240mgTotaln(157)1032614113157ORR(95%CI)50%(19–81)59%(41–76)66%(52–77)51%(35–67)54%(25–81)59%(51–66)選定II/III期研究劑量40mg80mg160mg240mg20mg-100-90-80-70-60-50-40-30-20-1001020304050DD*D*DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD靶病灶自基線最佳反應T790M陽性所有劑量組中，T790MNSCLC研究者評估ORR=59%，其中80mg劑量組ORR66%T790M陽性所有劑量組中，T790MNSCLC研究者評估DCR=90%，其中80mg劑量組DCR92%J?nnePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).AURA研究I期結果——腫瘤緩解

2015年4月NEJM發(fā)表，2016ELCC將公布成熟數據T790M陰性所有劑量組中，T790MNSCLC研究者評估ORR=23%，研究者評估DCR=64%T790M陰性所有劑量組中，研究者評估的mPFS=2.8m可能的機制：腫瘤異質性；EGFRTKI的再治療（在最后一線治療為TKI的T790M陰性患者中ORR為11%）1640mg80mg160mg20mg-100-90-80-70-60-50-40-30-20-100102030405060DDDDDDDD*D*D*D*D*DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD靶病灶自基線最佳反應20mg40mg80mg160mg240mgN(69)3172920-ORR67%12%21%30%-J?nnePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).AURA研究I期結果——緩解持續(xù)時間(DoR)

2015年4月NEJM發(fā)表，2016ELCC將公布成熟數據AZD929180mgqd在T790M陽性NSCLC中可維持持續(xù)腫瘤緩解(DoR)17中位腫瘤緩解持續(xù)時間12.4個月（31%成熟度,10/32事件）研究者評估獨立評審委員會評估中位腫瘤緩解持續(xù)時間(DoR)尚未達到（33%成熟度,13/40事件）40352213503224128400.00.81.003691215MonthNumberofpatientsatrisk:Probabilityofresponse0.00.81.003691215MonthNumberofpatientsatrisk:Probabilityofresponse數據截止2014年12月J?nnePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).AURA研究I期結果——無進展生存(PFS)

2015年4月NEJM發(fā)表，2016ELCC將公布成熟數據早期PFS數據（成熟度38%-40%）提示AZD929180mgqd在T790M陽性EGFRTKI進展后NSCLC中療效值得期待18中位PFS10.9m（40%成熟度，25/63事件)中位PFS13.5個月（38%成熟度，24/63事件）0.00.81.003691215MonthNumberofpatientsatrisk:63503820110Probabilityofprogression-freesurvival0.00.81.003691215MonthNumberofpatientsatrisk:61453017100Probabilityofprogression-freesurvival研究者評估獨立評審委員會評估數據截止2014年12月J?nnePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).AURA研究I期結果——安全性

2015年4月NEJM發(fā)表，2016ELCC將公布成熟數據所有劑量組發(fā)生的不良事件多為輕-中度（CTCAE1/2級）劑量爬升未發(fā)現劑量限制性毒性(DLT)80mg組1%患者因AE導致藥物減量，7%患者導致藥物中斷19PatientswithanAE,n(%)20mg

(n=21)40mg

(n=58)80mg

(n=103)160mg

(n=80)240mg(n=21)Total

(N=283)AnyAE21(100)56(97)102(99)78(98)21(100)278(98)AnyAE,drugrelated?15(71)40(69)88(85)72(90)21(100)236(83)AnyAE≥Grade36(29)25(43)40(39)33(41)9(43)113(40)AnyAE≥Grade3,drugrelated?3(14)3(5)14(14)23(29)4(19)47(17)AnyAEleadingtodeath2(10)2(3)5(5)01(5)10(4)AnyAEleadingtodeath,drugrelated?1(5)00001(0.4)AnySAE5(24)13(22)26(25)20(25)5(24)69(24)AnySAE,drugrelated?4(19)1(2)5(5)6(8)1(5)17(6)AURA

I期研究AZD9291安全性初步結果J?nnePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).與一代EGFRTKI相比，AZD9291皮疹、腹瀉常見不良事件發(fā)生率顯著降低目前已批準上市的EGFRTKI中由于對野生型EGFR的抑制，皮疹、腹瀉發(fā)生率較高皮疹49–89%(2–29%Grade≥3)，腹瀉34–95%(1–14%Grade≥3)20EGFR-TKI研究患者數

(n)皮疹(%)腹瀉(%)參考文獻所有級別超過3級所有級別超過3級AZD9291AURAI期80mg組103380361J?nnePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3ErlotinibBR.21485769556ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–132ErlotinibEURTAC848013575RosellR,etal.

LancetOncol2012;13:239–246GefitinibINTEREST729492353KimES,etal.Lancet2008;372:1809–1818GefitinibIPASS607663474MokTS,etal.NEnglJMed2009;361:947–957GefitinibNEJ002114715341MaemondoM,etal.

NEnglJMed2010;362:2380–2388AfatinibLUX-Lung322989169514SequistLV,

etal.JClinOncol2013;31:3327–3334AfatinibLUX-Lung59076128313ParkK,etal.AnnOncol2014;25:(suppl5abstract1263P)AfatinibLUX-Lung62398115885WuYL,etal.LancetOncol2014;15:213–222AURA研究I期結論這項全球I期研究中，AZD9291具有可良好的耐受性，在既往接受EGFR-TKI進展的患者中具有顯著的療效這些更新的長期隨訪數據進一步證實了AZD9291

80mg劑量在風險收益方面是最合適的劑量獨立委員會評估和分析的數據與研究者評估大體一致在80mgQD劑量擴展研究中，研究者評估和獨立評估均提示了AZD9291在T790M陽性NSCLC中令人鼓舞的ORR（66%和54%），緩解持續(xù)時間（未達到和12.4個月）和PFS（10.9個月和13.5個月）21基于AURA研究中令人鼓舞的數據，美國FDA及歐盟均批準了AZD9291的上市2015年11月美國FDA批準AZD9291上市，適應征為：EGFRTKI治療進展后的EGFRT790M突變陽性的轉移性NSCLC。同時批準的伴隨診斷為：cobas?EGFRMutationTestv2組織檢測2016年2月歐盟EMA批準AZD9291上市，適應征為：局部晚期或轉移EGFRT790M突變陽性的NSCLC22www.ema.europa.euAURA研究設計

AZD9291在晚期NSCLCEGFR-TKI治療進展后患者中評估劑量爬升各組安全性、耐受性、PK和抗腫瘤活性的一項I/II期、開放標簽、多中心研究I期：劑量爬升和擴展首要終點：AZD9291安全性、耐受性；次要終點：MTD,PK,有效性的初步評估Cohort1

20mg陽性Cohort2

40mgCohort3

80mgCohort4

160mg陽性

陰性陽性

陰性陽性

陰性劑量爬升未進行T790M狀態(tài)的篩選劑量擴展T790M狀態(tài)由地方實驗室檢測后中心實驗室確認（cobasTMEGFR突變檢測）或中心實驗室檢測Cohort5

240mg陽性

RollingsixdesignTablet##*PairedbiopsycohortpatientswithT790Mpositivetumours;safetyandefficacydataonlyreportedhere;#Priortherapynotpermissibleinthiscohort;##Notselectedby

mutationstatus,USonly;§T790Mpositivefromcytologyspecimen,JapanonlyT790M

人群II期劑量擴展:AZD929180mgqd治療T790M陽性EGFRTKI治療進展后NSCLCCytology§

活檢*

活檢*擴展人群I期研究II期研究一線EGFRm#一線EGFRm#AdaptedfromJ?nnePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).23N=60(80mg30例，160mg30例)；地方或者中心EGFR檢測敏感突變患者入組一線研究隊列AURA一線研究結果——腫瘤緩解

2015WCLC更新，2016ELCC將報道成熟結果24所有患者靶病灶自基線最佳緩解80mg,N=30160mg,N=30總計,N=60確認的客觀緩解率（ORR）67%(95%CI47,83)83%(95%CI65,94)75%(95%CI62,85)疾病控制率（DCR）93%(95%CI78,99)100%(95%CI88,100)97%(95%CI89,100)SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07AURA一線研究結果——DoR,PFS（研究者評估）

2015WCLC更新，2016ELCC將報道成熟結果25緩解持續(xù)時間（DoR）無進展生存（PFS）注：數據截止時間：2015年8月1日對距最后一次評估14周以內的疾病進展事件進行監(jiān)察反應持續(xù)時間是距離第一次有記錄的反應到RECIST評估出現進展或死亡的時間SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07AURA一線研究結論AZD9291在未經治療的EGFRm晚期NSCLC患者中顯示令出了人鼓舞的臨床療效和良好的耐受性ORR為75%(95%CI62,85)至數據錄入截止時間最長緩解持續(xù)時間為18.0個月72%的患者仍存活且一年內未出現疾病進展III期FLAURA研究（NCT02296125）正在入組，在未經治NSCLC患者中比較AZD929180mg

QD對比目前EGFR-TKI標準治療26AURA研究設計

AZD9291在晚期NSCLCEGFR-TKI治療進展后患者中評估劑量爬升各組安全性、耐受性、PK和抗腫瘤活性的一項I/II期、開放標簽、多中心研究I期：劑量爬升和擴展首要終點：AZD9291安全性、耐受性；次要終點：MTD,PK,有效性的初步評估Cohort1

20mg陽性Cohort2

40mgCohort3

80mgCohort4

160mg陽性

陰性陽性

陰性陽性

陰性劑量爬升未進行T790M狀態(tài)的篩選劑量擴展T790M狀態(tài)由地方實驗室檢測后中心實驗室確認（cobasTMEGFR突變檢測）或中心實驗室檢測Cohort5

240mg陽性

一線EGFRm#RollingsixdesignTablet##一線EGFRm#*PairedbiopsycohortpatientswithT790Mpositivetumours;safetyandefficacydataonlyreportedhere;#Priortherapynotpermissibleinthiscohort;##Notselectedby

mutationstatus,USonly;§T790Mpositivefromcytologyspecimen,JapanonlyT790M

人群II期劑量擴展:AZD929180mgqd治療T790M陽性EGFRTKI治療進展后NSCLC（N=201）Cytology§

活檢*

活檢*擴展人群I期研究II期研究AdaptedfromJ?nnePA,etal.AnnOncol2015;26:(suppl1abstractLBA3).27AURA2研究設計——單臂、開放標簽、II期研究

2015

WCLC更新主要研究終點：通過ORR評估AZD9291療效28TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08

關鍵入組標準：年齡≥18歲(日本≥20歲)確認EGFR敏感突變陽性至少有一個可重復評估病灶PS：0/1臟器功能可接受允許有穩(wěn)定腦轉移不符合入組條件既往接受過EGFR-TKI治療出現進展或轉移的患者經中心確認EGFRm+疾病進展時再次活檢經中心檢測確認T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,QDAURA&AURA2研究結果匯總AURA及AURA2研究結果匯總顯示，AZD9291對于未經治EGFRm或EGFR-TKI耐藥的NSCLC，ORR61%-71%，PFS8.6-13.5m，成熟度38%-40%29N劑量組ORR(80mg組)中位PFSPFS成熟度AURA一線6080mg,160mg67%12個月PFS率75%40%AURA劑量爬升與劑量擴展28320mg-240mg66%13.5m38%AURA

II期劑量擴展20180mg61%6個月PFS率72%40%AURA2II期21080mg71%8.6m38%AZD9291與Rociletinib研究數據對比對比AZD9291與Rociletinib初步研究結果，在T790M+EGFR-TKI耐藥NSCLC中均表現出顯著的療效安全性AZD9291較Rociletinib不良事件更少30N劑量組ORR(選定劑量組)中位PFSPFS成熟度AURA一線6080mg,160mg67%12個月PFS率75%40%AURA劑量爬升與劑量擴展28320mg-240mg66%13.5m38%AURA

II期劑量擴展20180mg61%6個月PFS率72%40%AURA2II期21080mg71%8.6m38%TIGER-X456500mg-750mg60%8.0m35%AE(≥3級)腹瀉皮疹ILD高血糖QT間期延長CO-168633%-NR35%(17%)13%AZD929136%(1%)38%(0)3%4%4%目錄EGFR信號通路與一、二代TKI作用機制

T790M突變與AZD9291的作用機制AZD9291重要臨床研究AURA研究（劑量爬坡與劑量擴展）AURA研究（一線研究）AURA研究（II期擴展研究）與AURA2研究AZD9291在腦轉移患者中的療效31動物實驗證實AZD9291在腦組織中分布較吉非替尼、CO-1686、阿法替尼更高32口服AZD9291和吉非替尼口服AZD929125mg/kg和吉非替尼6.25mg/kg在小鼠腦組織和血漿中的濃度分布口服AZD9291、吉非替尼、CO-